CC BY
35
НЕСУКАЙ Е.Г., профессор, д.м.н., г. Киев
«ЛЕВОВРАЩАЮЩИЙ ПЕРЕВОРОТ» В КАРДИОЛОГИИ?
À у АРТЕРИАЛЬНАЯ , ГИТТРРТРТТЧИЯ ш ' ОГЛЯД
1 И НЕ Г IE ПО 11Л V ОБЗОР
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК) занимают важное место в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний вследствие их высокой антигипертензивной и антиангинальной активности [2, 10]. Основной механизм действия БКК заключается в неконкурентной блокаде деполяризационно-индуциро-ванного трансмембранного тока ионов Ca2+ через каналы L-типа в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудистой стенки и кардиомиоцитах и снижении концентрации ионов Ca2+ в цитоплазме клеток, в результате чего происходит системная периферическая вазодилатация и снижение системного систолического и диастолического артериального давления (АД) [14, 24].
Согласно современным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии (АГ), длительно действующие дигидропиридиновые БКК являются одним из пяти классов антигипертен-зивных препаратов, эффективность и безопасность которых была доказана в клинических исследованиях последних лет. Дигидропиридино-вые БКК длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения основных сердечно-сосудистых осложнений и инсульта [6, 18]. Препараты этого класса характеризуются хорошей переносимостью и могут без существенных ограничений использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами у больных мягкой, умеренной и тяжелой АГ независимо от возраста. Сегодня дигидропири-диновые БКК показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, во время беременности, при атеросклерозе сонных и коронарных артерий [4, 5, 12].
Назначение БКК показано при лечении ише-мической болезни сердца (ИБС): стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии. Применение дигидропиридиновых БКК сопровождается эффективным уменьшением частоты, интенсивности и продолжительности ангинальных эпизодов и эпизодов безболевой ишемии миокарда. Эти препараты оказывают
значительное коронарорасширяющее действие, что способствует увеличению доставки крови к миокарду; вызывают периферическую вазодила-тацию, уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление и уменьшают постнагрузку левого желудочка, что в конечном счете приводит к снижению потребления кислорода миокардом. В исследовании PREVENT доказано влияние БКК на снижение прогрессирования атеросклероза сонных артерий: амлодипин обладал самостоятельным антиатеросклеротическим действием и способствовал снижению риска развития коронарных осложнений у больных ИБС [5]. Обсуждается, что антиатерогенное действие БКК связано с их антиоксидантными и антипролифе-ративными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке. Что характерно, эти свойства присущи исключительно правовращающему R(+)-изомеру. Мета-анализ, проведенный J.G. Wang и соавт. (2005), показал, что дигидропиридиновые БКК в большей степени, чем другие антигипертензивные средства, уменьшают толщину комплекса интима-медиа сонных артерий [36].
По данным последних метаанализов показано, что БКК более эффективны в профилактике инсульта, чем ингибиторы АПФ [18], и их эффективность в снижении риска инсульта значительно выходит за рамки снижения АД [15, 22].
В исследовании VALUE при сравнении амло-дипина с валзартаном у больных АГ высокого риска было показано снижение частоты инсультов при использовании БКК, что, однако, частично объясняется лучшим контролем АД [20, 39].
В крупномасштабном клиническом исследовании ASCOT, посвященном изучению эффективности и безопасности длительной антиги-пертензивной терапии у больных АГ, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, показано значительное преимущество комбинированного лечения на основе БКК в отношении предупреждения основных сердечно-сосудистых осложнений — инфаркта миокарда и инсульта [33].
В исследовании CAMELOT [28] у 2000 больных с нормальным АД назначение БКК в тече-
АРТЕРИАЛЬНАЯ я ГИПЕРТЕНЗИЯ
ние 2 лет позволило снизить частоту инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения на 50,4 % по сравнению с больными, принимавшими ингибитор АПФ.
Противоинсультная эффективность применения БКК может быть обусловлена их антисклеротическим действием. Считается, что антиатеро-склеротический эффект БКК реализуется путем восстановления нарушенного сосудистого тонуса и состояния сосудистой стенки, что связано со способностью БКК позитивно влиять на дисфункцию эндотелия, которая является началом развития атеросклероза и атеротромбоза [12].
Дигидропиридиновые БКК метаболически нейтральны, не изменяют плазменные концентрации глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, основных электролитов, не оказывают негативного влияния на обмен липидов, тонус мускулатуры бронхов, деятельность ЦНС, систему пищеварения, половую функцию, что предполагает возможность их использования при различной сопутствующей патологии у широкого круга больных АГ [7]. В некоторых случаях ограничивать прием дигидропиридиновых БКК может появление побочных эффектов в виде периферических отеков [13]. Для решения этой проблемы были созданы новые современные представители III поколения дигидропиридиновых БКК лерка-нидипин и манидипин.
В последнее время на украинском фармацевтическом рынке появились лекарственные препараты, представляющие собой левовращающие стереоизомеры (энантиомеры) S-амлодипина, в связи с чем активно обсуждаются вопросы эффективности и безопасности их применения, клинических преимуществ и доказательной базы.
Впервые о стереоизомерах стало известно в середине XIX века, когда Л. Пастер разделил и продемонстрировал изомеры виннокаменной кислоты. Стереоизомерия, или пространственная изомерия, базируется на существовании соединений с одинаковыми молекулярными формулами и последовательностью соединения атомов в молекуле, но с различным расположением атомов в пространстве. Свойство молекул не совмещаться со своим зеркальным отражением называют хиральностью (молекулы, существующие в таких формах, получили название хиральных от греческого %егр — рука) [3, 19]. Каждый из двух стереоизомеров хиральной молекулы называется энантиомером, они подразделяются на Я- и S-разновидности в зависимости от того, отклоняют ли плоскость поляризованного луча вправо (по часовой стрелке) или влево (против часовой
стрелки). Смесь эквимолекулярного количества энантиомеров называют рацемической (рацематом) [3, 16]. Оптические изомеры (энантиомеры) рацемического препарата могут иметь разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые во многом определяются стереоспецифичностью его действия. Современные методы позволяют получать в чистом виде конкретные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и/или наименьшей токсичностью. Добавочные изомеры в смеси теперь считаются не «безмолвными пассажирами», а потенциальными примесями [1, 16].
Амлодипин является рацемическим соединением (1 : 1) его S- и Я-энантиомеров, которые обладают различными фармакологическими свойствами. S(—)-амлодипин обладает большей фармакологической активностью, исключительно этот изомер способен блокировать медленные кальциевые каналы Ь-типа и оказывать сосудорасширяющее действие [26]. При этом присоединение к дигидропиридиновым рецепторам является стереоселективным и связь с S(—)-изомером в 1000 раз сильнее, чем с Я(+)-изомером, длительность периода полувыведения амлодипина также связана с активностью S-изомера [17].
Надежда на использование только терапевтически активной формы лекарства в противоположность смеси его активных и неактивных форм базируется на том, что удаление неактивного в плане снижения АД компонента может уменьшать частоту побочных эффектов. Применение чистого левовращающего фармакологически активного S(—)-изомера амлодипина вместо рацемической смеси имеет, по мнению некоторых авторов, определенные преимущества: в частности, необходимая доза и системная токсичность могут быть снижены [2, 30]. Доказательством этому служат клинические испытания по изучению клинической эффективности, безопасности и переносимости препаратов S(—)-амлодипина, проведенные в Индии, Корее, России, Украине [5, 9, 11, 34, 35]. До настоящего времени в экономически высокоразвитых странах (США, Канада, Япония, передовые европейские страны) S(—)-амло-дипин пока не нашел клинического применения, вероятно, потому, что серьезная доказательная база (исследования с жесткими конечными точками) по данному препарату отсутствует.
Проведенное в Корее рандомизированное открытое двухфазное сравнительное перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев в возрасте 21—26 лет с целью сравнения
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
фармакокинетических и фармакодинамических характеристик и профиля безопасности показало, что S-амлодипин обладает сопоставимой с амлодипином фармакокинетикой, имеет фарма-кодинамический профиль, сопоставимый с рацематом амлодипина, оба препарата переносились одинаково [28].
Постмаркетинговые наблюдения с участием 4089 пациентов, проведенные в Индии (SESA — 1859 и SESA II — 2230 участников), подтвердили безопасность и улучшенную переносимость S-амлодипина 2,5/5,0 мг при лечении эссенциаль-ной АГ [34, 35].
В серии небольших рандомизированных исследований, в том числе в России и Украине, подтверждено антигипертензивное и антианги-нальное действие S-амлодипина: показано, что для достижения оптимального терапевтического действия S-амлодипина требуются дозы препарата в 2 раза ниже таковых рацемического амло-дипина [2, 5, 8, 21, 29], показана сопоставимость фармакокинетических и фармакодинамических свойств и профиля безопасности 5 мг S-амлоди-пина и 10 мг амлодипина-рацемата у здоровых добровольцев [37].
В то же время ряд исследователей, не получив уменьшения периферических отеков у пациентов, принимавших S-амлодипин, считают, что в настоящее время недостаточно адекватных данных по безопасности и эффективности этого препарата, и данные, полученные на других популяциях, нельзя экстраполировать на все кон-тингенты, так как результаты могут значительно варьировать из-за генетических, расовых особенностей, стиля жизни, привычек питания и др. [34]. Обсуждается, что возникновение периферических отеков при приеме амлодипина связано с ответом организма на терапевтическое действие S-амлодипина, поэтому использование только этого энантиомера вряд ли сокращает частоту возникновения отеков. Механизм отеков при использовании БКК заключается в повышении вну-трикапиллярного давления за счет избирательной артериолярной вазодилатации, за которую отвечает именно левовращающий изомер.
В современной литературе обсуждается единственный возможный механизм снижения частоты периферических отеков — уменьшение «чрезмерной» выработки оксида азота (N0) правовращающим изомером со ссылкой на исследование Американского кардиологического колледжа [38]. Когда мы обратились к первоисточнику, оказалось, что в данной работе речь идет не о чрезмерном высвобождении N0 на фоне ис-
пользования данной молекулы, а о неожиданной находке исследователей, которая авторами трактуется как «потенциально важное свойство, обеспечивающее усиление высвобождения антагонистами Са оксида азота, что способствует их более широкому использованию в лечении сердечнососудистых заболеваний». Я-амлодипин, действуя через кининзависимые механизмы, стимулирует синтез оксида азота клетками эндотелия, и этот эффект является дозозависимым [41]. Как известно, препараты, напрямую стимулирующие синтез N0 (небиволол), или донаторы N0, такие как нитраты, не имеют в побочных реакциях периферических отеков. Научно обоснованные потенциальные механизмы, за счет которых S-амлодипин может обладать лучшей переносимостью, чем рацемат, в современной литературе не описаны.
Исходя из вышесказанного, сегодня Я-энантиомер, несмотря на отсутствие у него блокирующих кальциевые каналы свойств, в настоящее время не может рассматриваться как изомерический балласт [30].
Известно, что БКК обладают свойством ин-гибировать миграцию ГМК. На экспериментальных моделях атеросклероза было показано, что БКК исрадипин способен уменьшать миграцию и пролиферацию ГМК и образование неоинтимы вследствие повреждения эндотелиальных клеток в сосудистой стенке при атеросклерозе после баллонной ангиопластики [4], поэтому ожидалось, что БКК полезны в лечении состояний, связанных с миграцией ГМК, включая атеросклероз и рестеноз после ангиопластики.
В настоящее время установлено, что Я(+)-ам-лодипин, несмотря на отсутствие у него блокирующей кальциевые каналы активности, является мощным ингибитором миграции ГМК, как задекларировано в патенте США 6080761 «Инги-бирование (Я)-амлодипином миграции ГМК», его использование оправданно для лечения атеросклероза и рестеноза, его активность в 2 раза выше, чем таковая рацемического амлодипина. Авторы задекларировали, что применение Я(+)-амлодипина служит средством лечения и профилактики состояний, требующих ингибирования миграции ГМК сосудов. Установлено, что для достижения результата эффективная ежедневная доза составляет 2—20 мг Я(+)-изомера, что сопоставимо с таковой при лечении рацематом АГ.
Таким образом, как показали результаты многочисленных эпидемиологических исследований и их метаанализов, повышенное артериальное давление, как диастолическое, так и систоличе-
АРТЕРИАЛЬНАЯ я ГИПЕРТЕНЗИЯ
ское, ассоциируется с возрастанием риска развития инсульта, всех форм ИБС, ХСН, хронической почечной недостаточности, расслоения аорты и других поражений экстракардиальных артерий и сопряжено с увеличением сердечно-сосудистой смертности. Причем эта связь имеет линейный характер, начиная с уровня АД 110/70 мм рт.ст. [23]. Поэтому основная цель лечения больного АГ — это снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наряду с достижением целевых уровней АД главной задачей врача сегодня является воздействие на все факторы риска и лечение сопутствующей патологии.
Именно поэтому препарат, лишенный правовращающего изомера, не может обладать полным спектром органопротективных свойств. Результаты исследований, свидетельствующие о высоком уровне сердечно-сосудистой и общей безопасности и позитивном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз, представлены для традиционного амлодипина и других дигидропиридиновых БКК, которые являются рацемической смесью R- и S-изомеров. Обоснованность перенесения этих данных на S-амлодипин требует дальнейшего изучения [5].
В классе дигидропиридиновых антагонистов Са в плане дополнительной (не зависящей от снижения АД) органопротекции обращает на себя внимание один из наиболее современных препаратов — лерканидипин. В частности, в ретроспективном австралийском исследовании [30] впервые было показано, что из четырех представителей данного класса (амлодипин, фелодипин, пролонгированный нифедипин, лерканидипин) максимальное снижение общей смертности было достигнуто именно в результате применения лерканидипина. В качестве рабочей гипотезы, объясняющей данный результат, можно рассматривать неоднократно обсуждавшиеся в литературе самостоятельные нейропро-текторные свойства препарата, что в клинической практике обычно выражается в снижении количества цереброваскулярных осложнений. Сегодня в отношении нейропротекторных свойств лерканидипина мы располагаем новыми данными японских ученых, появившимися уже в 2011 году [32]. В данном исследовании впервые продемонстрировано, что при экспериментальной 10-минутной билатеральной окклюзии каротидных артерий лерканидипин значительно предотвращает позднюю (через 1 неделю после ишемии) гибель нейронов гиппокампа. При этом, несмотря на практически равное сниже-
ние АД, гибель нейронов не удавалось предотвратить с помощью лизиноприла, валзартана и никардипина. Интересен клинический вывод, сделанный японскими учеными: лерканидипин может эффективно уменьшать деменцию, вызванную ишемическими микроинсультами у пациентов с АГ.
Все вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что только препараты, состоящие из двух изомеров в классе БКК, могут рассматриваться как препараты первой линии в лечении АГ.
Список литературы
1. Алексеев В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов // Соросовский образовательный журнал «Химия». — 1998. — № 1. — С. 49-55.
2. Арсеньева К.Е. Применение амлодипина в кардиологической практике//РМЖ. — 2009. — № 17(8). — С. 610-613.
3. Воронков Л.Г. Клиническое использование хиральных молекул как новое направление в кардиоваскулярной медицине // Здоров'я Украгни. — 2007. — № 21/1 (додатковий). — С. 31-32.
4. Галанова А.С., Осия А.О., Шилов А.М. Патофизиологические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. — 2007. — № 20. — С. 1494-1497.
5. Дядык А.И., Багрий А.Э., Щукина Е.В. и др. Применение Б-амлодипина в лечении больных артериальной гипертен-зией и ишемической болезнью сердца // Здоров'я Украгни. — 2008. — № 23-24. — С. 54-55.
6. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. — 2000. — 10. — 52-55.
7. Лутай М.И., Лысенко А.Ф. Леркамен (Лерканидипин) — новый дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения//Новости медицины и фармации.
8. ЛутайМ.И., ЛысенкоА.Ф., Моисеенко О.И. Использование оптических изомеров известных сердечно-сосудистых средств — путь к повышению их эффективности и переносимости // Укр. кардюл. журн. — 2009. — № 4. НМр://м>м>м>. ukrcardio.org/journal.php/article/374
9. Максимова М.А., Лукина Ю.В, Толпыгина С.Н. и др. Сравнительное изучение эффективности и безопасности нового препарата амлодипина — Б-амлодипина у больных артериальной гипертонией 1—11 степени // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2008. — № 2. — С. 34-37.
10. Морозова Т.Е., Захарова В.Л. Место амлодипина в кардиологической практике // Лечащий врач. — 2008. — № 2. — С. 14-17.
11. Свищенко Е.П., Матова Е.А., Гулкевич О.В. Азомекс Н в лечении больных пожилого возраста с артериальной ги-пертензией//Здоров'я Украгни. — 2010. — № 6.
12. Сиренко Ю.Н., Селюк М.Н. Стратегия профилактики инсультов у пациентов с артериальной гипертензией —
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
ведущая роль блокаторов кальциевых каналов// Внутренняя медицина. — 2008. — № 1. — С. 11-14.
13. Фармацевтична енциклопедiя / За ред. В.П. Чер-них. — К.: Морюн, 2005. — 845 с.
14. Abernethy D.R., Soldatov N.M. Structure-functional diversity of human L-type Ca2+ channel: perspectives for new pharmacological targets // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 300. — P. 724-8.
15. Angeli F, Verdecchia P., Reboldi G.P, Gattobigio R., Bentivoglio M, Staessen J.A., Porcellati C. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 7(9). — P. 817-22.
16. Birkett D.J. Racemates or enantiomers: regulatory approaches // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1989. — Vol. 16(6). — P. 479-483.
17. Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Calcium channel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1987. — Vol. 9. — P. 110-9.
18. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J. of Hypertension. — 2007. — 25. — 11051187.
19. Gurjar M. The future lies in chiral purity: A perspective // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — Vol. 105. — P. 177-178.
20. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsar-tan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial// Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2022-31.
21. Kim S.S.A., Park S., Chung N. et al. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: An 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial // Clinical therapeutics. — 2008. — Vol. 30. — P. 845-57.
22. Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. — 2009. — Vol. 338. — P. 1665.
23. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke and CHD. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: Prospective Observational studies collected for the regression dilution bias//Lancet. — 1990. — Vol. 335. — P. 765-774.
24. Nayler W.G. Pharmacological aspects of calcium antagonism. Short term and long term benefits // Drugs. — 1993. — Vol. 46 (Suppl. 2). — P. 40-47.
25. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihy-pertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2217-2226.
26. Ohmori M, Arakawa M, Harada K. et al. Stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in elderly hypertensive patients // Am. J. Ther. - 2203. - Vol. 10(1). - P. 29-31.
27. Ortiz M, Calcino G. Inferred mortality differences between dihydropiridine antihypertensives // Hypertension. -2009. - Vol. 53. - P. 1116.
28. Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a new S-amlodipine formulation in healthy Korean male subjects: a randomized, open-label, two-period, comparative, crossover study // Clin. Ther. -2004. - Vol. 28(11). - P. 1837-1847.
29. Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentric, clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension - a randomized, double-blind clinical trial // J. Assoc. Physicians India. -2004. - Vol. 52. - P. 197-202.
30. Patil P.A., Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality // Indian J. Med. Sci. - 2006. - Vol. 60. -P. 427-437.
31. Paudel R., Palaian S, Kishore P.V. et al. Peripheral oedema due to S-amlodipine - a report of three cases// J. Clin. Diagn. Res. - 2007. - Vol. 6. - P. 533-516.
32. Sakurai-Yamashita Y, Harada N. and Niwa M. Lercanidipine Rescues Hippocampus Pyramidal Neurons from Mild Ischemia-Induced Delayed Neuronal Death in SHRSP // Cell Mol. Neurobi-ol. - 2011 Jan 23. - Р. 1-7. doi:10.1007/s10571-011-9649-6.
33. Sever P.S., DahlofB, Poulter N.R. et al, for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihy-pertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT—BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. - 2005. -Vol. 366. - P. 895-906.
34. SESA study group - Safety and efficacy of S(-)Amlodip-ine// JAMA India. - 2003. - Vol. 2(8). - P. 87-92.
35. SESA-II study group, India. Safety and efficacy of S(-) Amlodipine in the treatment of hypertension // Indian Med. Gazette. - 2005. - Vol. 529. - P. 33.
36. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison ofplacebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet. - 1997. -Vol. 350.
37. Thacker H.P. S-amlodipine - The 2007 Clinical Review // J. Indian Med. Assoc. - 2007. - Vol. 1005. - P. 180-190.
38. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2002. - Vol. 39(2). - P. 208-214.
39. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial//Lancet. - 2004. -Vol. 363. - P. 2049-2051.
Получено 09.02.11 □
