CC BY
183
УДК 616.858-08:615.272 DOI: 10.22141/2224-0713.3.97.2018.133682
Карабань И.Н.
ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина
Леводопа/карбидопа пролонгированного высвобождения в лечении болезни Паркинсона
Резюме. Болезнь Паркинсона встречается примерно у 1 из 200 индивидуумов и является вторым после болезни Альцгеймера по распространенности нейродегенеративным заболеванием в мире. На ранних стадиях болезни Паркинсона, когда моторные симптомы не нарушают качество жизни, предпочтительно назначать агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы моноаминоксидазы Б (МАО-Б). По мере того как качество жизни начинает ухудшаться, назначают леводопу/карбидопу быстрого высвобождения, длительное лечение которой сопряжено с возникновением моторных флуктуаций и дискинезий. Причина моторных флуктуаций и дискинезий связана с неспособностью дофаминергических нейронов обеспечивать непрерывное высвобождение дофамина. Леводопа/карбидопа быстрого высвобождения при длительном приеме вызывает пульсирующую стимуляцию — медиатор «штормообразно» выделяется, а затем его длительное время нет. Чтобы уменьшить риск возникновения осложнений, назначают агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы. Если этого недостаточно, добавляют в схему лечения леводопу/карбидопу пролонгированного высвобождения или полностью переключаются на нее. Пролонгированная форма за счет медленного поступления препарата из кишечника обеспечивает возврат нейронов головного мозга к непрерывному высвобождению дофамина. Моторные флуктуации и дискинезии уменьшаются или полностью исчезают. Эффективность обеих форм леводопы в отношении моторных симптомов болезни Паркинсона и профиль побочных эффектов были одинаковы. Комплайенс выше у леводопы/карбидопы пролонгированного высвобождения за счет меньшего числа доз, принимаемых в сутки.
Ключевые слова: леводопа/карбидопа быстрого высвобождения;леводопа/карбидопа пролонгированного высвобождения; моторные флуктуации; дискинезии; болезнь Паркинсона
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ огляд /REVIEW/
Краткие сведения о болезни Паркинсона
Согласно современному определению, болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции с накоплением в них белка альфа-синукле-ина и образованием особых внутриклеточных включений (телец Леви), которое проявляется сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и посту-ральной неустойчивостью, а также широким спектром немоторных проявлений (психических, вегетативных, сенсорных и др.) [1, 40].
Болезнь Паркинсона охватывает 7—10 млн человек на земном шаре: примерно у одного из каждых 200 индивидуумов диагностируют данную патологию. 96 % случаев болезни возникает у пациентов старше 50 лет, в 1,5 раза чаще у мужчин, чем у женщин, в 85—90 % случаев она носит идиопатический характер (точная причина неизвестна). 15—25 % пациентов имеют родственников с болезнью Паркин-сона [2—6].
Существует множество факторов, вносящих вклад в развитие заболевания. К ним относят факторы окружающей среды, такие как пестициды, лекарственные средства, вирусы, травмы головы,
© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Карабань Ирина Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела клинической физиологии и патологии экстрапирамидной нервной системы, ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», ул. Вышгородская, 67, г. Киев, 04114, Украина; e-mail: MF_Ivanova@i.ua
For correspondence: Iryna Karaban, MD, PhD, Professor, Head of the Department of clinical physiology and pathology of extrapyramidal nervous system, State Institution "D.F. Chebotarev Institute of Gerontology of the NAMS of Ukraine', Vyshgorodska st., 67, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: kin@geront.kiev.ua
тяжелый стресс; особенности стиля жизни; генетические факторы — гены LRRK2, SNCA, Parkin, PINK1. Вклад разных факторов в разные периоды жизни человека неодинаков: у пациентов моложе 50 лет большее значение имеют генетические особенности, в то время как у пациентов старше 50 лет — факторы окружающей среды, особенности стиля жизни [6, 7].
Основным патогенетическим механизмом при болезни Паркинсона является дегенерация дофами-нергических нейронов, расположенных в черной субстанции (substantia nigra) (рис. 1). В норме эта структура экскретирует достаточное количество дофамина, оказывающего тормозящее влияние на функциональное состояние полосатого тела (striatum). При болезни Паркинсона дегенерация дофаминергических нейронов приводит к нейромедиаторному дисбалансу и, как следствие, растормаживанию полосатого тела, что приводит к развитию клинически выраженных нарушений движения [8, 9].
Патогенетической особенностью при болезни Паркинсона являются белковые депозиты в виде телец Леви, обнаруживаемые в цитоплазме нейронов черной субстанции [10].
По мере прогрессирования болезни Паркинсона дегенерация нейронов и тельца Леви начинают встречаться и в других отделах головного и спинного мозга, а также на периферии [10—12].
Основные моторные симптомы при болезни Паркинсона соответствуют акрониму TRAP. Тремор (Т) проявляется в покоящейся конечности (чаще в дистальном отделе руки и ноги), уменьшается при ее движении, но усиливается при активных движениях другими конечностями. Его характерным признаком является то, что он наблюдается в покое. Ригидность (R) проявляется ощущением скованности или напряженности в мышцах. При попытке осуществить пассивное движение в конечности больного врач чувствует повышенное сопротивление этому движению, которое толчкообразно меняется (феномен «зубчатого колеса»). Ригидность вносит вклад в формирование такого симптома болезни, как «поза просителя» (сутулое положение тела). Следующая буква (А) включает в себя группу симптомов под названием «акинезия/брадикинезия». Брадикинезия — это общее замедление всех движений больного; к ней также относят гипомимию (выражение лица может стать маскоподобным), снижение частоты мигания век, махового движения рук, микрографию (медленный и затухающий почерк). Акинезию обычно диагностируют как симптом застывания — неспособность начать движение или появление внезапных остановок во время движения. Постуральная нестабильность (P) отражает неспособность больного поддерживать баланс тела, что часто приводит к падениям [13].
Черная субстанция (substantia nigra)
Полосатое тело
(striatum)
Рисунок 1. Снижение высвобождения дофамина из дегенерирующих дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона приводит к развитию нарушений движения [9, с изм.]
Моторные симптомы возникают сначала как односторонние, затем приобретают двусторонний характер. Первые три симптома (TRA) являются ранними, в то время как постуральная нестабильность «поза просителя» и симптом застывания присоединяются позже [14]. Динамика моторных симптомов в зависимости от стадии болезни представлена на рис. 2.
Помимо моторных симптомов болезнь Паркинсо-на сопровождается также рядом немоторных симптомов, таких как расстройства настроения, когнитивное снижение/деменция, расстройства сна, боль, сенсорная дисфункция, дизавтономия и т.д. Они могут появляться за годы или даже за десятки лет до появления двигательных нарушений [16].
С учетом всего вышеизложенного неудивительно, что болезнь Паркинсона отрицательно влияет на качество жизни пациентов, ограничивая их физическую, психическую и социальную активность (рис. 3).
Ввиду отсутствия подтверждающих тестов диагноз болезни Паркинсона выставляют клинически. При этом должны быть исключены случаи атипич-
ного паркинсонизма — деменции с тельцами Леви, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации. Об атипичном паркинсонизме свидетельствует отсутствие тремора, симметричность моторных симптомов с самого начала болезни, раннее начало падений, плохой ответ на леводопу, выраженная дизавтономия, быстрое прогрессирова-ние болезни [18, 19].
Когда диагноз болезни Паркинсона установлен, можно попытаться спрогнозировать, как будет развиваться болезнь. Предикторами более доброкачественного (т.е. более медленного) течения являются более молодой возраст пациентов, наличие тремора в покое, женский пол. К предикторам более быстрого течения относят более старший возраст начала болезни, ригид-ность/брадикинезию с самого начала болезни, посту-ральную нестабильность/симптом застывания, плохой ответ на леводопу, деменцию, наличие сочетанной ко-морбидности (инсульт и пр.), мужской пол пациента
[19, 20].
Рисунок 2. Динамика моторных симптомов в зависимости от стадии болезни Паркинсона [15]
Примечания: тяжесть и частота симптомов варьируют у пациентов; пациенты могут прямо переходить из стадии 1 в стадию 3; скорость прогрессирования болезни у разных пациентов различна.
Рисунок 3. Влияние болезни Паркинсона на качество жизни пациентов [17]
Своевременное начало лечения болезни Паркинсона обычно предусматривает замедление прогрессиро-вания [21].
Общие принципы лечения болезни Паркинсона
Лечебные цели при болезни Паркинсона сводятся к тому, чтобы уменьшить выраженность моторных и немоторных симптомов, улучшить качество жизни пациентов, не вызывая при этом побочных эффектов [19].
В целом помощь при болезни Паркинсона сводится к нефармакологической, фармакологической и хирургической терапии. Нефармакологические подходы включают в себя образовательные программы для больных об их состоянии, психологическую/ эмоциональную поддержку, диету, лечебную физкультуру, физиотерапию, помощь в связи с инвалидиза-цией, включая помощь с повседневными функциями. Фармакологическая терапия направлена на борьбу с моторными проявлениями болезни (TRAP и др.), а также с немоторными симптомами, например, депрессией, деменцией, бессонницей. Когда возможности консервативной терапии у больных исчерпаны, решается вопрос о хирургическом лечении — глубокой стимуляции мозга (ГСМ) [23]. Подбирая схему лечения, врач должен учитывать возраст начала болезни, особенности клинической симптоматики, степень функциональной инвалидизации, предпочтения пациента и его финансовые возможности [23—25].
В фармакотерапии моторных расстройств вот уже более 50 лет доминирует леводопа как наиболее эффективное симптоматическое средство и золотой стандарт, с которым сравнивают любые новые препараты. Леводопа представляет собой L-диоксифенилаланин (L-ДОФА), который проникает через гематоэнцефалический барьер и превращается в головном мозге в дофамин при участии фермента ДОФА-декарбоксилазы. В результате оставшиеся нейроны черной субстанции снова на-
чинают выделять достаточное количество дофамина, затормаживают полосатое тело, и моторные проявления болезни Паркинсона уменьшаются или исчезают [2, 26]. Это ведет к повышению качества жизни и повседневной активности пациентов, что, в свою очередь, дает им возможность быть независимыми от помощи посторонних лиц и продлевает их трудовой возраст [27].
Важно учитывать тот факт, что после всасывания в кишечнике, еще до прохождения через гематоэнцефалический барьер, леводопа подвергается воздействию периферической ДОФА-декарбоксилазы, также с образованием дофамина. Отсюда он не может проникнуть в головной мозг, соответственно, не вносит вклад в лечение болезни Паркинсона, зато воздействует на периферические органы, например желудочно-кишечный тракт, вызывая тошноту и рвоту [2, 28].
В связи с этим леводопу никогда не вводят изолированно, а всегда комбинируют с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, например карбидопой. Карбидопа проявляет двойной эффект: препятствуя образованию дофамина на периферии, она устраняет тошноту и рвоту. Кроме того, неразрушенная леводопа в большем количестве поступает в головной мозг, преобразуясь там в большее количество дофамина, необходимого для борьбы с болезнью Паркинсона [2, 28].
Говоря далее о леводопе в рамках настоящего обзора, мы всегда будем подразумевать комбинацию лево-допа/карбидопа.
По мере того как болезнь Паркинсона будет прогрессировать, все пациенты рано или поздно будут нуждаться в применении леводопы [25]. Препарат необходимо назначать в наиболее низкой эффективной дозе, для того чтобы как можно дольше получать адекватный терапевтический ответ [29]. Алгоритм фармакологического лечения моторных симптомов болезни Паркинсона представлен на рис. 4.
Общие принципы терапии сводятся к следующему [30, 31]. При начале болезни Паркинсона в более молодом возрасте (< 50 лет) или на ранних стадиях болезни, начавшейся в более старшем возрасте (> 50 лет), моторные симптомы обычно не нарушают качество жизни. Назначение леводопы этим группам пациентов не слишком целесообразно по двум причинам. С одной стороны, болезнь протекает более легко и может быть откорригирована более слабыми средствами, такими как агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО-Б. С другой — назначение леводопы сопряжено с развитием осложнений в виде моторных флуктуаций и дискинезий (особенно если препарат был назначен больным в более молодом возрасте (< 50 лет)).
Несмотря на начало лечения с агонистов дофаминовых рецепторов и/или ингибиторов МАО-Б, больные примерно через 2—3 года все равно начинают нуждаться в назначении леводопы.
На вопрос о том, возможно ли в вышеупомянутых подгруппах пациентов инициировать стартовую тера-
пию с леводопы, положительно отвечают в том случае, когда моторные симптомы уже на ранних стадиях болезни ухудшают качество жизни и снижают уровень социальной активности пациента. С другой стороны, если выраженность моторных симптомов определяет темп течения заболевания, врач может решать вопрос о предпочтении леводопы перед агонистами дофаминовых рецепторов, ингибиторами МАО-Б или аман-тадином.
Если болезнь Паркинсона первично диагностирована на более поздних стадиях у лиц любого возраста или у лиц после 60—70 лет, то моторные симптомы обычно нарушают качество жизни. Поэтому лечение начинают с назначения леводопы. Поскольку леводопа со временем вызывает осложнения в виде моторных флуктуаций и дискинезий, то для коррекции последних в дополнение назначают агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-Б, ингибиторы КОМТ. Если этого недостаточно, то подключают леводопу пролонгированного высвобождения.
При недостаточной эффективности такой тактики назначают периодические инъекции апоморфина (в
Украине нет регистрации) или перорально амантадин. Впоследствии возможен переход на непрерывные инфузии апоморфина (в Украине нет регистрации), насосную доставку леводопы в тонкий кишечник (помпа с дуодопой, нет регистрации в Украине), глубокую стимуляцию головного мозга.
Леводопа/карбидопа пролонгированного высвобождения как средство борьбы с моторными флуктуациями и дискинезиями
Осложнения, возникающие при длительном лечении леводопой, делят на две большие группы: моторные флуктуации и дискинезии. Моторными флукту-ациями называют феномен, когда на фоне действия препарата внезапно возникает неожиданный возврат моторных симптомов болезни Паркинсона. Дискине-зиями называют насильственные движения различных частей тела, возникающие вследствие приема препарата (хорея, дистония, атетоз, миоклонус и т.д.) [32].
Некоторые из обсуждаемых осложнений представлены на рис. 5. Группа моторных флуктуаций
(Рассмотреть добавление агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора КОМТ/МАО-Б
Агонист дофаминовых рецепторов и/или ингибитор МАО-В, чтобы отсрочить необходимость в леводопе
Назначить леводопу ранее не леченным пациентам, откор-ригировать дозу и частоту приема
Большинство пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, будут нуждаться в леводопе спустя ~2 года от начала лечения
О о
Необходимость переключения
с леводопы быстрого высвобождения на леводопу пролонгированного высвобождения или на леводопу/энтакапон
Ö о о
Необходимо рассмотреть добавление амантадина или апоморфина
^Необходима глубокая стимуляция
головного мозга, инфузия апоморфина
или насосная доставка леводопы в тонкий кишечник
-
Ранняя стадия болезни Паркинсона/начало
болезни Паркинсона в более молодом возрасте (10 % пациентов)
^ (е
Поздняя стадия болезни Паркинсона/начало
болезни Паркинсона в более старшем возрасте (65 % пациентов)
^-
Тяжелая стадия болезни Паркинсона (25 % пациентов)
> 50 %
больных, принимающих леводопу, будут страдать от дискинезий спустя ~5 лет лечения
Частота дискинезий растет по мере использования леводопы
Рисунок 4. Алгоритм фармакологической терапии моторных симптомов болезни Паркинсона [30]
Примечания: ингибиторы МАО-Б — ингибиторы моноаминоксидазы Б-типа; ингибиторы КОМТ — ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы; энтакапон — периферический ингибитор КОМТ, который может использоваться как в нефиксированных, так и в фиксированных комбинациях с леводопой.
представлена флуктуациями в конце дозы, парок-сизмальными on/off-флуктуациями. Группа дис-кинезий представлена дискинезиями пика дозы, off-дискинезиями, бифазными дискинезиями.
Флуктуации в конце дозы характеризуются тем, что после приема леводопы отмечается ее положительный эффект, но незадолго до планового приема следующей дозы возникает возврат моторных симптомов болезни Паркинсона. Для пароксизмальных on/off-флуктуаций характерно непрогнозируемое выключение между периодами эффективности леводопы и периодами возврата моторных симптомов болезни Паркинсона. Дискинезии пика дозы сопровождаются возникновением непроизвольных движений у больного в тот момент, когда концентрация леводопой доставленного дофамина в головном мозге является мак-
симальной. По аналогии, off-дискинезии возникают при снижении содержания дофамина в головном мозге. Бифазные дискинезии соответствуют следующей клинической картине: дискинезия — улучшение — дискинезия. При этом дискинезия возникает в момент повышения содержания дофамина в головном мозге, на пике дофамина у больного наблюдается улучшение, а затем при снижении содержания дофамина снова наблюдается дискинезия [32, 33].
Механизмы возникновения моторных флуктуа-ций и дискинезий [33, 34] связаны с особенностями патофизиологии болезни Паркинсона и влиянием принимаемого лечения. У здоровых людей в черной субстанции содержится достаточное количество нейронов, которые высвобождают дофамин так, что он непрерывно поступает к дофаминовым рецеп-
Терапия первой линии
Начало болезни Паркинсона в более молодом возрасте Тремор-доминантный тип против гипокинетико-ригидного типа
Агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор МАО-Б + со временем леводопа
9
9
Начало болезни Паркинсона в более старшем возрасте Тремор-доминантный тип против гипокинетико-ригидного типа
Леводопа + ингибитор КОМТ + со временем агонист дофаминовых рецепторов + ингибитор МАО-Б
й
Симптомы:
Модификации:
Флуктуации в конце дозы
Увеличить дозу агониста дофаминовых рецепторов, добавить ингибитор МАО-Б, уменьшить дозу леводопы или добавить/переключиться на леводопу/карбидопу пролонгированного высвобождения
Увеличить дозу леводопы,
добавить ингибитор КОМТ,
добавить агонист дофаминовых рецепторов,
добавить ингибитор МАО-Б
или добавить/переключиться
на леводопу/карбидопу
пролонгированного высвобождения
Уменьшить дозу леводопы или переключиться на леводопу/карбидопу пролонгированного высвобождения
Добавить агонист дофаминовых рецепторов, добавить ингибитор КОМТ, добавить леводопу/карбидопу пролонгированного высвобождения на ночь
Добавить агонист дофаминовых рецепторов, добавить ингибитор КОМТ, добавить ингибитор МАО-Б
Уменьшить дозу леводопы или переключиться на леводопу/карбидопу пролонгированного высвобождения, увеличить дозу агониста дофаминовых рецепторов, прекратить прием ингибитора МАО-Б, прекратить прием ингибитора КОМТ
Уменьшить дозу леводопы или переключиться на леводопу/карбидопу пролонгированного высвобождения, добавить агонист дофаминовых рецепторов, прекратить прием ингибитора МАО-Б, прекратить прием ингибитора КОМТ
Увеличить общую дозу леводопы и изменить ее прием на более мелкие дозы, добавить ингибитор КОМТ
Рисунок 5. Поправки к алгоритму фармакологической терапии моторных симптомов болезни Паркинсона в связи с осложнениями, возникающими при приеме леводопы обычного (быстрого)
высвобождения [30]
Примечания: дистония на пике дозы является разновидностью дискинезий на пике дозы; off-дистония является разновидностью off-дискинезий.
торам полосатого тела. Во многом это связано со способностью нейронов запасать дофамин в синап-тических везикулах, а затем его оттуда постепенно высвобождать. На ранних стадиях болезни Паркин-сона непрерывность доставки дофамина продолжает поддерживаться.
На более поздних стадиях болезни количество нейронов снижается настолько, что они становятся неспособными запасать дофамин. Более того, тот дофамин, который в них имеется, они стремятся как можно быстрее высвободить в связи с его дефицитом. В связи с этим характер секреции дофамина меняется с непрерывного на пульсирующий: вскоре после приема леводопы в головном мозге образуется максимальная концентрация дофамина, который «штормо-образно» высвобождается к дофаминовым рецепторам полосатого тела. В последующее время секреция дофамина не может поддерживаться в связи с отсутствием его синаптических запасов.
Описанные процессы усугубляются также и тем, что растет чувствительность дофаминовых рецепторов полосатого тела к дофамину в связи с его дефицитом. В результате влияние дофамина в «штормообразную» фазу становится еще более выраженным.
В целом все три процесса — отсутствие запасов дофамина, ускорение его секреции и повышение чувствительности к нему — обусловливают появление моторных флуктуаций и дискинезий при лечении леводопой. Возможно, что отсутствие запасов дофамина (невозможность его непрерывной секреции) вносит больший вклад в развитие моторных флукту-аций, когда внезапно проявляются симптомы болезни Паркинсона, в то время как ускорение секреции дофамина и повышение чувствительности к нему («штормообразный» эффект) больше способствует развитию дискинезий, как результат пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов леводопой быстрого высвобождения.
Выше мы упоминали о том, что для борьбы с моторными флуктуациями и дискинезиями назначают агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-Б, ингибиторы КОМТ. Если эффект недостаточен, то к леводопе быстрого высвобождения добавляют леводопу пролонгированного высвобождения либо полностью переключают лечение на леводопу пролонгированного высвобождения.
Дело в том, что леводопа пролонгированного высвобождения медленно всасывается из кишечника. Хотя она не может заставить нейроны головного мозга запасать дофамин, она создает альтернативное депо предшественника дофамина — леводопы — в кишечнике. Из этого депо леводопа постепенно поступает к дофаминергическим нейронам черной субстанции, превращается в них в дофамин и начинает непрерывно выделяться к полосатому телу. Видно, что «штормообразное» выделение медиатора с последующим его отсутствием становится невозможным. Одновременно уменьшается чувствительность дофаминовых рецепторов к дофамину, по-
тому что теперь его достаточно. Поскольку все три процесса, которые были нарушены (отсутствие запасов дофамина, ускорение его секреции и повышение чувствительности к нему), устранены, то моторные флуктуации и дискинезии ослабляются или полностью исчезают [35, 36].
На рис. 5 видно, что леводопа пролонгированного высвобождения эффективна при таких нарушениях, как моторные флуктуации в конце дозы, дискинезии пика дозы, off-дискинезии (возникающими в том числе и в ночное время суток).
Сравнение леводопы/карбидопы пролонгированного высвобождения с леводопой/карбидопой быстрого высвобождения
У больных с ранними стадиями болезни Паркин-сона, когда моторные симптомы не нарушают качество жизни, леводопу быстрого высвобождения и леводопу пролонгированного высвобождения обычно не назначают. Тем не менее потенциал клинической эффективности обеих форм леводопы реальнее представить на популяции больных с ранними стадиями болезни Паркинсона, когда чувствительность к леводопе еще не снижена и моторные флуктуации/дискинезии не мешают оценке ее фар-макокинетики.
Так, назначение леводопы быстрого высвобождения 361 пациенту с ранней стадией болезни Паркинсона приводило к достоверному и дозозави-симому снижению общего балла по шкале UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale — Унифицированная шкала для оценки болезни Паркинсо-на) по сравнению с плацебо (рис. 6). Авторы исследования пришли к выводу, что леводопа быстрого высвобождения либо замедляет прогрессирование болезни Паркинсона, либо оказывает пролонгированное влияние на симптомы болезни [37]. Хотя наибольшим действием обладала наивысшая доза леводопы, именно высокие дозы быстрее приводили к моторным флуктуациям (рис. 6). Поэтому врач должен стремиться назначить больному наименьшую, но достаточно эффективную дозу лево-допы. На рис. 7 видно, что назначение леводопы пролонгированного высвобождения 45 пациентам с ранней стадией болезни Паркинсона, не получавшим ранее леводопы, приводило к достоверному и дозозависимому снижению общего балла по шкале NYUPDRS (New York University Parkinson's Disease Rating Scale — Шкала для оценки болезни Паркинсона Нью-Йоркского университета) и баллов по отдельным симптомам [38].
Таким образом, из представленных исследований видно, что леводопа быстрого высвобождения и леводопа пролонгированного высвобождения эффективно борются с моторными симптомами болезни Паркинсона.
Сравнительная характеристика обеих форм леводопы представлена в табл. 1. В связи с более мед-
3 12 1 g 10 -
ю 8 -
(0 et 6 -а S 4 " | 2 -| 0 -8-2 Плацебо^^^^ 150 мг
— 300 ж,^*
и-4 - 1-6 -о
t 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 f 42 46
Исходно Недели Отмена препарата
Рисунок 6. Влияние леводопы/карбидопы
быстрого высвобождения на прогрессирование болезни Паркинсона у пациентов с ранней стадией болезни (< 2 лет) [37]
л
с §
ю £
а а.
э >■
6 -
5 -
3 -
я О
2 -
Ригидность
— Тремор
-Брадикинезия
— - Нарушение походки
---- Постуральная нестабильность -Общий балл
Неделя О
12
Рисунок 7. Влияние леводопы/карбидопы пролонгированного высвобождения на моторные симптомы болезни Паркинсона у пациентов с ранней стадией болезни (данные о длительности болезни были недоступны) [38]
ленным всасыванием леводопы пролонгированного высвобождения (4—6 ч вместо 3—4 ч у обычной формы) ее биодоступность снижена на 30 %, что легко выравнивается фармкомпанией за счет того, что она увеличивает дозу леводопы на эти же 30 %. Лево-допа пролонгированного высвобождения обеспечивает более стабильную концентрацию леводопы в плазме крови, что, как мы видели выше, способствует более стабильной концентрации дофамина в головном мозге. В результате уменьшается число моторных флуктуаций и дискинезий. После приема таблетки пролонгированной леводопы улучшение симптомов пациент чувствует позже, чем после приема обычной леводопы. Это связано с более медленным всасыванием пролонгированной формы. Если отсроченное начало эффекта беспокоит больного, целесообразно скомбинировать обе формы леводо-пы для оптимизации схемы лечения. Леводопа быстрого высвобождения поможет быстро облегчить симптомы (то есть даст более быстрый стартовый ответ на терапию), в то время как леводопа пролонгированного высвобождения позаботится об эффекте в дальнейшее время.
У пациентов без моторных флуктуаций леводопа пролонгированного высвобождения обеспечивает тот же терапевтический эффект, что и леводопа быстрого высвобождения, но с меньшей частотой дозирования (рис. 6, 7). Тем не менее, в соответствии с действующими рекомендациями, пока нет моторных флуктуаций и дискинезий, лечение поддерживают быстрой леводопой, и лишь при появлении этих осложнений переходят на пролонгированную форму. Общая оценка улучшений, даваемая пациентами и врачами, лучше у леводопы пролонгированного высвобождения. В связи с меньшей частотой дозирования комплайенс выше у пролонгированной формы.
Леводопа пролонгированного высвобождения эффективно борется с моторными флуктуациями в конце дозы, дискинезиями пика дозы, off-диски-незиями (возникающими и в ночное время суток). Пример подобного исследования представлен на рис. 8, где у 19 пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона (> 12 лет) сравнивали между собой лево-допу быстрого и пролонгированного высвобождения. Было выяснено, что леводопа пролонгированного
Таблица 1. Сравнительная характеристика леводопы/карбидопы быстрого и пролонгированного
высвобождения [30]
Леводопа/карбидопа пролонгированного высвобождения Леводопа/карбидопа быстрого высвобождения
— Более удобное лечение и лучше комплайенс пациентов вследствие менее частого приема — Меньше колебания концентрации леводопы в плазме крови — У пациентов без моторных флуктуаций леводопа пролонгированного высвобождения обеспечивает тот же терапевтический эффект, что и леводопа быстрого высвобождения, но с меньшей частотой дозирования — Общая оценка улучшений, даваемая пациентами и врачами, лучше у леводопы пролонгированного высвобождения — Лучше абсорбция, требуется более низкая доза для достижения эквивалентного эффекта — Более быстрый стартовый ответ на терапию
о
3
Щ Леводопа/карбидопа быстрого высвобождения
^^Н Леводопа/карбидопа пролонгированного высвобождения исходно
Щ Та же форма спустя 1 год
]] Та же форма спустя 2 года
]] Та же форма спустя 3 года
]] Та же форма спустя 4 года
Количество ofF-периодов
Число доз в течение дня
Длительность интервала дозирования, часы
Рисунок 8. Сравнение влияния леводопы/карбидопы пролонгированного и быстрого высвобождения на количество off-периодов (моторных флуктуаций), число доз препарата в течение дня и длительность интервала дозирования у пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона
(> 12 лет) [39]
высвобождения достоверно уменьшала количество off-периодов (моторных флуктуаций), требовала меньше доз препарата в течение дня, следовательно, с увеличением интервала дозирования [39].
Рассматривая безопасность обеих форм леводопы на поздних стадиях болезни Паркинсона, необходимо отметить, что профиль побочных эффектов у пролонгированных и быстрых таблеток был одинаков. Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение, дискинезия (включая дистонию), головная боль, галлюцинации, тошнота, рвота, гипотензия и спутанность сознания [29].
Выводы
Болезнь Паркинсона является хроническим прогрессирующим инвалидизирующим заболеванием, широко распространенным в мире. С каких бы лекарственных средств ни начиналось лечение, рано или поздно больному будет назначена леводопа/карбидопа быстрого высвобождения. Длительная терапия данным препаратом сопряжена с развитием таких неприятных осложнений, как моторные флуктуации и дискинезии. Причина кроется в том, что леводо-па/карбидопа быстрого высвобождения приводит к пульсирующему высвобождению дофамина из черной субстанции.
Для борьбы с выявленными осложнениями назначают агонисты дофаминовых рецепторов,
ингибиторы МАО-Б, ингибиторы КОМТ. Если этого недостаточно, добавляют в схему лечения леводопу/ карбидопу пролонгированного высвобождения или полностью переключаются на нее. Она восстанавливает естественное равномерное высвобождение дофамина, прекращая его пульсирующие выбросы, что приводит к уменьшению или устранению моторных флуктуаций и дискинезий.
Леводопа/карбидопа пролонгированного высвобождения эффективно влияет на моторные флуктуации в конце дозы, дискинезии пика дозы, off-дискинезии (возникающие и в ночное время суток).
Эффективность леводопы/карбидопы быстрого и пролонгированного высвобождения в отношении моторных симптомов болезни Паркинсона является идентичной, с одинаковым профилем побочных эффектов. Комплайенс выше у леводопы/карбидопы пролонгированного высвобождения за счет меньшего числа доз, принимаемых в сутки.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Jankovic J. Parkinson 's disease: clinical features and diagnosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2008. — V. 79, № 4. — P. 368-376.
2. Parkinson 's Foundation //http://parkinson.org
3. Statistics on Parkinsons Disease // https://reliawire.com
4. A systematic review of the worldwide prevalence and incidence of Parkinson's disease / Muangpaisan W., Mathews A., Hori H, Seidel D. // J. Med. Assoc. Thai. - 2011. - V. 94, № 6. -P. 749-755.
5. Are men at greater risk for Parkinson's disease than women? / Wooten G.F, Currie L.J., Bovbjerg V.E. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. - V. 75, № 4. - P. 637-639.
6. Harrison's Principles of Internal Medicine. Chapter 449: Parkinson 's Disease and Other Movement Disorders // https://access-medicine.mhmedical.com
7. Research on the Premotor Symptoms of Parkinson's Disease: Clinical and Etiological Implications / Chen H., Burton E.A., Ross G.W. et al. // Environmental Health Perspectives. - 2013. -V. 121, № 11-12. - P. 1245-1252.
8. Hamani C., Lozano A.M. Physiology and pathophysiology of Parkinson s disease // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2003. - V. 991. -P. 15-21.
9. Module 2. Pathophysiology of Parkinson's Disease // https:// www.atrainceu.com
10. Weintraub D., Comella C.L., Horn S. Parkinson's disease-Part 1: Pathophysiology, symptoms, burden, diagnosis, and assessment // Am. J. Manag. Care. - 2008. - V. 14, № 2 (Suppl.). -P. S40-S48.
11. WakabayashiK., Takahashi H. Neuropathology of autonomic nervous system in Parkinson's disease//Eur. Neurol. - 1997. - V. 38 (Suppl. 2). - P. 2-7.
12. Del Tredici K., Duda J.E. Peripheral Lewy body pathology in Parkinson's disease and incidental Lewy body disease: four cases // J. Neurol. Sci. - 2011. - V. 310, № 1-2. - P. 100-106.
13. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2008. - V. 79, № 4. -P. 368-376.
14. Fahn S. Description of Parkinson's disease as a clinical syndrome //Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2003. - V. 991. - P. 1-14.
15. How Parkinson's Disease Progresses//https://www.webmd.com
16. Parkinson's disease: a review of non-motor symptoms / Rana A.Q., Ahmed U.S., Chaudry Z.M., Vasan S. // Expert Rev. Neurother. - 2015. - V. 15, № 5. - P. 549-562.
17. Using the SF-36measure to compare the health impact of multiple sclerosis and Parkinson's disease with normal population health profiles / Riazi A., Hobart J.C., Lamping D.L. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2003. - V. 74, № 6. - P. 710-714.
18. Stamelou M., Hoeglinger G.U. Atypical parkinsonism: an update // Current Opinion in Neurology. - 2013. - V. 26, № 4. -P. 401-405.
19. Canadian Guidelines on Parkinson's Disease / Grimes D., Gordon J., Snelgrove B. et al. // Can. J. Neurol. Sci. - 2012. - V. 39, № 4 (Suppl. 4). - P. S1-S30.
20. Rizek P., Kumar N., Jog M.S. An update on the diagnosis and treatment of Parkinson disease // Canadian Medical Association Journal. - 2016. - V. 188, № 16. - P. 1157-1165.
21. Boland D.F., Stacy M. The economic and quality of life burden associated with Parkinson's disease: a focus on symptoms // Am. J. Manag. Care. - 2012. - V. 18, № 7 (Suppl.). - P. S168-S175.
22. Estimated life expectancy of Parkinson's patients compared with the UK population / Ishihara L.S., Cheesbrough A., Brayne C, Schrag A. // J. Neurol Neurosurg. Psychiatry. - 2007. - V. 78, № 12. - P. 1304-1309.
23. Parkinson's Disease Foundation: Q&A — Sixth edition // http://parkinson.org
24. Jankovic J. Etiology and pathogenesis of Parkinson disease // https://www.uptodate.com
25. Parkinson's Disease Foundation: Levodopa//http://parkin-son.org
26. Münchau A., Bhatia K.P. Pharmacological treatment of Parkinson s disease // Postgrad. Med. J. — 2000. — V. 76, № 900. — P. 602-610.
27. Dolhun R. Levodopa 2.0: New Strategies to Even Out the Peaks and Valleys // The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research. — 2015. — https://www.micha-eljfox.org
28. Hinz, M., Stein A., Cole T. Parkinson's disease: carbidopa, nausea, and dyskinesia // Clinical Pharmacology: Advances and Applications. — 2014. — V. 6. — P. 189-194.
29. Parkinson's Disease: Diagnosis and Management in Primary and Secondary Care // National Institute for Health and Clinical Excellence. — 2006.
30. Levacin®: Levodopa/Carbidopa — prolonged-release tablets for the symptomatic treatment of Parkinson's Disease // Acino Pharma AG (Switzerland).
31. Parkinson's disease in adults // National Institute for Health and Clinical Excellence. — 2017.
32. Tarsy D. Motor fluctuations and dyskinesia in Parkinson disease // https://www.uptodate.com
32. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson's disease: clinical manifestations // Mov. Disord. — 2005. — V. 20 (Suppl. 11). — P. S11-S16.
33. Флуктуации и дискинезии при болезни Паркинсона // https://laesus-de-liro.livejournal.com
34. Motor fluctuations in levodopa treatment: clinical pharmacology /Stocchi F., Bonamartini A., Vacca L., Ruggieri S. //Eur. Neurol. — 1996. — V. 36 (Suppl. 1). — P. 38-42.
35. Margolesky J., Singer C. Extended-release oral capsule of carbidopa—levodopa in Parkinson disease // Therapeutic Advances in Neurological Disorders. — 2018. — V. 11. — Article ID 1756285617737728.
36. Nord M. Levodopa pharmacokinetics — from stomach to brain (A study on patients with Parkinson's disease) //Linköping University medical dissertations. — 2017. — № 1567.
37. Levodopa and the progression of Parkinson's disease / Fahn S., Oakes D, Shoulson I. et al. // N. Engl. J. Med. — 2004. — V. 351, № 24. — P. 2498-2508.
38. An open multicenter trial of Sinemet CR in levodopa-naive Parkinson's disease patients / Olanow C.W, Nakano K., Nau-sieda P. et al. // Clin. Neuropharmacol. — 1991. — V. 14, № 3. — P. 235-240.
39. Results of long-term treatment with controlled-release levodo-pa/carbidopa (Sinemet CR)/ Cedarbaum J.M., Silvestri M, Clark M. et al. // J. Neural Transm. Park. Dis. Dement. Sect. — 1990. — V. 2, № 3. — P. 205-213.
40. Рекомендаци щодо дiагностики та лжування хвороби Парктсона / Карабань 1.М. та ш. // Нейро News. — 2017. — № 9(92). — Р. 34-58, № 10(93). — Р. 50-68.
UA-LEVC-PUB-062018-004 Получено 05.04.2018 ■
Карабань 1.М.
ДУ«НститутгеронтологиiMeHiД.Ф. Чеботарьова НАМН Украни», м. Кив, Украна
Леводопа/карб^опа пролонгованого вивiльнення в лкуванн хвороби Паркшсона
Резюме. Хвороба Паркiнсона зустрiчаeться приблизно в 1 з 200 шдивiдуумiв i е другим тсля хвороби Альцгеймера за поширешстю нейродегенеративним захворюванням у свiтi. На раншх стад1ях хвороби Паркiнсона, коли моторш симптоми не порушують яшсть життя, бажано призначати агонiсти дофамшових рецепторiв i iнгiбiтори моноамшокси-дази Б (МАО-Б). Коли якiсть життя починае попршуватися, призначають леводопу/карбiдопу швидкого вивiльнення, тривале лiкування якою пов'язане з виникненням мотор-них флуктуацш i дискiнезiй. Причина моторних флуктуацш i дискiнезiй пов'язана з нездатшстю дофамiнергiчних не-йронiв забезпечувати безперервне вившьнення дофамiну. Леводопа/карбщопа швидкого вившьнення при тривалому прийомi викликае пульсуючу стимуляцiю — медiатор «штор-моподiбно» видiляеться, а потiм його тривалий час немае. Щоб зменшити ризик виникнення ускладнень, призначають
агонiсти дофамшових рецепторiв, iнгiбiтори МАО-Б, шпбь тори катехол-О-метилтрансферази. Якщо цього недостатньо, додають до схеми лiкування леводопу/карбщопу пролонгованого вившьнення або повшстю переключаються на не!. Пролонгована форма за рахунок повшьного надходження препарату з кишечника забезпечуе повернення нейрошв головного мозку до безперервного вившьнення дофамшу. Моторш флуктуацй i дискшезп зменшуються або повнiстю зникають. Ефективнiсть обох форм леводопи щодо моторних симптомiв хвороби Паркiнсона i проф1ль побiчних ефектiв були однаковi. Комплайенс вище у леводопи/карбщопи пролонгованого вившьнення за рахунок меншого числа доз, що приймаються на добу.
Ключовi слова: леводопа/карбщопа швидкого вившьнення; леводопа/карбщопа пролонгованого вивiльнення; моторш флуктуацй; дискшезп; хвороба Паркшсона
I.M. Karaban
State Institution "D.F. Chebotarev Institute of Gerontology of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Extended-release levodopa/carbidopa
Abstract. Parkinson's disease occurs in about 1 out of 200 individuals and is the second after Alzheimer's disease most common neurodegenerative disease in the world. At the early stages of Parkinson's disease, when motor symptoms do not impact the quality of life, it is preferable to prescribe dopamine receptor agonists and monoamine oxidase B inhibitors. As the quality of life begins to deteriorate, patients need immediate-release levodopa/carbi-dopa, long-term treatment with this drug is associted with motor fluctuations and dyskinesias. The cause of motor fluctuations and dyskinesias is associated with the inability of dopaminergic neurons to provide continuous release of dopamine. Immediate-release le-vodopa/carbidopa at long-term administration causes a pulsatile stimulation — the mediator is "stormy" released, and then absents for a long time. To reduce the risk of complications, dopamine
in the treatment of Parkinson's disease
receptor agonists, monoamine oxidase B inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors are prescribed. If this is not enough, patients need extended-release levodopa/carbidopa adding or completely switching to it. Prolonged form due to the slow absorption of the drug from the intestine ensures the return of brain neurons to the continuous release of dopamine. As a result, motor fluctuations and dyskinesias decrease or completely disappear. The efficacies of both forms of levodopa in terms of motor symptoms of Parkinson's disease and the profiles of their side effects were the same. Compliance is higher for extended-release levodopa/carbidopa due to the smaller number of doses taken per day.
Keywords: immediate-release levodopa/carbidopa; extended-release levodopa/carbidopa; motor fluctuations; dyskinesias; Parkinson's disease
