CC BY
181
УДК 612.018 - 074:611.018.26:616.379 - 008.64
А. Ф. Вербовой, Е. С. Соломонова, А. В. Пашенцева
ЛЕПТИН, РЕЗИСТИН И ОМЕНТИН У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ГЛЮКОЗЕ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Аннотация. Обследован 101 пациент с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) среднего возраста 62,1 ± 1,2 года и 77 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа среднего возраста 58,6 ± 1,04 года. Контрольную группу составили 16 практически здоровых людей среднего возраста 22,6 ± 0,6 года. Определялись показатели гликемии, липидного спектра, инсулина, лептина, резистина, оментина в крови. У больных с НТГ и СД 2-го типа на фоне висцерального ожирения наблюдались дислипидемия атерогенного характера, гипер-инсулинемия. Уровень резистина был достоверно высокий у пациентов и с НТГ, и с СД 2-го типа. Обнаружено снижение уровня оментина и повышение содержания лептина у пациентов с НТГ и СД 2-го типа.
Ключевые слова: нарушенная толерантность к глюкозе, сахарный диабет 2-го типа, лептин, резистин, оментин.
Abstract. 101 patients with impaired glucose tolerance (IGT) aged 62,1 ± 1,2 years and 77 patients with type 2 diabetes mellitus (DM 2) aged 58,6 ± 1,04 years were included in this study. The control group contained 22 practically healthy patients (11 men and 11 women) of middle age 23,1 ± 1,0 years. Levels of glucose, lipid profile, insulin, leptin, resistin and omentin in blood were determined. Patients with IGT and DM 2 had atherogenic dislipidemia, hyperinsulinemia due to visceral obesity. Resistin level was increased in the examined patients both with IGT and DM 2. The patients with IGT and DM 2 had lower level of omentin and higher level of lep-tin in blood.
Key words: impaired glucose tolerance, type 2 diabetes mellitus, leptin, insulin, resistin, omentin.
Сахарный диабет (СД) 2-го типа является гетерогенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических факторов и факторы внешней среды [1]. У 90-95 % больных СД 2-го типа имеет место избыточная масса тела или ожирение. Жировая ткань является эндокринным органом, продуцирующим значительное количество гормонов - адипокинов [2]. В настоящее время активно изучается возможная взаимосвязь адипокинов с инсулинорезистентностью и развитием углеводных нарушений.
Цель исследования - оценить содержание лептина в крови и его взаимосвязь с другими адипокинами и метаболическими показателями при НТГ и СД 2-го типа.
1. Материалы и методы исследования
Был обследован 101 пациент с нарушением толерантности к глюкозе (86 женщин и 15 мужчин) среднего возраста 62,1 ± 1,2 года и 77 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (50 женщин и 27 мужчин) среднего возраста 58,6 ± 1,04 года. Среди них 19 человек (15 женщин и 4 мужчин) были с впервые выявленным диабетом, а остальные 68 больных (23 мужчины и 35 женщин) имели длительность заболевания от 1 года до 15 лет. В исследование не
включались пациенты, получающие препараты, влияющие на углеводный обмен (тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, тиазидные диуретики и др.). В группу больных СД 2-го типа вошли пациенты, находящиеся на диетотерапии и получающие таблетированные сахароснижающие препараты. Из исследования исключались пациенты с СД 2-го типа, получающие инсулинотерапию.
Исследование проводилось на базе двух эндокринологических отделений и лаборатории городской больницы № 6 г. Самары. У всех обследованных пациентов было взято информированное согласие на проведение исследования. Исследование одобрено этическим комитетом г. Самары.
Контрольную группу составили 16 человек (8 мужчин и 8 женщин) среднего возраста 22,6 ± 0,6 года без нарушений углеводного обмена в анамнезе.
Всем пациентам и лицам контрольной группы проводилось антропометрическое исследование: определялись рост, масса тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) и соотношения ОТ/ОБ. Показатели липидного спектра сыворотки крови определялись спектрофотометрическим методом на биохимическом анализаторе «Screen Master Plus» (Hospitex diagnostic, Швейцария). Состояние углеводного обмена оценивалось по показателям гликемии в плазме венозной крови натощак (глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе «Screen Master Plus», Hospitex diagnostic, Швейцария) и уровню иммунореак-тивного инсулина (методом иммуноферментного анализа на аппарате «Axsym» фирмы Abbot, США). По показателю HOMA-IR (ИРИ х гликемия натощак / 22,5) оценивалась инсулинорезистентность. Уровни лептина, резистина, оментина в сыворотке крови исследовались методом иммунофер-ментного анализа на аппарате «Expert Plus» (Asys, Австрия).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета SPSS 11.5. Статистически значимые различия определялись при попарном сравнении групп с помощью критерия Манна - Уитни - Вилкоксона. Результаты представлены в виде выборочного среднего и его ошибки (M ± m). Корреляционный анализ проводился методами Пирсона, Спирмена.
2. Результаты и их обсуждение
При анализе антропометрических данных (табл. 1) обнаружено, что у пациентов и с НТГ, и с СД 2-го типа наблюдалось увеличение ИМТ более 30 кг/м2, окружности талии у женщин более 80 см, у мужчин более 94 см, что свидетельствует о наличии у них висцерального типа ожирения. У больных СД 2-го типа значение отношения ОТ/ОБ у мужчин и женщин было больше (р < 0,001), чем при НТГ, что говорит о более выраженном у них висцеральном ожирении.
При анализе показателей липидного обмена (табл. 2, рис. 1) обнаружены достоверно более высокие значения общего холестерина, холестерина ли-попротеинов низкой плотности, триглицеридов, коэффициента атерогенности и значимо низкие - холестерина липопротеинов высокой плотности у пациентов с НТГ (р < 0,001) и СД 2-го типа (р < 0,001) по сравнению с этими показателями в контрольной группе. Выявлены значимо более высокий уровень триглицеридов (р < 0,05) и низкий - липопротеинов высокой плотности (р < 0,01) у больных СД 2-го типа при сравнении с пациентами с НТГ. Таким образом, у больных с НТГ и СД 2-го типа на фоне инсулинорезистентности наблюдаются выраженные изменения липидного спектра атерогенного характера.
Таблица 1
Антропометрические показатели у обследованных пациентов (М ± т)
Показатели Контрольная группа Пациенты с НТГ Пациенты с СД 2-го типа
ИМТ, кг/м2 21,68 ± 0,55 31,3 ± 0,6, р < 0,001 32,05 ± 0,57, р < 0,001, р’ = 0,306
ОТ (мужчины), см 78,40 ± 2,45 99,5 ± 4,3, р < 0,001 108,96 ± 2,05, р < 0,001, р’ = 0,059
ОТ (женщины), см 68,80 ± 1,64 97,6 ± 1,6, р < 0,001 103,04 ± 1,94, р < 0,001, р’ = 0,046
ОТ/ОБ (мужчины) 0,90 ± 0,02 0,92 ± 0,02, р > 0,05 1,01 ± 0,01, р < 0,001, р’ < 0,001
ОТ/ОБ (женщины) 0,75 ± 0,02 0,87 ± 0,01, р < 0,001 0,93 ± 0,01, р < 0,001, р' < 0,001
Примечание. р - достоверность различий по сравнению с контрольной группой; р’ - достоверность различий между группами пациентов с НТГ и СД 2-го типа.
Таблица 2
Показатели липидного обмена у обследованных пациентов (М ± т)
Показатели Контрольная группа Пациенты с НТГ Пациенты с СД 2-го типа
Общий холестерин, ммоль/л 188,5 ± 3,54 236,21 ± 3,59, р < 0,001 242,29 ± 4,78, р < 0,001, р’ = 0,273
Триглицериды, ммоль/л 101,5 ± 5,21 144,40 ± 4,48, р < 0,001 170,95 ± 6,63, р < 0,001, р’ = 0,004
ХС ЛПВП, ммоль/л 44,08 ± 0,55 39,97 ± 0,37, р < 0,001 37,85 ± 0,52, р < 0,001, р’ = 0,002
ХС ЛПНП, ммоль/л 124,62 ± 3,06 167,55 ± 3,23, р < 0,001 168,06 ± 4,16, р < 0,001, р’ = 0,782
К атерогенности 3,34 ± 0,11 5,06 ± 0,16, р < 0,001 6,74 ± 1,19, р < 0,001, р’ = 0,116
Примечание. р - достоверность различий по сравнению с контрольной группой; р’ - достоверность различий между группами пациентов с НТГ и СД 2-го типа.
Уровень гликемии при НТГ был достоверно выше (5,6 ± 0,1 ммоль/л, р < 0,001), чем в контрольной группе (4,24 ± 0,1 ммоль/л), однако не превышал нормальных значений этого показателя (табл. 3, рис. 2). Содержание инсулина в сыворотке крови было достоверно выше у пациентов с НТГ (16,14 ± 0,93 мкЕд/л, р < 0,001) и СД 2-го типа (16,91 ± 2,01 мкЕд/л, р < 0,001) по сравнению с этим показателем у лиц группы контроля. У пациентов с НТГ обнаружена положительная корреляция между уровнем инсулина и содержанием триглицеридов (г = 0,501 , р < 0 ,01) и отрицательная корреляция между уровнем инсулина и содержанием липопротеинов высокой плотности (г = -0,403, р < 0,05). Это подтверждает роль гиперинсулинемии в развитии дислипидемии. У больных СД 2-го типа получена прямая корреляция уровня инсулина в крови и ИМТ (г = 0,339, р < 0,01), что говорит о роли ожирения в развитии гиперинсулинемии.
Контрольная группа Пациенты с НТГ Пациенты с СД 2-го типа
□ Общий холестерин, ммоль/л □ Триглицериды, ммоль/л
□ ХС ЛПВП, ммоль/л □ ХС ЛПНП, ммоль/л
□ Катерогенности
Рис. 1. Содержание показателей липидного обмена у обследованных пациентов
Таблица 3
Показатели углеводного обмена у обследованных пациентов (М ± т)
Показатели Контрольная группа Пациенты с НТГ Пациенты с СД 2-го типа
Гликемия, ммоль/л 4,24 ± 0,1 5,6 ± 0,1, р < 0,001 8,17 ± 0,32, р < 0,001,р’ < 0,001
Инсулин, мкЕд/л 7,78 ± 0,43 16,14 ± 0,93, р < 0,001 16,91 ± 2,01, р < 0,001,р’ = 0,277
НОМА-ТЯ 1,48 ± 0,11 4,12 ± 0,28, р < 0,001 6,13 ± 0,8, р < 0,001,р’ = 0,019
Примечание. р - достоверность различий в сравнении с контрольной группой; р’ - достоверность различий между группами пациентов с НТГ и СД 2-го типа.
При НТГ и СД 2-го типа индекс Н0МЛ-1Я достоверно выше (4,12 ± 0,28, р < 0,001 и 6,13 ± 0,8, р < 0,001 соответственно), чем в контроле (1,48 ± 0,11). У пациентов с СД 2-го типа индекс Н0МЛ-1Я оказался достоверно более высоким (р = 0,019), чем у пациентов с НТГ. Индекс Н0МЛ-1Я при НТГ положительно коррелировал с гликемией натощак (г = 0,512, р <
0,001), ИМТ (г = 0,500, р < 0,001), окружностью талии (г = 0,497, р < 0,001), отношением ОТ/ОБ (г = 0,281, р < 0,05), содержанием в крови триглицеридов (г = 0,252, р < 0 ,05). Индекс Н0МЛ-1Я при СД 2-го типа имел прямые корреляции с гликемией натощак (г = 0,448, р < 0,01), ИМТ (г = 0,288, р = 0,015), содержанием в крови холестерина (г = 0,301, р = 0,01), триглицеридов (г = 0,302, р = 0,01), ХС ЛПНП (г = 0,264, р = 0,025) и коэффициентом атеро-генности (г = 0,288, р = 0,014). Все эти корреляции свидетельствуют о роли висцерального ожирения и дислипидемии в развитии инсулинорезистентно-сти у пациентов с НТГ и СД 2-го типа.
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион 20
16 12 8 4 0
Контрольная группа Пациенты с НТГ Пациенты с СД 2-го типа
□ Гликемия, ммоль/л □ Уровень инсулина, мкЕд/л □ Н0МЛ-1Я
Рис. 2. Показатели углеводного обмена у обследованных пациентов
Уровень резистина у пациентов с СД 2-го типа и НТГ в нашем исследовании (табл. 4) был достоверно выше (р = 0,005 и р = 0,003 соответственно), чем в группе контроля.
Таблица 4
Гормональные показатели крови у обследованных пациентов (М ± т)
Показатели Контрольная группа Пациенты с НТГ Пациенты с СД 2-го типа
Резистин, нг/мл 7,46 ± 0,51 9,85 ± 0,41, р < 0,01 10,37 ± 0,55, р < 0,01, р’ =0,734
Оментин, нг/мл 395,64 ± 5,31 271,52 ± 14,92, р < 0,001 264,23 ± 12,02, р < 0,001, р’ = 0,676
Примечание. р - достоверность различий по сравнению с контрольной группой; р’ - достоверность различий между группами пациентов с НТГ и СД 2-го типа.
Полученные данные совпадают с результатами других исследований, в которых содержание резистина также повышалось при СД 2-го типа и НТГ [3-5].
Оментин - адипокин, сведения о роли которого в патогенезе метаболических нарушений противоречивы. Одни авторы говорят о повышении его уровня при ожирении и инсулинорезистентности [6] и полагают, что физиологическое значение этого адипокина сводится к модуляции периферических эффектов инсулина [7, 8]. Другие связывают увеличение степени ожирения и инсулинорезистентность со снижением уровня оментина [9, 10].
В нашем исследовании обнаружено достоверно низкое содержание этого адипокина в крови у больных с СД 2-го типа (р < 0,001) и НТГ (р < 0,001) по сравнению с группой контроля. Уровень оментина в крови у пациентов с НТГ обратно коррелирует с содержанием в крови холестерина (г = -0,434, р = 0,039), коэффициентом атерогенности (г = -0,439, р = 0,036), уровнем инсулина (г = -0,430, р = 0,04), индексом ИОМЛ-ІЯ (г = -0,419, р = 0,046). Учи-
тывая, что физиологическое значение оментина сводится к модуляции периферических эффектов инсулина, то можно предположить, что снижение уровня этого адипокина у обследованных нами больных сопровождается снижением эффектов инсулина. У пациентов с СД 2-го типа уровень оментина в крови коррелирует с отношением ОТ/ОБ (г = -0,427, р = 0,005), с гликемией натощак (г = 0,318, р = 0,037). У мужчин с СД 2-го типа - с уровнем ХС ЛПВП (г = 0,562, р = 0,023), коэффициентом атерогенности (г = -0,549, р = 0,028). Можно предположить, что висцеральный тип ожирения и дисли-пидемия ведут к снижению уровня оментина. Обнаружена прямая корреляция содержания в крови оментина и адипонектина у женщин с НТГ (г = 0,588, р = 0,006), у женщин (г = 0,704, р < 0,001) и мужчин (г = 0,907, р < 0,001) с СД 2-го типа.
В нашей работе содержание лептина в крови (рис. 3) у мужчин (12,20 ± 4,5 нг/мл, р < 0,01) и женщин (45,34 ± 3,06 нг/мл, р < 0,001) с НТГ статистически выше, чем в контрольной группе (3,59 ± 0,38 нг/мл и 9,56 ± 0,67 нг/мл соответственно). Выявлен достоверно более высокий уровень лептина у женщин с НТГ (45,34 ± 3,06 нг/мл, р = 0,021) по сравнению с этим показателем у женщин с СД 2-го типа (34,88 ± 2,99 нг/мл). У женщин с НТГ уровень лептина положительно коррелирует с ИМТ (г = 0,612, р < 0,001), ОТ (г = 0,743, р < 0,001), отношением ОТ/ОБ (г = 0,389, р = 0,003), уровнем инсулина (г = 0,519, р < 0,001), ИОМЛ-1Я (г = 0,496, р < 0,001). Полученные корреляции свидетельствуют о зависимости уровня лептина от степени ожирения и инсулинорезистентности. Лептин активирует воспалительные клетки - макрофаги, Т-лимфоциты и стимулирует секрецию цитокинов этими клетками [11]. Возможно, повышенная секреция лептина способствует развитию воспалительной реакции, что подтверждается выявленной корреляцией лептина и СРБ при НТГ у женщин (г = 0,460, р = 0,006).
50
40
30
20
10 0
Контрольная группа Пациенты с НТГ Пациенты с СД 2-го типа
□ Лептин у мужчин ПЛептин у женщин
Рис. 3. Уровень лептина у обследованных пациентов
Содержание лептина в крови у мужчин и женщин с СД 2-го типа достоверно выше (13,15 ± 1,14 нг/мл, р < 0,001 и 34,88 ± 2,99 нг/мл, р < 0,001 соответственно), чем в контрольной группе (3,59 ± 0,38 нг/мл и 9,56 ± ± 0,67 нг/мл соответственно). Уровень лептина у мужчин с СД 2-го типа положительно коррелировал с уровнем инсулина (г = 0,488, р = 0,013) и ИОМЛ-ТЯ
45,3
Гу ,9 Я \
9,6 12,2 13,1
.А 3,6^ Г-Н л г
(г = 0,476, р = 0,016). У женщин с СД 2-го типа лептин положительно коррелировал с ИМТ (г = 0,652, р < 0,01), ОТ (г = 0,562, р < 0,01), уровнем инсулина (г = 0,334, р = 0,029). Аналогичные корреляции уровня лептина с инсулином и индексом HOMA-IR получены в других исследованиях [12, 13].
Выводы
1. При НТГ и СД 2-го типа висцеральное ожирение сопровождается ги-перинсулинемией и инсулинорезистентностью, нарастающими по мере увеличения степени ожирения.
2. Выявлена гиперрезистинемия и гипооментинемия у пациентов с НТГ и СД 2-го типа.
3. У пациентов с НТГ и СД 2-го типа висцеральное ожирение сопровождается повышением уровня лептина в крови. У мужчин с СД 2-го типа и у женщин с НТГ гиперлептинемия влияет на выраженность инсулинорезис-тентности.
Список литературы
1. Клебанова, Е. М. Значение жировой ткани и ее гормонов в механизмах инсулиновой резистентности и развитии сахарного диабета 2 типа / Е. М. Клебанова, М. И. Балаболкин, В. М. Креминская // Клиническая медицина. - 2007. - № 7. -C. 20-27.
2. Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный орган / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 1. - С. 38-44.
3. Associations of adiponectin and resistin with adipose tissue compartments, insulin resistance and dyslipidemia / M. S. Farvid, T. W. C. Ng, D. C. Chan et al. // Diabetes, obesity and metabolism. - 2005. - V. 7, № 4. - P. 406-413.
4. Associations of adiponectin, resistin, and tumor necrosis factor-alpha with insulin resistance / M. F. Hivert, L. M. Sullivan, C. S. Fox et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2008. - V. 93, № 8. - P. 3165-3172.
5. Zhang, J.-L. Serum resistin level in essential hypertension patients with different glucose tolerance / J.-L. Zhang, Y. W. Qin, J.-L. Qiu, D.-J. Zou // Diabet. Med. -2003. - V. 20, № 10. - P. 828-831.
6. Rajala, M. W. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production / M. W. Rajala, S. Obici, P. E. Scherer, L. Rossetti // J. Clin. Invest. - 2003. - V. 111. - P. 225-230.
7. Regulation of fasted blood glucose by resistin / R. R. Banerjee, S. M. Rangwala, J. S. Shapiro et al. // Science. - 2004. - V. 303, № 5661. - P. 1195-1198.
8. Differential regulation of adipocytokine mRNAs by rosiglitazone in db/db mice / G. B. Moore, H. Chapman, J. C. Holder et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2001. - V. 286. - P. 735-741.
9. Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity / C. M. De Souza Batista, R. Z. Yang, M. J. Lee et al. // Diabetes. - 2007. - V. 56. - P. 1655-1661.
10. Circulating omentin concentration increase after weight loss / Moreno-Navarrete, V. Catalan, F. Ortega et al. // Nutrion & Metabolism. - 2010. - № 7. - Р. 27.
11. Fantuzzi, G. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection / G. Fan-tuzzi, T. Mazzone // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - V. 27. - P. 996-1003.
12. Association between four adipokines and insulin sensitivity in patients with obesity, type 1 or type 2 diabetes mellitus, and in the general Chinese population / T. Yuan, W. G. Zhao, Q. Sun et al. // Chin. Med. J. (Engl.). - 2010. - V. 123, № 15. - Р. 20182022.
13. Tucholski, K. The role of leptin in the regulation of carbohydrate metabolism / K. Tucholski, E. Otto-Buczkowska // Endokrynol. Pol. - 2011. - V. 62, № 3. -Р. 258-262.
Вербовой Андрей Феликсович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, Самарский государственный медицинский университет
E-mail: diacenter@sama.ru
Соломонова Елена Сергеевна ассистент, кафедра эндокринологии, Самарский государственный медицинский университет
E-mail: solomonova.el@yandex.ru
Пашенцева Анна Владимировна старший лаборант, кафедра эндокринологии, Самарский государственный медицинский университет
E-mail: a-pashentseva@yandex.ru
Verbovoy Andrey Felixovich Doctor of medical sciences, professor, head of sub-department of endocrinology, Samara State Medical University
Solomonova Elena Sergeevna Assistant, sub-department of endocrinology, Samara State Medical University
Pashentseva Anna Vladimirovna Senior laboratorian, sub-department of endocrinology, Samara State Medical University
УДК 612.018 - 074:611.018.26:616.379 - 008.64 Вербовой, А. Ф.
Лептин, резистин и оментин у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом 2-го типа / А. Ф. Вербовой, Е. С. Соломонова, А. В. Пашенцева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2012. - № 3 (23). - С.52-59.
