CC BY
123
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ ПРЕПАРАТОВ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ У ДЕТЕЙ С РАЗНЫМИ ФОРМАМИ ЭПИЛЕПСИИ
DRUG MONITORING OF VALPROIC ACID PREPARATIONS IN CHILDREN WITH DIFFERENT FORMS OF EPILEPSY
Смирнова Л.В. Smirnova L.V.
Петухова О.В. Petukhova O.V.
Дунаева М.П. Dunaeva M.P.
Жданова Н.Г. Zhdanova N.G.
Федеральное государственное Federal state medical prophylactic institution
лечебно-профилактическое учреждение «Scientific clinical center
Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров» of miners' health protection»
г. Ленинск-Кузнецкий, Россия Leninsk-Kuznetsky, Russia
В данном исследовании представлены результаты лекарственного мониторинга препаратов вальпроевой кислоты у детей с разными формами эпилепсии. Было выявлено, что учащение приступов в 45 % случаев связано с отклонением уровня концентрации препарата в сыворотке крови от терапевтического. Дан анализ причин, приводящих к низкому уровню или к превышению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Определены показания для проведения лекарственного мониторинга.
Ключевые слова: дети, антиэпилептические препараты, эпилепсия, лекарственный мониторинг.
The study presents the results of drug monitoring of valproic acid preparations in children with different forms of epilepsy. It was found that acceleration of fits in 45 % cases was related to declination of the level of the drug concentration in blood serum from therapeutic one. The analysis of the reasons of low level or elevation of valproic acid concentration in blood serum is given. The indications for drug monitoring carrying-out were defined.
Key words: children, antiepileptic agents, epilepsy, drug monitoring.
У детей с эпилепсией для проведения безопасной фармакотерапии антиконвульсантами, имеющими узкий терапевтический коридор, важно учитывать клиническую фармакокинетику, одной из основных задач которой является поддержание оптимальной концентрации лекарств в месте действия. Это задача решается с помощью терапевтического лекарственного мониторинга (Therapeutic Drug Monitoring). После введения препарата в организм его молекулы в месте действия должны находиться в равновесии с молекулами этого препарата в крови, то есть оптимальному терапевтическому эффекту
Корреспонденцию адресовать:
Смирнова Любовь Валентиновна, к.м.н.
7-й микрорайон, № 9, ФГЛПУ «НКЦОЗШ»
Ленинск-Кузнецкий,
Кемеровская область, 652509
Тел.: 8 (38456) 9-54-97
E-mail: smirnova lv@mail.ru
должна соответствовать некая средняя концентрация (или средний диапазон концентраций) препарата в крови пациента [1, 2].
Концентрация антиэпилептического препарата (АЭП) в крови — это количество препарата (в единицах измерения веса), растворенного в единице объема плазмы. Термин «уровень препарата в крови» часто используется как синоним понятия «концентрация препарата в крови» Единицами измерения концентрации АЭП в плазме во многих странах применяются микрограмм на миллилитр (мкг/мл) [3, 4]. Существуют такие концентрации противоэпилепти-ческих препаратов в крови, ниже которых терапевтический эффект отсутствует, то есть лекарство вряд ли эффективно, а выше которых благоприятных дальнейших результатов без появления токсичных реакций достичь не удается. Надо отметить, что такие «наименьшие» и «наибольшие» концентрации являются лишь приблизительными
ориентирами. Индивидуально для каждого пациента оптимальный или удовлетворительный уровень может лежать за пределами этого диапазона [1, 3, 5]. По данным литературы, примерно у 50 % пациентов клинической ремиссии можно достигнуть при таких концентрациях препаратов в крови, которые намного меньше самой нижней границы терапевтического диапазона, а приблизительно у 15-20 % пациентов контроль в отсутствие побочных эффектов можно обеспечить при концентрациях, превышающих высший предел [2, 5, 6].
Мониторинг концентрации препаратов вальпроевой кислоты (ПВК) в сыворотке крови позволяет судить об истинной обеспеченности пациентов вальпроатами. Для ПВК адекватное их содержание в сыворотке крови составляет около 350-700 ммоль/л (50-100 мкг/мл). Вопросами изучения содержания вальпроатов в сыворотке крови углубленно занимались отечественные исследователи [6, 7, 8].
№ 3 [сентябрь] 2008
47
Существует множество факторов, влияющих на уровни противо-эпилептических средств в крови, в том числе химическая структура препарата и способ его переноса в крови (обычно он связывается с белками), возраст и пол пациента, метаболизм препарата в организме конкретного пациента, регулярный и правильный прием лекарства. В случаях, если имеется подозрение, что пациент неправильно принимает лекарство, а это является одной из распространенных причин неэффективного сдерживания припадков, благодаря определению концентрации лекарства в крови можно в некоторой степени подтвердить или исключить такую вероятность. Для большинства больных препаратом с благоприятным соотношением польза/риск продолжает оставаться вальпроат [7, 8]. Каждый возрастной период имеет генетически обусловленные особенности органогенеза и физиологических функций, что определяет, с одной стороны, воздействие лекарственного средства на организм ребенка, а с другой, — влияние детского организма на метаболизм лекарственного средства. Поэтому важно индивидуальное дозирование препаратов у детей, необходимость использования различных лекарственных форм и методов введения [7, 8]. Цели исследования:
1. Проведение лекарственного мониторинга антиэпилептического препарата вальпроевой кислоты в сыворотке крови у детей с разными формами эпилепсии;
2. Определение показаний к исследованию уровня противоэпилеп-тических препаратов в сыворотке крови у детей с эпилепсией.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В исследование включены 13 детей от 3-х до 14 лет (5,5 ± 4,1 лет) с разными формами эпилепсии и разными типами припадка, госпитализированных в педиатрическое отделение Научно-клинического центра охраны здоровья шахтеров с января по июнь 2008 г., которым проведен лекарственный мониторинг на препараты вальпроевой кислоты. Из них половину составляли мальчики. Продолжительность болезни
составила 2,8 ± 2,2 года. У детей были выявлены разные формы эпилепсии: симптоматическая, идиопа-тическая и криптогенная. По типу припадка все дети были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили 8 детей с парциальными приступами (простыми, комплексными, вторично-генерализованными), во 11-ю группу вошли 5 детей с генерализованными приступами (судорожными, абсансными, полиморфными) (табл. 1).
Большая часть детей (п = 10) была госпитализирована в приступ-ном периоде и только 3 ребенка из I группы, что составило 23 % всех случаев, поступали в плановом порядке для подбора дозы антикон-вульсантов.
Нами использованы общеклинические методы исследования и определялся неврологический статус, проводилась оценка электроэнцефалографических характеристик состояния ребенка, лекарственный мониторинг на препараты валь-проевой кислоты. Все дети получали базовую терапию препаратами вальпроевой кислоты (депакин-хроно, конвулекс, депакин в сиропе) в средней суточной дозе: в I группе — 30 ± 8,36, во II группе
- 30 ± 7,03.
РЕЗУЛЬТАТЫ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование показало, что у детей отмечались эпилептические приступы с разной частотой и интенсивностью. Так, в I группе судорожные пароксизмы встречались до 10,2 ± 9,3 раз в год, комплексные парциальные — в среднем до 2 раз в сутки у 2-х детей. Во II группе судороги встречались до 7,9 ± 4,06 раз в год, абсансы
— у 2-х детей до 4,1 ± 2,19 раз в сутки.
Среди факторов, приводящих к учащению приступов или возобновлению их после некоторой ремиссии, отмечались перерывы в лечении по вине родителей в 4-х случаях, из них чаще при парциальных формах, в то время как при генерализованной эпилепсии отказывались от постоянного приема антиконвульсантных препаратов всего в 1 случае.
Всем детям проводилось исследование электрической актив-
иости головного мозга методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) для изучения локализации и выраженности электроэнцефалографических изменений. Нарушения были обнаружены у всех детей. Они проявились изменениями а-ритма, диффузным усилением медленноволновой активности, наличием диффузной эпилептиформ-ной активности, эпилептическими очаговыми изменениями. Легкие общемозговые изменения выявлены в 7,7 % случаев, умеренные и выраженные — у 5 и 8 детей, соответственно, что составило 38,5 % и 53,8 %. Очаговая эпилептическая активность выявлена у 7 детей, из них в I группе доминировала в височной области справа (3 случая), во II-й — в теменно-височной области слева у 1 ребенка, в височной области справа у 2-х детей и petit mall у 1 ребенка. Вторично-генерализованная активность была выявлена в I группе в 5 случаях, во II-й — в 3 случаях.
Концентрацию вальпроевой кислоты (Valproic Acid) в сыворотке крови больных оценивали иммунохемилюминесцентным методом на автоматической системе «Immulite one» с использованием реагентов «DPC». За рекомендуемый терапевтический диапазон принята концентрация вальпро-
ПОЛИТРАВМА
Таблица 1
Характеристика детей в сравниваемых группах
Параметры I группа (n = 8) II группа (n = 5)
Пол (мальчики/девочки) 5/3 2/3
Возраст (лет) 5,02 ± 3,24 6,06 ± 2,05
Длительность заболевания (лет) 3,18 ± 1,92 2,91 ± 2,43
Наследственная предрасположенность 2 (25 %) 1 (20 %)
Отягощенность акушерско-гинекологического анамнеза 4 (50 %) 3 (60 %)
евой кислоты в сыворотке крови 50-100 мкг/мл.
Забор крови для анализа проводился всегда в одно и то же время, что давало основание сравнивать результаты анализов между собой. В наших исследованиях забор крови проводился утром, перед приемом утренней дозы препарата, что соответствовало концу наиболее длинного промежутка времени между двумя приемами препарата. Так как при адекватной концентрации в крови в это время, на протяжении оставшейся части суток, концентрация также будет укладываться в терапевтические пределы.
При лекарственном мониториро-вании на препараты вальпроевой кислоты были получены следующие результаты (табл. 2).
Таблица 2
Концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови у детей с разными формами эпилепсии (мкг/мл)
I группа (П = 8) II группа (П = 5)
45 98,9
50,7 49,3
98,9 57,1
49,7 67,1
114 53,9
28,5
105
57,2
Из таблицы видно, что у детей I группы в 3-х случаях отмечен низкий уровень вальпроевой кислоты, а в 2-х случаях отмечалось его превышение. Во II группе только в 1 случае отмечен низкий уровень препарата, в то время как у остальных детей отмечалось адекватное их содержание в сыворотке крови. При анализе выявлено, что у детей с низким содержанием ПВК только в 1 случае отмечался отказ от лечения. В 3-х случаях детям, длительно получающим депакин-хроно, эта форма препарата из-за отсутствия в аптечной сети была заменена на депакин в сиропе или на генерики: конвулекс, ацедипрол в сиропе.
По данным литературы, ПЭП имеют ряд особенностей, включая «узкое терапевтическое окно», в силу которых для них не подходит стандартное определение экви-
№ 3 [сентябрь]
валентности между генериками и оригинальными препаратами. Это диктует необходимость соблюдения чрезвычайной осторожности при замене оригинальных ПЭП генериками и наоборот. Представлены современные международные рекомендации, касающиеся такого рода замен, согласно которым, при хорошем контроле над припадками, не рекомендуется менять одно лекарственное средство на другое [2, 7, 8].
В 3-х остальных случаях перерыв в приеме антиконвульсантов на несколько дней не привел к снижению уровня ПВК, что может говорить о генетически детерминированном замедленном метаболизме, либо о лабораторной ошибке [3, 5].
Детям с низким содержанием ПВК в сыворотке крови в качестве базовой терапии предложен депа-кин-хроно и увеличена суточная доза до 35-40 мг/кг.
У 2-х детей из I группы, у которых отмечалась высокая концентрация препарата в сыворотке крови, проведены дополнительные исследования: биохимический анализ крови на трансаминазы, ультразвуковое исследование печени. Были выявлены повышение уровня транс-аминаз, умеренная гепатомегалия, которые в наших исследованиях объясняются наличием некоторой взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства в крови и его лечебным и токсическим эффектами, в связи с чем проведена коррекция лечения: уменьшена доза базовой терапии, проведено четкое распределение суточной дозы по времени приема препарата, назначены гепатопротекторы. По данным литературы, причиной высокой концентрации препарата в плазме может быть прием неправильной дозы (случайный или преднамеренный), изменение формы препарата, лекарственные взаимодействия, заболевания печени, генетически детерминированный замедленный метаболизм, лабораторные ошибки. Лабораторные ошибки чаще всего связаны с ошибками лаборанта, а не объясняются ненадежностью метода [2, 3, 4, 5].
Таким образом, из исследования видно, что в 30 % случаев учащение приступов вызвано низкой кон-
^ 49
центрацией препарата вальпроевой кислоты в сыворотке крови, что говорит о неэффективности средней дозы препарата, то есть о недостаточной обеспеченности пациентов вальпроатами, или о неэффективности генериков по сравнению с оригинальным противоэпилептиче-ским препаратом.
Низкая концентрация ПВК в сыворотке крови чаще встречалась у детей с парциальными приступами, что свидетельствует о недостаточной настороженности родственников ребенка к серьезному прогнозу даже при более легких очаговых приступах, чем у детей с генерализованными пароксизмами, и более частом нарушении регулярного и правильного приема лекарства.
У 15 % детей, получающих базовую терапию препаратами валь-проевой кислоты, выявлено превышение уровня ПВК в сыворотке крови с признаками токсического действия противоэпилептических препаратов, что объясняется наличием некоторой взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства в крови и его лечебным и токсическим эффектами, что, возможно, также является одной из причин учащения приступов.
ВЫВОДЫ:
1. По данным нашего исследования, при учащении приступов в трети случаев выявлена низкая концентрация препарата вальпроевой кислоты в сыворотке крови, что говорит о недостаточной обеспеченности пациентов вальпроата-ми или о неэффективности ге-нериков, по сравнению с оригинальным противоэпилептическим препаратом.
2.В 15 % случаев учащение приступов вызвано превышением уровня ПВК в сыворотке крови и появлением признаков токсического действия противоэпилептиче-ских препаратов, что существенно повлияло на социальную адаптацию пациента и потребовало коррекции дозы базового препарата и дополнительной медикаментозной терапии.
3.Показаниями к определению концентрации ПЭП в сыворотке крови могут являться: низкая эффективность терапии, изменение
дозы, изменение торговой версии препарата (переход с оригинального препарата на генерик), вы-
Литература:
явление токсических побочных эффектов антиэпилептических препаратов, доказательство стой-
кого снижения комплаентности терапии (невыполнение врачебных назначений).
1. Menkes, J.H. Paroxysmal disorders. 6th ed. Philadelphia-Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins /J.H. Menkes, R. Sankar //In: «Child Neurology'» /J.H. Menkes, H.B. Sarmat eds. - 2000. - P. 919-1026.
2. Соколов, А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг /А.В. Соколов //Качественная клиническая практика. - 2002. - № 1.
3. Броун, Т. Эпилепсия (пер. с англ. под редакцией К.Ю. Мухина) /Т. Броун, Г. Холмс. - М.: БИНОМ, 2006. - 288 с.
4. The treatment of epilepsy: principles and practice /E. Willie ed. - Baltimore-Philadelphia: Williams and Wilkins. - 1997.
5. Хопкинс, Э. Эпилепсия. Факты /Э. Хопкинс, Р. Эплтон. - М.: Медицина, 1998. - 206 с.
6. Вальпроевая кислота: лекарственный мониторинг в контроле за терапией судорог у детей /А.В. Аникин, Д.А. Харламов, О.И. Маслова и др. //Матер. VIII Всерос. съезда неврологов.
- Казань, 2001. - С. 375-376.
7. Ушкалова, Е.А. Проблемы безопасности и качества противоэпи-лептических препаратов /Е.А. Ушкалова //Фарматека. - 2007.
- № 7(142). - C. 37-42.
8. Постников, С.С. Педиатрические аспекты клинической фармакологии /С.С. Постников //Фарматека. - 2007. - № 1(136). - С. 45-48.
т
ПОЛИТРАВМА
