CC BY
74
{^¿¿//ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК579.8:615.281.9-08 DOI: 10.22141/2224-0551.14.3.2019.168803
Абатуров А.Е.1, Крючко Т.А.2
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина 2ВГНУЗ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина
Лекарственные средства, ингибирующие кворум-сенсинг бактерий Staphylococcus aureus
For cite: Zdorov'e Rebenka. 2019;14(3):189-198. doi: 10.22141/2224-0551.14.3.2019.168803
Резюме. В научном обзоре представлены данные о функционировании систем кворум-сенсинга Agr и RAP/TRAP бактерий Staphylococcus aureus. Дана характеристика препаратов, которые ингибируют экспорт AIP из бактериальной клетки, активность гистидинкиназы AgrC, экспрессию и функциональную активность AgrA, экспрессию транскрипта RNAIIIбактерий Staphylococcus aureus. Предположено, что препараты, которые будут разработаны для подавления активности механизмов кворум-сенсинга бактерий Staphylococcus aureus, займут достойное место в антистафилококковой терапии. Ключевые слова: кворум-сенсинг; Staphylococcus aureus; ингибиторы кворум-сенсинга; обзор
Введение
В этиологической структуре инфекционных заболеваний грамположительные бактерии Staphylococcus aureus входят в топ-пятерку патогенных агентов. Микроорганизмы Staphylococcus aureus не случайно получили характеристику «двуликого Януса» [5], так как, представляя собой оппортунистические патогены, могут вызвать инфекционный процесс с тяжелым инвазивным течением. Так, открытые в 1961 году штаммы бактерий Staphylococcus aureus, резистентные к действию метициллина (methicillin-resistant Staphylococcus aureus — MRSA) [15], являются ведущей причиной тяжелых но-зокомиальных инфекций в странах всего мира [18]. Особенно высокий риск развития MRSA-ассоциированных инфекций отмечается у недоношенных и новорожденных детей с очень низкой массой тела [43], для которых характерен низкий уровень экспрессии образраспознающих рецепторов [1]. Медикаментозное лечение инфекций, вызванных MRSA, является чрезвычайной проблемой современной медицины [11, 22]. Одним из важнейших механизмов, опосредующих развитие антибиотикорезистентности, считают формирование бактериальных биопленок [10, 27, 36], в связи
с чем лекарственные средства, ингибирующие механизмы кворум-сенсинга (quorum sensing — QS), представляют собой класс медикаментов, которые, по мнению многих ученых, в недалеком будущем позволят решить терапевтическую задачу лечения больных с инфекционными процессами, вызванными высокопатогенными бактериями MRSA.
Механизмы формирования биопленки бактериями Staphylococcus aureus
Стафилококковые бактерии при формировании биопленки используют систему регулятора аксессуарного гена (accessory gene regulator — Agr), двух-компонентную систему RAP/TRAP и, вероятно, систему LuxS [24]. Система Agr бактерий Staphylococcus aureus контролирует экспрессию генов факторов вирулентности (гемолизинов, лейкоцидинов, адгезинов, экзоферментов) и генов, участвующих в формировании биопленки. Локус Agr (3,5 кб) состоит из двух транскрипционных единиц — RNAII и RNAIII — c промоторами P2 и P3 соответственно. Транскрипционная единица RNAII содержит четыре гена: AgrB, AgrD, AgrC и AgrA. Ген AgrD кодирует пептид, который является предшественником эффекторного внеклеточного сигнала Agr-системы
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
кворум-сенсинга, получившего название аутоин-дукторного пептида (autoinducing peptide — AIP). Молекула AIP состоит из 7—9 аминокислотных остатков и 5-членного тиолактонного кольца. Пептид AgrB, который представляет собой трансмембранную пептидазу с молекулярной массой тела 22 кДа, расположенный в цитоплазматической мембране, протеолизирует пептид AgrD до AIP, который и экспортирует из бактерии. Окончательное созревание пептида AIP во внеклеточной среде связано с действием пептидазы типа SspB. Бактерии Staphylococcus aureus могут продуцировать четыре аллельных варианта AIP: вариант I характеризуется аминокислотной последовательностью YSTCDFIM; вариант II — GVNACSSLF, вариант III — INCDFLL и вариант IV — YSTCYFIM. Каждый вариант AIP транскрибируется из собственного Agr-оперона и связывается со своей соответствующей киназой AgrC (рис. 1) [41].
Гены agrC и agrA кодируют двухкомпонентную сигнальную систему трансдукции, включающую сенсорную гистидинкиназу AgrC и регулятор ответа — пептид agrA. Сенсор AgrC является трансмембранным протеином, принадлежащим к семейству рецепторных гистидинпротеинкиназ. При помощи N-терминального мембранно-интегрированного сенсорного модуля гистидинкиназа AgrC обнаруживает и связывает AIP. После того как AIP связывается с сенсорным модулем протеина AgrC, происходит изменение конформации эндодомена молекулы AgrC, обусловливающее аутофосфорилирование и активацию киназы AgrC. Активированная гисти-динкиназа AgrC фосфорилирует гомодимер AgrA, который связывается с промоторной областью P2, индуцируя генерацию транскрипта RNAII, и с промоторной областью P3, вызывая генерацию транскрипта RNAIII, которые способствуют продукции определенных QS-ассоциированных продуктов (рис. 2) [19, 32, 41].
Транскрипция RNAIII также зависит от активности двухкомпонентной QS-системы — RAP/TRAP. Протеин RAP (RNAIII activating protein) представляет собой секретируемую бактериями молекулу, которая, достигая критического уровня концентрации, участвует в активации протеина TRAP, из-
вестного как мишень RAP (target of RAP — TRAP). Высококонсервативный, конститутивно экспресси-руемый, мембраносвязанный протеин TRAP после RAP-опосредованного фосфорилирования индуцирует экспрессию транскрипта RNAIII [2].
Система Agr является глобальным регулятором активности генов стафилококков [27]. Данная QS-система бактерий Staphylococcus aureus контролирует экспрессию более 100 факторов вирулентности [19]. Система Agr индуцирует экспрессию нескольких генов вирулентности, фенолсолютаб-ных модулинов, токсинов, вызывающих шок (toxic shock syndrome toxins — TSST), и др. Представляет интерес то, что антисмысловой транскрипт RNAIII индуцирует продукцию а-гемолизина и других токсинов, протеаз, протеинов капсулы и в то же время подавляет продукцию поверхностного протеина A, который позволяет Staphylococcus aureus уклоняться от опсонизации, и адгезинов [27].
Система Agr активно участвует в формировании Staphylococcus aureus-ассоциированной биопленки. В экспериментальных условиях установлено, что добавление AIP в стафилококковую колонию способствует организации биопленки [28].
Система QS бактерий Staphylococcus aureus способствует инвазии при остром течении заболевания, а QS-зависимое формирование биопленки обусловливает рецидивирующее и хроническое течение инфекционного процесса [7, 19].
Обращает на себя внимание то, что в течение стафилококковой инфекции in vitro наблюдается появление мутантных бактериальных клонов, обладающих резко сниженной QS-активностью. Данные клоны, по-видимому, являются социальными бактериальными читерами, которые эксплуатируют кооперативные межбактериальные связи, не привнося свой вклад в пул факторов вирулентности, то есть тяжесть инфекционного процесса обратно пропорциональна доле читеров в популяции патогена. Учитывая, что соотношение между представительством кооперативных бактерий и читеров предопределяет вероятность летального исхода заболеваний, наличие бактериальных читеров может являться своеобразным микробиологическим признаком благоприятного исхода. Медикаментозное
Гистидинкиназа Варианты AIP
AIP I AIP II AIP III AIP IV
AgrC I Активатор Ингибитор Ингибитор Активатор
AgrC II Ингибитор Активатор Ингибитор Ингибитор
AgrC III Ингибитор Ингибитор Активатор Ингибитор
AgrC IV Активатор Ингибитор Ингибитор Активатор
Рисунок 1. Эфф Ьекты аллельных вариантов AIP [41]
усиление генерации читеров может стать одним из направлений лечения, предупреждающих тяжелое течение заболевания [25].
Лекарственные средства, подавляющие развитие биопленки у бактерий Staphylococcus aureus
Среди ингибиторов QS бактерий Staphylococcus aureus различают несколько групп соединений, отличающихся по механизму действия (табл. 1).
Подавление экспорта AIP из бактериальной клетки
Результаты исследования, проведенного Daniel A. Todd и соавторами [33], свидетельствуют о том, что амбуиновая кислота (ambuic acid), представляющая собой высокофункциональный циклогексенон, выделенный из эндофитных грибов Pestalotiopsis spp. и Monochaetia sp., обладает мощным ингибиру-ющим эффектом на биосинтез трансмембранной пептидазы AgrB. Подавление активности AgrB сопровождается снижением уровня высвобождения AIP во внеклеточное пространство и подавлением активности экспрессии нескольких генов, контролируемых Agr-системой бактерий Staphylococcus aureus (рис. 3) [34].
Блокада гистидинкиназы AgrC
В последнее время активно разрабатываются соединения, предупреждающие формирование биопленки бактериями Staphylococcus aureus за счет блокирования гистидинкиназы AgrC.
Наиболее многочисленной и изученной группой антибиопленочных средств являются соединения, структурно имитирующие AIP [35]. Так, идентифицированы четыре нефункциональных пептидных аналога AIP, которые предупреждают активацию гистидинкиназы AgrC [37]. Согласно мнению Yftah Tal-Gan и соавторов [30], наиболее эффективными синтетическими ингибиторами AgrC QS-системы бактерий Staphylococcus aureus являются AIP III D4A, tAIP III D2A, AIP III N2A/D4A и AIP III I1A/ N2A/D4A.
Циклический пептид авелланин C, полученный из грибов Hamigera ingelheimensis, является выраженным конкурентом с AIP в процессе связывания с рецептором AgrC и блокирует активацию сигнального каскада, способствующего продукции факторов вирулентности и компонентов биопленки [14].
Показано, что нерибосомальный депсипеп-тид солонамид B (solonamide B), синтезируемый морскими бактериями Photobacterium halotolerance spp. strain S2753, и его аналоги подавляют экс-
Секретируемые факторы вирулентности (гемолизины, протеазы, липазы)-*
Поверхностные протеины (фибронектин-связывающие протеины) [
Рисунок 2. Функционирование Agr-системы кворум-сенсинга бактерий Staphylococcus aureus [6]
прессию а-гемолизина и фенолсолютабных мо-дулинов бактерий Staphylococcus aureus. Однако солонамиды оказывает незначительное влияние на формирование биопленки. Солонамид B и его аналоги конкурентно ингибируют активность Agr-системы, препятствуя связыванию AIP с киназой AgrC [4, 12].
На основании скрининга 1000 соединений культуральных экстрактов актиномицетов Said E. Desouky и соавторы [9] установили, что три цикло-депсипептида: WS9326A, WS9326B и кохинмицин II/III — обладают способностью подавлять активность Agr-системы бактерий Staphylococcus aureus. Соединения WS9326A и WS9326B ингибируют ге-
Таблица 1. Ингибиторы QS бактерий Staphylococcus aureus
Химическое соединение Механизм действия Источник
Подавление экспорта AIP из бактериальной клетки
Циклогексенон-амбуиновая кислота Ингибирование AgrB [33]
Блокада гистидинкиназы AgrC
Пептидные аналоги AIP Имитация AIP [31]
Авелланин Конкуренция с AIP [40]
Депсипептиды: солонамид A и B Конкуренция с AIP [4]
Циклодепсипептиды кохинмицин, WS9326A, WS9326B Конкуренция с AIP [9]
Циклические дипептиды: cyclo(L-Tyr-L-Pro) и cyclo(L-Phe-L-Pro) Конкуренция с AIP [21]
Пептидпептоидные гибриды Конкуренция с AIP [19]
Аналоги 3-оксо-C12-HSL, тетраминовой и тетрановой кислот Неконкурентное ингибирование AgrC [23]
Ингибирование экспрессии и функциональной активности AgrA
Антисмысловой олигонуклеотид PLNA34 Ингибирование экспрессии мРНК AgrA [8]
Нарингенин Репрессия транскрипции AgrA [44]
Савирин Ингибирование AgrA [29]
Ингибирование экспрессии транскрипта RNAIII
RIP Ингибирование экспрессии транскрипции RNAIII [2]
Аналоги RIP (FS3, FS8 и FS10) [26]
Аналог RIP (16P-AC) [45]
Хамамелитанин [38]
Аналоги хамамелитанина [39]
Рисунок 3. Механизм действия амбуиновой кислоты [34] Примечания: 1 — функционирование Agr-системы QS бактерий Staphylococcus aureus; 2 — амбуиновая кислота ингибирует превращение AgrD в AIP и транслокацию AIP из клетки бактерии Staphylococcus aureus.
молиз, индуцированный бактериями Staphylococcus aureus.
Jingru Li и соавторы [21] определили, что про-биотические бактерии Lactobacillus reuteri RC-14 продуцируют малые сигнальные молекулы — циклические дипептиды: cyclo(L-Phe-L-Pro) и cyclo(L-Tyr-L-Pro), которые способны влиять на функционирование стафилококковой QS-системы и подавлять активность системы TSST-1 менструального штамма MN8 Staphylococcus aureus. Данные циклические дипептиды ингибируют транскрипцию всех генов локуса Agr бактерий Staphylococcus aureus и генов-регуляторов факторов вирулентности sarA и saeRS.
Ewan J. Murray и соавторы [23] показали, что 3-оксо-C12-HSL-1 бактерий Pseudomonas aeruginosa подавляет активность Agr-системы бактерий Staphylococcus aureus (рис. 4). Авторами разработана серия аналогов 3-оксо-C12-HSL, тетраминовой и тетрановой кислот, ингибирующих формирование биопленки бактерий Staphylococcus aureus. Вещество 3-оксо-C12-HSL также является модулятором иммунного и воспалительного ответа, активности эпителиального барьера.
Ингибирование экспрессии и функциональной активности AgrA
Активность экспрессии AgrA может быть успешно ингибирована антисмысловым олигонуклео-тидом PLNA34, нарингенином и малой молекулой савирином.
Fei Da и коллеги [8] синтезировали антисмысловой олигонуклеотид PLNA34, ингибирующий
экспрессию agrA и эффекторной молекулы RNAIII штамма USA300 LAC бактерий Staphylococcus aureus. Также PLNA34 ингибирует экспрессию таких Agr-ассоциированных вирулентных генов, как Hla, Psma, Psmfi и Pvl. Бактериальные стафилококковые колонии после инкубации с олигонуклеотидом PLNA34 теряют свою гемолитическую активность и способность лизировать и рекрутировать нейтро-филы. Применение антисмыслового олигонуклео-тида PLNA34 способствует выздоровлению мышей с экспериментальной кожной инфекцией, вызванной MRSA.
Антиоксидант нарингенин (naringenin) — 4',5,7-тригидроксилаванон — представляет собой флавоноид, в частности, гликозилированный фла-ванон, и представляет собой агликон нарингенина (нарингенин-7-рамноглюкозид), который обладает противовирусной и антибактериальной активностью [13, 42]. Ингаляционное введение нарингени-на в концентрации 16 мкг/мл мышам с пневмонией, вызванной бактериями Staphylococcus aureus, способствует выраженному подавлению экспрессии а-токсина микроорганизмами и снижению активности воспалительного процесса в ткани легкого у экспериментальных животных. Авторы считают, что нарингенин является перспективным терапевтическим средством для лечения стафилококковых инфекций.
Идентифицировано соединение, ингибирующее AgrA, из категории малых молекул, которое получило название «савирин» (S. aureus virulence inhibitor — savirin) [29]. Савирин блокирует связывание AgrA с его сайтами связывания на промоторных регионах,
Рисунок 4. Действие неконкурентных ингибиторов активированного рецептора AgrC [23] Примечание: аналоги 3-оксо-C12-HSL, тетраминовой и тетроновой кислот, на примере 3-тетрадекано-илтетроновой кислоты 17, действуют как негативные аллостерические модуляторы рецептора AgrC, обусловливая снижение активности колонизации бактериями Staphylococcus aureus носовой полости.
что предотвращает активацию экспрессии генов AgrA и AgrC, транскрипта RNAIII и, как следствие, продукцию многочисленных секретируемых факторов вирулентности (рис. 5).
Ингибирование экспрессии транскрипта RNAIII
Первым ингибитором транскрипта RNAIII был идентифицирован гептапептид — YSPWTNF — RNAIII-ингибирующий пептид (RNAIII inhibiting peptide — RIP), способный подавлять активность инфекционного стафилококкового процесса. Пептид RIP ингибирует фосфорилирование протеина TRAP, который создает аутоиндуцирующую петлю синтеза RNAIII [2].
Для улучшения эффективности и стабильности действующей молекулы проведены различные модификации пептида RIP.
Согласно результатам сканирования пептида RIP было установлено, что основной действующей аминокислотной последовательностью является YSPWT, которая более активно подавляет жизнедеятельность бактерий Staphylococcus aureus, чем полная форма — YSPWTNF — пептида RIP [3].
Oriana Simonetti и коллеги [26] синтезировали аналоги RIP — FS (1—11), из которых наибольшей антибиопленочной антистафилококковой активностью обладали соединения FS3, FS8 и FS10. Примечательно, что тетрапептид FS10, представляю-
щий последовательность H-Ser-Pro-Trp-Thr-NH2, содержит пролиновый остаток в Р2 и треониновый остаток в Р4 положениях. Данная композиция аминокислотных остатков является ключевым молекулярным фактором, который структурно ассоциирован с ингибированием жизнедеятельности стафилококковых бактерий.
Другой аналог RIP - 16P-AC (CH3CO-YKPVTNF-ST-YKPVTNF-CONH2) - достоверно подавляет формирование биопленки и адгезию бактерий MRSA. Применение пептида 16P-AC в дозе 10 мг/кг сопровождается достоверным снижением уровня бактериурии, количества КОЕ в тканях почек, мочевого пузыря у инфицированных крыс. Авторы полагают, что 16P-AC является молекулой, которая заслуживает дальнейшего исследования ее антибиопленочных возможностей [45].
В коре кустарникового ореха (Hamamelis virginiana) идентифицирован натуральный полифенол, принадлежащий семье танинов, непептидный аналог RIP — 2,5-ди-О-галоил (хамамелитанин — hamamelitannin), достоверно ингибирующий активность экспрессии транскрипта RNAIII бактерий Staphylococcus aureus. Хамамелитанин ингибирует фосфорилирование протеина TRAP, что приводит к снижению вирулентности и подавлению процесса формирования биопленки [38]. В настоящее время синтезировано несколько аналогов хама-
Рисунок 5. Механизм действия савирина [29]
мелитанина и установлено, что они достоверно потенцируют активность ванкомицина при проведении лечения инфекционных заболеваний, вызванных MRSA [39].
Другие соединения, обладающие способностью ингибировать активность Agr-системы бактерий Staphylococcus aureus
В настоящее время идентифицировано несколько химических соединений, блокирующих экспрессию определенных факторов вирулентности бактерий Staphylococcus aureus. В частности, показано, что нестероидный противовоспалительный препарат дифлунизал (diflunisalum), одобренный Федеральным управлением по лекарственным средствам, ингибирует продукцию а-гемолизина и а-токсина дозозависимым образом без ингибирования роста бактерий [17]. J. Matthias Walz и соавторы [40] считают, что дифлунизал может быть использован при лечении инфекций, вызванных бактериями Staphylococcus aureus.
Продемонстрировано, что за счет содержания производного терпеноидов цис-неролидола эфирные масла черного перца, кананги и мирта ингибируют формирование биопленки бактерий Staphylococcus aureus. Применение эфирных масел черного перца приводит к подавлению активности экспрессии генов а-токсина (hla), нуклеазы и регу-ляторных генов QS-систем [20].
Выводы
Одной из чрезвычайных проблем современной инфектологии является лечение заболеваний, вызванных антибиотикорезистентными штаммами бактерий Staphylococcus aureus, способных формировать устойчивые к внешним воздействиям биопленки. Заболевания, ассоциированные с бактериями MRSA, характеризуется неблагоприятным течением и высоким риском летального исхода. Организация стафилококковых биопленок связана с функционированием таких QS-систем, как Agr и RAP/TRAP. Кроме участия в формировании биопленок эти системы регулируют экспрессию генов токсинов, фенолсолютабных мо-дулинов, протеаз, протеинов капсулы бактерий. Основными направлениями, которые считают перспективными для разработки антибиопленоч-ных препаратов, являются: подавление экспорта AIP из бактериальной клетки; ингибирование активности гистидинкиназы AgrC, экспрессии и функциональной активности AgrA, экспрессии транскрипта RNAIIL Не вызывает сомнения то, что препараты, которые будут разработаны для подавления активности QS-механизмов бактерий Staphylococcus aureus, займут достойное место в антистафилококковой терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Abaturov OE, Volosovets AP, Yulish YeI. The role of Toll-like receptors in pathogen-associated molecular rectification of infectious pathogenic agents in the development of inflammation; Part 1: The TLR family. Zdorov'e rebenka. 2012;(40):116-121.
2. Balaban N, Cirioni O, Giacometti A, et al. Treatment of Staphylococcus aureus biofilm infection by the quorum-sensing inhibitor RIP. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jun;51(6):2226-9. doi: 10.1128/AAC.01097-06.
3. Baldassarre L, Fornasari E, Cornacchia C, et al. Discovery of novel RIP derivatives by alanine .scanning for the treatment of S. aureus infections. Med Chem Comm. 2013;4:1114-1117. doi: 10.1039/ C3md00122a.
4. Baldry M, Kitir B, Fr0kiwr H, et al. The agr Inhibitors So-lonamide B and Analogues Alter Immune Responses to Staphylococc-cus aureus but Do Not Exhibit Adverse Effects on Immune Cell Functions. PLoS One. 2016 Jan 5;11(1):e0145618. doi: 10.1371/journal. pone.0145618.
5. Bröker BM, Holtfreter S, Bekeredjian-Ding I. Immune control of Staphylococcus aureus - regulation and counter-regulation of the adaptive immune response. Int J Med Microbiol. 2014 Mar;304(2):204-14. doi: 10.1016/j.ijmm.2013.11.008.
6. Quave CL, Horswill AR. Flipping the switch: tools for detecting small molecule inhibitors of staphylococcal virulence. Front Microbiol. 2014 Dec 12;5:706. doi: 10.3389/fmicb.2014.00706.
7. Cullen L, McClean S. Bacterial Adaptation during Chronic Respiratory Infections. Pathogens. 2015 Mar 2;4(1):66-89. doi: 10.3390/pathogens4010066.
8. Da F, Yao L, Su Z, et al. Antisense locked nucleic acids targeting agrA inhibit quorum sensing and pathogenesis of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Appl Microbiol. 2017 Jan;122(1):257-267. doi: 10.1111/jam.13321.
9. Desouky SE, Shojima A, Singh RP, et al. Cyclodepsipep-tides produced by actinomycetes inhibit cyclic-peptide-mediated quorum sensing in Gram-positive bacteria. FEMS Microbiol Lett. 2015 Jul;362(14). pii: fnv109. doi: 10.1093/femsle/fnv109.
10. Doulgeraki AI, Di Ciccio P, Ianieri A, Nychas GE. Me-thicillin-resistant food-related Staphylococcus aureus: a review of current knowledge and biofilm formation for future studies and applications. Res Microbiol. 2017 Jan; 168(1): 1-15. doi: 10.1016/j. resmic.2016.08.001.
11. Habboush Y Guzman N. Antibiotic Resistance. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018.
12. Hansen AM, Peng P, Baldry M, et al. Lactam hybrid analogues of solonamide B and autoinducing peptides as potent S. aureus AgrC antagonists. Eur J Med Chem. 2018 May 25;152:370-376. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.04.053.
13. Hernandez-Aquino E, Muriel P. Beneficial effects of narin-genin in liver diseases: Molecular mechanisms. World J Gastroenterol. 2018Apr 28;24(16):1679-1707. doi: 10.3748/wjg.v24.i16.1679.
14. Igarashi Y, Gohda F, Kadoshima T, et al. Avellanin C, an inhibitor of quorum-sensing signaling in Staphylococcus aureus, from Hamigera ingelheimensis. J Antibiot (Tokyo). 2015 Nov;68(11):707-
10. doi: 10.1038/ja.2015.50.
15. Junie LM, Jeican II, Matron 1, Pandrea SL, et al. Molecular epidemiology of the community-associated methicillin-resistant staphylococcus aureus clones: a synthetic review. ClujulMed. 2018;91(1):7-
11. doi: 10.15386/cjmed-807.
16. Karathanasi G, Bojer MS, Baldry M, et al. Linear peptid-omimetics as potent antagonists of Staphylococcus aureus agr quorum sensing. Sci Rep. 2018 Feb 23;8(1):3562. doi: 10.1038/s41598-018-21951-4.
17. Khodaverdian V, Pesho M, Truitt B, et al. Discovery of antivirulence agents against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):3645-52. doi: 10.1128/AAC.00269-13.
18. Kumburu HH, Sonda T, LeekitcharoenphonP, et al. Hospital Epidemiology of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in a Tertiary Care Hospital in Moshi, Tanzania, as Determined by Whole Genome Sequencing. Biomed Res Int. 2018 Jan 2;2018:2087693. doi: 10.1155/2018/2087693.
19. Le KY, Otto M. Quorum-sensing regulation in staph-ylococci-an overview. Front Microbiol. 2015 Oct 27;6:1174. doi: 10.3389/fmicb.2015.01174.
20. Lee K, Lee JH, Kim SI, Cho MH, Lee J. Anti-biofilm, anti-hemolysis, and anti-virulence activities of black pepper, cananga, myrrh oils, and nerolidol against Staphylococcus aureus. Appl Microbiol Biotechnol. 2014 Nov;98(22):9447-57. doi: 10.1007/s00253-014-5903-4.
21. Li J, Wang W, Xu SX, Magarvey NA, McCormick JK. Lactobacillus reuteri-produced cyclic dipeptides quench agr-mediated expression of toxic shock syndrome toxin-1 in staphylococci. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 22;108(8):3360-5. doi: 10.1073/ pnas.1017431108.
22. Madden GR, Sifri CD. Antimicrobial Resistance to Agents Used for Staphylococcus aureus Decolonization: Is There a Reason for Concern? Curr Infect Dis Rep. 2018 Jun 7;20(8):26. doi: 10.1007/ s11908-018-0630-0.
23. Murray EJ, Crowley RC, Truman A, et al. Targeting Staphylococcus aureus quorum sensing with nonpeptidic small molecule inhibitors. J Med Chem. 2014 Mar 27;57(6):2813-9. doi: 10.1021/jm500215s.
24. NovickRP, Geisinger E. Quorum sensing in staphylococci. Annu Rev Genet. 2008;42:541-64. doi: 10.1146/annurev. genet.42.110807.091640.
25. Pollitt EJ, West SA, Crusz SA, Burton-Chellew MN, Diggle SP. Cooperation, quorum sensing, and evolution of virulence in Staphylococcus aureus. Infect Immun. 2014 Mar;82(3):1045-51. doi: 10.1128/IAI.01216-13.
26. Simonetti O, Cirioni O, Cacciatore I, et al. Efficacy of the Quorum Sensing Inhibitor FS10 Alone and in Combination with Tige-cycline in an Animal Model of Staphylococcal Infected Wound. PLoS One. 2016 Jun 2;11(6):e0151956. doi: 10.1371/journal.pone.0151956.
27. Singh R, Ray P. Quorum sensing-mediated regulation of staphylococcal virulence and antibiotic resistance. Future Microbiol. 2014;9(5):669-81. doi: 10.2217/fmb.14.31.
28. Solano C, Echeverz M, Lasa I. Biofilm dispersion and quorum sensing. Curr Opin Microbiol. 2014 Apr;18:96-104. doi: 10.1016/j.mib.2014.02.008.
29. Sully EK, Malachowa N, Elmore BO, et al. Selective chemical inhibition of agr quorum sensing in Staphylococcus aureus promotes host defense with minimal impact on resistance. PLoS Pathog. 2014 Jun 12;10(6):e1004174. doi: 10.1371/journal. ppat.1004174.
30. Tal-Gan Y, Stacy DM, Foegen MK, Koenig DW, Blackwell HE. Highly potent inhibitors of quorum sensing in Staphylococcus aureus revealed through a systematic synthetic study of the group-III autoinducing peptide. J Am Chem Soc. 2013 May 29;135(21):7869-82. doi: 10.1021/ja3112115.
31. Tal-Gan Y, Stacy DM, Blackwell HE. N-Methyl and peptoid scans of an autoinducing peptide reveal new structural features required for inhibition and activation of AgrC quorum sensing receptors in Staphylococcus aureus. Chem Commun (Camb). 2014Mar 21;50(23):3000-3. doi: 10.1039/c4cc00117f.
32. Tan L, Li SR, Jiang B, Hu XM, Li S. Therapeutic Targeting of the Staphylococcus aureus Accessory Gene Regulator (agr) System. Front Microbiol. 2018 Jan 25;9:55. doi: 10.3389/fmicb.2018.00055.
33. Todd DA, Zich DB, Ettefagh KA, Kavanaugh JS, Horswill AR, Cech NB. Hybrid Quadrupole-Orbitrap mass spectrometry for quantitative measurement of quorum sensing inhibition. J Microbiol Methods. 2016Aug;127:89-94. doi: 10.1016/j.mimet.2016.05.024.
34. Todd DA, Parlet CP, Crosby HA, et al. Signal Biosynthesis Inhibition with Ambuic Acid as a Strategy To Target Antibiotic-Resistant Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jul 25;61(8). pii: e00263-17. doi: 10.1128/AAC.00263-17.
35. Tsuchikama K, Shimamoto Y, Anami Y. Truncated Autoinducing Peptide Conjugates Selectively Recognize and Kill Staphylococcus aureus. ACS Infect Dis. 2017 Jun 9;3(6):406-410. doi: 10.1021/acsinfecdis. 7b00013.
36. Turkey AM, Barzani KK2, Suleiman AAJ, Abed JJ. Molecular assessment of accessory gene regulator (agr) quorum sensing system in biofilm forming Staphylococcus aureus and study of the effect of silver nanoparticles on agr system. Iran J Microbiol. 2018 Feb;10(1):14-21.
37. Vasquez JK, Tal-Gan Y, Cornilescu G, Tyler KA, Blackwell HE. Simplified AIP-II Peptidomimetics Are Potent Inhibitors of Staphylococcus aureus AgrC Quorum Sensing Receptors. Chembiochem. 2017 Feb 16;18(4):413-423. doi: 10.1002/ cbic.201600516.
38. Vermote A, Brackman G, Risseeuw MD, et al. Hamamelitannin Analogues that Modulate Quorum Sensing as Potentiators of Antibiotics against Staphylococcus aureus. Angew Chem Int Ed Engl. 2016 May 23;55(22):6551-5. doi: 10.1002/ anie.201601973.
39. Vermote A, Brackman G, Risseeuw MDP, Coenye T, Van Calenbergh S. Novel hamamelitannin analogues for the treatment of biofilm related MRSA infections-A scaffold hopping approach. Eur J Med Chem. 2017 Feb 15;127:757-770. doi: 10.1016/j. ejmech.2016.10.056.
40. Walz JM, Avelar RL, Longtine KJ, Carter KL, Mermel LA, Heard SO; 5-FU Catheter Study Group. Anti-infective external coating of central venous catheters: a randomized, noninferiority trial comparing 5-fluorouracil with chlorhexidine/silver sulfadiazine in preventing catheter colonization. Crit Care Med. 2010 Nov;38(11):2095-102. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181f265ba.
41. Wang B, Muir TW. Regulation of Virulence in Staphylococcus aureus: Molecular Mechanisms and Remaining Puzzles. Cell Chem Biol. 2016 Feb 18;23(2):214-24. doi: 10.1016/j. chem biol. 2016.01.004.
42. Wang LH, Zeng XA, Wang MS, Brennan CS, Gong D. Modification of membrane properties and fatty acids biosynthesis-related genes in Escherichia coli and Staphylococcus aureus: Implications for the antibacterial mechanism of naringenin. Biochim Biophys Acta. 2018 Feb;1860(2):481-490. doi: 10.1016/j. bbamem.2017.11.007.
43. Washam M, Woltmann J, Haberman B, Haslam D, Staat MA. Risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in the neonatal intensive care unit: A systematic review and meta-analysis. Am J Infect Control. 2017 Dec 1;45(12):1388-1393. doi: 10.1016/j.ajic.2017.06.021.
44. Zhang Y, Wang JF, Dong J, et al. Inhibition of a-toxin production by subinhibitory concentrations of naringenin controls Staphylococcus aureus pneumonia. Fitoterapia. 2013 Apr;86:92-9. doi: 10.1016/j.fitote.2013.02.001.
45. Zhou Y, Zhao R, Ma B, et al. Oligomerization of RNAIII-In-hibiting Peptide Inhibits Adherence and Biofilm Formation of Methi-cillin-Resistant Staphylococcus aureus In Vitro and In Vivo. Microb Drug Resist. 2016Apr;22(3):193-201. doi: 10.1089/mdr.2015.0170.
Получено 13.01.2019 ■
Абатуров О.е.1, Крючко Т.О.2
1ДЗ «Днпропетровська медична академiя МОЗ Украни», м. Днпро, Укра'на 2ВДНЗУ«Укранська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава, Укра'на
Лкарсью засоби, що шпбують кворум-сенсинг бактерм Staphylococcus aureus
Резюме. У науковому оглядi наведено даш щодо функць онування систем кворум-сенсингу Agr i RAP/TRAP бакте-рш Staphylococcus aureus. Подана характеристика препарата, що пригшчують експорт AIP з бактерiальноi клiтини, активнiсть пстидинынази AgrC, експресiю i функцюналь-ну актившсть AgrA, експресiю транскрипта RNAIII бакте-
рiй Staphylococcus aureus. Припущено, що препарати, яы будуть розроблеш для придушення активностi механiзмiв кворум-сенсингу бактерш Staphylococcus aureus, займуть гщне мiсце в антистафiлококовiй терапи. Krn40Bi слова: кворум-сенсинг; Staphylococcus aureus; ш-гiбiтори кворум-сенсингу; огляд
A.E. Abaturov1, T.A. Kryuchko2
1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
2Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
Drugs inhibiting the quorum-sensing of bacteria Staphylococcus aureus
Abstract. The scientific review presents data on the function- transcript of Staphylococcus aureus bacteria. It is suggested that ing of the quorum-sensing systems Agr and RAP/TRAP of the drugs developed to inhibit the activity of the mechanisms of Staphylococcus aureus bacteria. The paper gives the character- the quorum sensing of Staphylococcus aureus bacteria will take a istics of medications inhibiting the export of AIP from a bac- worthy place in anti-staphylococcal therapy. terial cell, the activity of histidine kinase AgrC, the expression Keywords: quorum sensing; Staphylococcus aureus; inhibitors and functional activity of AgrA, the expression of the RNAIII of quorum sensing; review
На допомогу педiатру I To Help the Pediatrician
