CC BY
389
_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «СИМВОЛ НАУКИ» №4/2016 ISSN 2410-700Х_
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ
УДК 615.324:611.018.5
Романцов Михаил Григорьевич,
доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии и детской кардиологии ГБОУ ВПО «Северо-западный медицинский университет им.И. И. Мечникова»,
Санкт-Петербург;
Мельникова Ирина Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии и детской кардиологии кардиологии ГБОУ ВПО «Северо-западный медицинский университет им.И. И. Мечникова»,
Санкт-Петербург;
Ершов Феликс Иванович, академик РАН, руководитель отдела интерферонов «ФНИЦ эпидемиологии
и микробиологии им.Н. Ф. Гамалеи»,
Москва
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ С ИНТЕРФЕРОНИНДУЦИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
В ДЕТСКОЙ ПРАКТИКЕ
Аннотация
В статье представлены лекарственные препараты, относящиеся к группе индукторов эндогенного интерферона. Описаны их фармакологические свойства, биологические особенности, механизм продукции эндогенного интерферона при введении в организм. Дана характеристика наиболее широко применяемых препаратов в клинической практике.
Ключевые слова
Индукторы эндогенного интерферона, циклоферон, кагоцел, амиксин (лавомакс), противовирусная
активность, цитокины
Создание отечественными учеными группы антивирусных препаратов, относящихся к индукторам эндогенного интерферона (ИИФН), органично дополняет использование в клинической практике препаратов экзогенного интерферона (ИФН). Синтез собственного (эндогенного) ИФН является ранней реакцией естественного (врожденного) иммунитета. Организм немедленно отвечает продукцией эндогенного интерферона, запрещая последующее развитие инфекции. Индукторы интерферонов — семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений (их можно рассматривать как самостоятельный класс), способных включать систему интерферонов, вызывая в клетках организма синтез собственных (эндогенных) интерферонов. При индукции образуется смесь интерферонов -a/ß, У, обладающих противовирусным действием и регулирующих синтез цитокинов [1-4].
Индукторы интерферонов сочетают ряд положительных качеств: высокий уровень и широкий спектр специфической активности, достаточную длительность противовирусного действия, высокий терапевтический индекс, способность опосредованно подавлять вирусную репродукцию. Индукция интерферонов возможна различными клетками, участие которых в синтезе интерферонов определяется их чувствительностью к индукторам интерферонов и способом его введения в организм. Клинические исследования показали широкий диапазон их иммуномодулирующей и противовирусной активности. Индукторы интерферона являются препаратами с комбинированным эффектом - этиотропным, направленным непосредственно на вирус, и иммуномодулирующим, т.е. корригирующим нарушения в системе иммунитета. К основным преимуществам индукторов интерферонов относят: отсутствие антигенности (при длительном применении интерферонов формируются антиинтерфероновые антитела, значительно снижающие терапевтический эффект); синтез эндогенного интерферона, который при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, наблюдаемые
_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «СИМВОЛ НАУКИ» №4/2016 ISSN 2410-700Х_
при использовании интерферонов; однократное введение индуктора, приводит к длительной продукции интерферона в терапевтических дозах, тогда как для достижения подобных концентраций с помощью экзогенных интерферонов требуется многократное их введение, поскольку срок их полу жизни измеряется минутами. Индукторы интерферонов обладают уникальной способностью включать синтез интерферонов в определенных популяциях клеток и органах, что имеет преимущества перед стимуляцией иммуноцитов интерферонами, хорошей растворимостью индукторов в биологических жидкостях и высокой биодоступностью [ 5,6].
Классификация индукторов интерферонов включает синтетические низкомолекулярные соединения с основной интерферониндуцирующей активностью (амиксин, циклоферон, аллокин, имиквимод), полимеры (дс-РНК) полудан и полигуацил; природные соединения с основной интерферониндуцирующей активностью — полифенолы (кагоцел, мегосин, саврац, рагосин, гозалидон), полимеры (дс-РНК) ридостин, ларифан, а также производное флавонидов и аминокислот протефлазид. В эту же классификацию включены иммунотропные препараты с вторичной интерферониндуцирующей активностью, (тимоген, изопринозид, иммунофан), иммуномодуляторы бактериального происхождения — (эубиотики - лактобактерин, биоспорин), вакциноподобные препараты — бронхомунал, рибомунил, ИРС-19, урваксом, а также ибупрофен, ликопид, полиоксидоний, изопринозин, гепон, и др.[ 4,7, 8].
Индукция ИФН возможна в различных клетках, участие которых определяется их чувствительностью к индукторам интерферона и способам введения в организм. Наиболее активными продуцентами являются иммунокомпетентные клетки. Универсальными продуцентами ИФН являются лейкоциты периферической крови. Лейкоцитарная масса представляет собой разнообразные популяции клеток, способных отвечать синтезом ИФН в ответ на стимуляцию ИИ. Лимфоциты крови, выделенные из лейкоцитарной массы, ввиду гетерогенности состава, являются универсальными продуцентами ИФН и отвечают синтезом этого белка в ответ на индукцию всеми ИИ. В ответ на индукцию они, как правило, синтезируют 2 или больше пиков ИФН, что свидетельствует об участии различных популяций лимфоцитов в его продукции. Гранулоциты, выделенные из лейкоцитарной массы периферической крови, являясь гомогенной субпопуляцией клеток, синтезируют только 1 пик продукции ИФН. Этим объясняется тот факт, что гранулоциты отвечают продукцией ИФН не на все индукторы. Помимо элементов крови, универсальными продуцентами ИФН в организме являются лимфоидные ткани. Они, так же, как и лимфоциты периферической крови, отвечают синтезом ИФН практически на все ИИ. При индукции ИФН образуется смесь эндогенных интерферонов (a/ß, У, X). По времени пика продукции ИФН в крови различают индукторы раннего (4-8час) и позднего (1824 ч) ИФН. Индукторы ИФН не только «включают» систему ИФН, но и вызывать и/или подавлять синтез различных цитокинов, выступая в роли регуляторов активации всей цитокиновой системы [2, 3, 4].
К высокомолекулярным соединениям следует отнести синтетические дсРНК(амплиген, полигуацил, полудан) - полинуклеотиды с регулярной структурой цепей, а также природные двуспиральные РНК (ларифан, ридостин), представляющие собой репликативные формы РНК. Активны и полифенолы природного происхождения - рагосин, кагоцел, саврац, гозалидон. Отличительной чертой этих соединений является простота строения и отсутствие антигенной активности. Среди синтетических ароматических соединений обнаружены группы веществ, в которых активные ИИ встречаются наиболее часто. Здесь следует назвать тилорон- амиксин - лавомакс, относящийся к классу флуоренов, и циклоферон - производное акридонуксусной кислоты. Особую группу индукторов ИФН представляют вазодилататоры - дипиридамол (курантил), теофиллин теобрамин, папаверин и другие. Интерферон-индуцирующую способность дипиридамола связывают со способностью препарата ингибировать фосфодиэстеразуцАМФ, что приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ. Эти вещества, широко известные как сосудорасширяющие средства, являются ингибиторами фосфодиэстеразыц АМФ. Максимальной интерферониндуцирующей активностью обладает теофиллин, наименьшей - эуфиллин. Убывание интерферон-индуцирующей способности метилксантинов (теофиллин^ кофеин^ теобрамин^ трентал^ эуфиллин) находится в соответствии с их конкурентным характером ингибирования активности фосфодиэстеразы, снижающейся в той же последовательности [1,2,7].
Динамика синтеза ИФН существенно отличается при применении препаратов, различных по своему
_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «СИМВОЛ НАУКИ» №4/2016 ISSN 2410-700Х_
химическому составу. Это объясняется участием различных клеточных популяций в продукции ИФН организмом в ответ на воздействие конкретного индуктора, что в свою очередь зависит от возможности реакции индуктора с рецепторным аппаратом той или иной популяции иммуноцитов. Примером такого избирательного воздействия индуктора на рецепторы определенных популяций иммуноцитов является интерферон-индуцирующая активность циклоферона. Этот индуктор вызывает образование основного пула ИФН в В-лимфоцитах, макрофагах и нейтрофилах и умеренно стимулирует синтез ИФН в Т-клетках. Высокий уровень раннего ИФН (через 2-4 часа после индукции) отмечается в крови. Образующийся ИФН быстро исчезает и к 48 часам тестировать его вообще не удается. Процесс адсорбции индуктора на клеточной мембране является первым и одним из наиболее важных этапов индукции. Механизм индукции ИФН связан со структурой препарата, вызывающего синтез ИФН. Общим и необходимым условием инициации синтеза ИФН является возможность взаимодействия конкретного индуктора с рецепторами клеточной мембраны, следствием чего является его проникновение в клетку и транскрипция генов ИФН. Второй этап взаимодействия индуктора с клеткой требует для своего осуществления метаболизма и проходит только при 370 С. На этом этапе индуктор становится резистентным к антителам и рибонуклеазе, проникает в клетку и обнаруживается в цитоплазме и ядре. Способность проникать внутрь клетки связана с молекулярной массой препаратов. Если низкомолекулярные индукторы легко проникают через плазматическую мембрану иммуноцитов, то для полимеров такая задача затруднена и лишь небольшая часть их способна проникать в лимфоциты. Таким образом, величина интерферон-продуцирующего ответа определяется уже на ранних этапах индукции, а сам процесс индукции, будучи «запущен», не нуждается в дальнейшем присутствии индуктора. Этиотропное действие ИИФН связывают со способностью стимулировать синтез ИФН I типа (a / ß b X ), основная функция которого заключается в противовирусной защите организма от вирусных инфекций. Роль ИФН заключается в подавлении трансляции вирусспецифических мРНК через протеинкиназу R (PKR); в индукции синтеза 2'-5'-олиго-А-синтетазы; в блокаде активности вирусной РНК-полимеразы с помощью Мх-белка, являющегося продуктом индукции ИФН I типа, и в контроле апоптоза инфицированных клеток [2,3,5].
Помимо прямого этиотропного действия, ИИФН обладают, подобно ИФН, выраженной иммуномодулирующей активностью, что позволяет отнести их к бифункциональным препаратам. Физиологические уровни индукции интерферонов основаны на использовании природных путей активации экспрессии генов, кодирующих интерфероны, и в первую очередь, тех рецепторов и сигнальных систем клеток организма, которые вовлечены в регуляцию естественного иммунитета. Однако противовирусная активность ИИФН, включающая их иммуномодулирующий эффект, заключается не только в индукции ИФН, но и в воздействии на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. При введении в организм ИИФН вызывают ряд эффектов, связанных с ингибированием роста клеток, модуляцией их дифференцировки и синтезом мембранных рецепторов. Специфическое действие ИИФН осуществляется в комплексе с медиаторами воспалительных и иммунных ответов (цитокинами), а также совместно с гормонами и нейромедиаторами. Антибактериальный эффект ИИФН заключается как в прямой стимуляции иммунной системы хозяина (непосредственная активация макрофагов ИИФН), так и в опосредованном воздействии на моноциты-макрофаги через систему ИФН. В результате воздействия антигена макрофаги начинают выделять в окружающую среду мощные медиаторы воспаления, среди которых особой активностью отличаются, в первую очередь, ИФНу, а также ФНО и IL-8. ИИ способствуют усилению секреции этих цитокинов. Функция ФНО и IL-8 в механизме воспаления заключается в активации цитотоксического эффекта макрофагов и нейтрофилов, стимулируя хемотаксис фагоцитирующих клеток в очаг воспаления. Роль ИФН-у заключается в активации синтеза протеаз в макрофагах и нейтрофилах, которые накапливаются в лизосомах активированных клеток, что приводит к «кислородному взрыву»- продукции активных форм кислорода, высокотоксичных для микроорганизмов. Взаимодействуя с микроорганизмами, фагоциты активируются, в цитоплазме накапливаются гранулы, наполненные протеазами, возрастает поглощение кислорода и генерация активных форм кислорода, таких как перекись водорода (Н2О2) и окись азота (NO). Фагоцитарная и цитолитическая активность макрофагов лимфокинами усиливается благодаря стимуляции секреции этих метаболитов. Таким образом, одним из механизмов антимикробного действия ИФН-у является активация
_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «СИМВОЛ НАУКИ» №4/2016 ISSN 2410-700Х_
окислительного метаболизма макрофагов [2,3,5,6].
Индукторы эндогенного интерферона (циклоферон, кагоцел, тилорон-амиксин-лавомакс) уже нашли применение в детской клинической практике для профилактики и терапии вирусных инфекций [ 9,10,11].
Циклоферон является производным акридонуксусной кислоты, одним из наиболее функциональных и сильных индукторов интерферонов. Препарат применяют как в начальной (продромальной) стадии заболевания, так и в период реконвалесценции. Доказано существенное снижение проявлений интоксикации, катарального синдрома, лихорадки, отмечена его эффективность в предупреждении развития гриппозных осложнений без применения антибактериальных препаратов. При лечении респираторных заболеваний, практика последовательного применения противовирусных препаратов и индукторов интерферонов (циклоферона), является наиболее эффективной [12,13]. В острый период вирусной инфекции необходимо применять прямые ингибиторы репликации, снижая виремию, а после купирования острых явлений и виремии возможно применение индукторов интерферонов для стимуляции иммунитета. С учетом важного свойства циклоферона в отношении быстрой (2 ч) индукции интерферонов позволительно использование его в острой фазе инфекции. Лавомакс (тилорон, амиксин) — синтетическое соединение класса флуоренов. Вызывает синтез ИФН в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, индуцирует ИФН в клетках мозга, уменьшает степень иммунодепрессии. Способствует образованию позднего интерферона, пик его продукции в крови определяется через 18 (20-24) часов. Механизм противовирусного действия связывают с подавлением репродукции вирусов. Кагоцел — стимулятор продукции всех видов интерферонов, синтезирован на основе природного полифенола, полученного из хлопчатника. Кагоцел индуцирует продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма. Способствует образованию в организме позднего интерферона (смесь ИФН-альфа и бета), обладающего высокой противовирусной активностью, также стимулирует продукцию гамма-ИФН [5,8,9].
Таким образом, благодаря совокупности, описанных свойств этих препаратов, можно говорить о перспективных возможностях их более широкого применения в медицинской практике. Список использованной литературы
1.(Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Голубев С.Ю. Индукторы интерферона //Иммунология.1998.6.43-46).
2.Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферонов // Ф.И.Ершов Система интерферонов в норме и патологии. М., Медицина.1996.222-238.
3.Ершов Ф.И.Индукторы интерферонов //Вопросы общей вирусологии. Санкт - Петербург. Псковская областная типография.2007.290-300.
4.Ершов Ф.И. Иммуномодуляторы // Антивирусные препараты. Москва. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». 2006. 192-225.
5.Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).Москва. Издательская группа «ГЭ0ТАР-Медиа».2005.211-218.
6.Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Индукторы интерферона: особенности индукции, регуляция продукции и фармакологическая активность //Основные проблемы в современной медицине. Материалы международной научно-практической конференции. Волгоград.ИЦР0Н.2015.236-238.
7.Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Новые возможности использования иммунотропных препаратов //Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике. Санкт-Петербург, «Премиум-Пресс».2008.31-62.
8.Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии. Москва.2001.19-36.
9.Максакова В.Л., Позднякова М.Г., Ерофеева М.К. Индукторы интерферона - средство экстренной профилактики гриппа //ГРИПП /Под ред.О.И.Киселева, Л.Ь.Цымбаловой,В.И.Покровского.Москва.МИА.2012.481-490.
10.Романцов М.Г., Мельникова И.Ю. Возможности использования циклоферона при вирусных и бактериальных инфекциях у детей //Интерферон-2011:сборник научных статей. Москва. Изд.ФГБУ НИИЭМ им.Гамалеи». 2012.232-251.
_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «СИМВОЛ НАУКИ» №4/2016 ISSN 2410-700Х_
11. Козлов В.А., Борисов А.Г., Смирнова С.В., Савченко А.А. Индукторы синтеза интерферонов //Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений. Новосибирск. Издательство «НАУКА».2009.181-184.
12.Грипп и другие ОРВИ /Под ред.В. П. Малого, М. А. Андрейчина. Москва. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа.2013. 68-85.
13.Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И.Индукторы интерферонов //Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения. Санкт-Петербург-Москва-Сочи.2010.49-57.
© Романцов М.Г., Мельникова И.Ю., Ершов Ф.И., 2016
