CC BY
374
УДК 615.4:615.283:615.015.14 © А.Г. Ялкаев, В.А. Катаев, Ф.Х. Кильдияров, 2014
А.Г. Ялкаев, В.А. Катаев, Ф.Х. Кильдияров ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ МЕТРОНИДАЗОЛА С МОДИФИЦИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
В современной медицине все больше используются лекарственные формы с контролируемыми фармакокинетическими параметрами, что позволяет обеспечить селективную доставку к мишени, контролируемое высвобождение лекарственного средства, снизить побочные эффекты и, в конечном итоге, увеличить эффективность терапии. В данном обзоре рассмотрены пролонгированные лекарственные формы метронидазола на основе поливинилпирролидона, сополимера стирола с ма-леиновым ангидридом, фармацевтических композиций, используемых в стоматологии, пектина, альгиновой кислоты, хито-зана, эудрагита. А также описаны способы повышения растворимости метронидазола путем его химической модификации или комбинации с Р-циклодекстрином либо его производными. Разработка подобных инновационных лекарственных форм с метронидазолом позволит расширить область применения метронидазола и повысить эффективность лечения различных патологических процессов.
Ключевые слова: метронидазол, эудрагит, циклодекстрин, хитозан, пролонгированное высвобождение, растворимость.
AG. Yalkaev, V.A. Kataev, F.Kh. Kildiyarov METRONIDAZOLE-BASED DOSAGE FORMS WITH MODIFIED RELEASE
Current medicine tends to use dosage forms with controlled pharmacokinetic parameters. This provides selective delivery to the target, controlled release of the therapeutic agent. Besides, it reduces side effects and increases the efficacy of the therapy. This review considers prolonged dosage forms of metronidazole based on polyvinylpyrrolidone, copolymers of styrene-maleic acid, pharmaceutical formulation using in stomatology, pectin, alginic acid, chitosan, Eudragit. The work describes methods to increase the solubility of metronidazole by combination with P- cyclodextrin or its derivatives or chemical metronidazole modification. The development of such innovative dosage forms with metronidazole will widen the functional area of metronidazole and will increase the efficacy of treatment of different pathological processes.
Key words: metronidazole, Eudragit, cyclodextrin, chitosan, prolonged release, solubility.
В современной медицине все больше используются лекарственные формы (ЛФ) с направленной доставкой лекарственного вещества к определенному органу и его модифицированным высвобождением из ЛФ, обеспечивая улучшенную биодоступность или пролонгированное действие. Применение таких ЛФ делает лечение не только более эффективным, с меньшими побочными эффектами, но может оказаться экономически более выгодным за счет сокращения курса лечения или уменьшения действующей дозы терапевтического агента. Так как трудно полностью охватить все многообразие используемых ЛФ и технологических приемов их создания, то в этой статье мы рассмотрим подобные ЛФ на примере хорошо изученного лекарственного вещества - метронидазола.
У метронидазола широкий круг применения: он используется в гастроэнтерологии для эрадикации Helicobacter pylori в комплексе с антибиотиками, ингибиторами протонной помпы и солями висмута; в гинекологии и урологии для лечения заболеваний, вызванных амебами, трихомонадами, анаэробами; для лечения инфекций, вызванных анаэробами: интраабдоминальной инфекции, заболеваний костей, суставов, кожи, ЦНС, дыхательной системы, эндокардита [22,28]. При этом метронидазол имеет доступную стои-
мость и удобный метод количественного определения, который воспроизводим в большинстве лабораторий, - спектрометрия в ультрафиолетовом спектре [11].
В данном обзоре нами рассмотрены ЛФ метронидазола, имеющие улучшенную растворимость, пролонгированное действие или направленное высвобождение в толстом кишечнике.
1. Лекарственные формы метронидазола с улучшенной растворимостью.
Метронидазол мало растворим в воде, поэтому одним из способов повышения растворимости является образование клатратных комплексов с циклодекстринами. Цикло-декстрины (ЦД) - циклические олигомеры глюкопиранозы, легко вступающие в реакцию комплексообразования с другими веществами. ЦД получают путем микробиологической ферментации крахмала. Различают а-ЦД, состоящий из 6 остатков глюкопиранозы, Р-ЦД-из 7, у-ЦД - из 8, 5-ЦД - из 9 соответственно. К медицинскому применению разрешен только Р-ЦД. Учитывая размер получаемых комплексов (диаметр внутренней полости Р-ЦД равен 0,625±0,025 нм) [44], их можно считать продуктом молекулярной инкапсуляции, наносистемами.
Метронидазол образует с Р-ЦД комплекс состава 1:2, при этом растворимость метрони-
дазола в воде повышается в 3,7 раза. Так, за 10 минут растворяется 98% метронидазола [27, 38]. Комплекс метронидазола бензоат и Р-ЦД образуется в соотношении 1:1 в растворе и в соотношении 2:3 в твердом виде [44]. Можно использовать другие циклодекстрины, растворимость которых в воде выше, чем у Р-ЦД (у у-ЦД в 12,5 раза, у гидроксипропил-Р-циклодекстрина (I l II |Д) - в 35,1 раза выше). Метронидазол с ПИЩ образует комплекс состава 1:2 [25], с у-ЦД метронидазола бензоат образует комплекс состава 1:1 [29,37]. Также были синтезированы и липосомы [32], содержащие ПИЩ, лецитин и метронидазол или только лецитин и метронидазол [40].
Растворимость метронидазола также можно повысить добавлением водорастворимых витаминов: ниацинамида, аскорбиновой кислоты или пиридоксина [21]. Для получения 1% водного раствора метронидазола необходим раствор с концентрацией 3% ниацина или 1% ниацинамида. При добавлении 0,5% раствора Р-ЦД можно уменьшить дозу ниацина или ниацинамида: достаточно того, чтобы раствор содержал 0,5% Р-ЦД и 1% ниацинамида или же 0,5% Р-ЦД и 0,5% ниацина [10].
Пель на основе Р-ЦД и ниацинамида, содержащий 1% метронидазола был использован для лечения розацеа. У геля лучшая переносимость, он дает меньше побочных эффектов, чем аналогичные гели метронидазола, кроме того, дополнительно ниацинамид оказывает лечебное действие при розацеа. Данная ЛФ выпускается за рубежом под маркой Metrogel (Laboratoires Galderma, Франция) [24].
Отличные результаты показала химическая модификация метронидазола. Так, гидрохлорид N, N-диэтилглицинатаметронидазола [28] растворяется в воде в 29 раз лучше, чем метронидазол [44]. Йодированное производное метронидазола в 10 раз более эффективно при лечении трипаносомоза, чем сам метронида-зол. Данное соединение образует с Р-ЦД комплекс состава 1:1, улучшающий его биодоступность [43].
2. Лекарственные формы метронидазола с пролонгированным действием.
Метропол является препаратом метро-нидазола пролонгированного действия. Это комплекс поливинилпирролидона (ПВП) с метронидазолом в соотношении 10:1, его про-тивомикробный эффект длится 48 часов [8, 11], молекулярная масса ПВП 9000-60 000, концентрация метронидазола равна 1%.
В 2007-2013 гг. в ПБОУ ВПО БПМУ Минздрава России (г. Уфа) Ф.Х. Кильдияро-вым и И.Я. Фаттаховым проводились иссле-
дования по разработке ЛФ на основе сополимера стирола с малеиновым ангидридом (ССМА). ССМА - белый легкий аморфный порошок, растворяющийся в воде с предварительным набуханием с образованием гелей в низких концентрациях. На основе ССМА создана и запатентована [9] уникальная лекарственная форма - лечебные стоматологические штифты (ЛСШ) [5,16]. По размеру они чуть меньше пародонтального кармана. Под действием слюны ЛСШ набухают и занимают весь объем. За 6 часов ЛСШ набухают с увеличением объема в 2 раза, полное растворение происходит через 24 часа [4,17]. Данные ЛФ легко анализируются методом спектрометрии в УФ-свете [13]. Также в БГМУ З.Р. Кадыро-вой (2005 г.) разработаны гели стоматологический и офтальмологический, содержащие 1% раствора ССМА и 0,5% метронидазола [3]. При этом высвобождение метронидазола из геля ССМА не уступает гелям на гидрофильной основе, например 4% раствор карбокси-метилцеллюлозы. Время смыва геля ССМА слезной жидкостью составило 60 минут, что превышает время смыва у вазелиново-ланолиновой основы (вазелин: ланолин в соотношении 9:1) - 15 минут.
Эудрагит - торговая марка сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислот [14]. Разные марки эудрагитов имеют различную чувствительность к рН среды и разную скорость растворения. Сам сополимер эудра-гита Ы00 и КЬРО, содержащий 85-90% мет-ронидазола, обладает быстрым высвобождением - в течение 40 минут высвобождается 80%, а за 3 часа полностью растворяется. Замедленное высвобождение было достигнуто добавлением блок-сополимера 20% полиэти-леноксида (ПЭО) [36] или каррагинана. Комплекс эудрагита с каррагинаном в соотношении 0,6:1 устойчив в 0,1 М растворе соляной кислоты. На основе этого комплекса разработаны шипучие таблетки [39], из которых за 10 часов в 0,1 М раствор соляной кислоты высвобождается 68% метронидазола.
Большое разнообразие пролонгированных комплексов с метронидазолом используется в стоматологии. Созданы композиции на основе глицератов кремния 81(С3Н7О3)4хС3Н8О3 (где значение «х» - от 3 до10) [18], в которые включают трихопол, пефлоксацин, хлоргекси-дин [12]. Разработан носитель с более высокой транскутанной активностью - диметилдиглице-роксисилан (СН3)281(С3Н7О3)2С3Н8О3, на основе которого выпускается композиция Диабак, содержащая 0,5% метронидазола, 0,5% пефлокса-цина и 5% аекола [2]. Также выпускаются плен-
ки Диплен-Дента и остеопластический материал Коллапан. Пленки Диплен-Дента состоят из гидрофобного слоя - поливинилбутираль и твин в соотношении 9:1 и гидрофильного слоя - поливиниловый спирт и полиэтиленгликоль (молекулярная масса 400-4000) в соотношении 9:1, их антимикробная активность проявляется до 24 часов [1, 7]. Коллапан, состоящий из искусственного гидроксиапатита, коллагена и 3% метронидазола, стимулирует остеогенез и сохраняет противомикробную активность до 20 суток [6].
3. Лекарственные формы мет-
ронидазола на основе носителей, фермента-тивно-разрушаемых в толстом кишечнике.
Не гидролизуются амилазами слюны и панкреатического сока, не абсорбируются в кровь и частично или полностью подвергаются ферментной деградации микрофлорой толстой кишки такие соединения как некрахмальные полисахариды (пектин, альгиновая кислота, хитозан, каррагинан) [15]. Их можно использовать для целенаправленной доставки лекарств в толстую кишку, в том числе и мет-ронидазола, который используется для лечения амебной дизентерии.
Пектины - это полисахариды, входящие в состав клеточной стенки растений. Созданы пектиновые микросферы, покрытые Эудраги-том Я8100 [30]. Вместо Эудрагита Я8100 можно использовать Эудрагит 8100, который является рН-чувствительным: не растворяется в желудке и растворяется в кишечнике [22].
Если использовать пектин-4-аминотио-фенол вместо пектина [35], то микрочастицы становятся более стабильными, а высвобождение метронидазола в течение 6 часов увеличивается в 34,4 раза.
Альгиновая кислота, полисахарид водорослей, состоит из остатков Р-О-маннуроновой и а-Ь-гулуроновой кислот, соединенных (1^-4)-связями. Гранулы с альгинатом кальция, содержащие 81-96% метронидазола, набухают в кислой среде на 200% за 30 минут, в щелочной - на 1400% за 120 минут [34]. Микросферы из натрия альгината и гуаровой камеди, содержащие 75,2% метронидазола, в течение 12 часов высвобождают 85,73% метронидазола [26]. Хитозан - полимер Р-(1^4)-2-ацетамидо-2-
дезокси-О-глюкопиранозы, который получают путем щелочного деацетилирования хитина, входящего в состав клеточной стенки грибов и экзоскелета членистоногих. Хитозан положительно заряжен и поэтому проявляет мукоадге-зивные свойства. Гидрогель из хитозана и ПЭО, содержащий амоксициллин и метронидазол, приготовленный лиофильной сушкой, за 2 часа высвобождает 59% метронидазола [33].
Интравагинальный гель из хитозана, ксантановой смолы и желатина, содержащий 0,5% метронидазола [23], имеет лучшие муко-адгезивные свойства, чем только хитозан или комбинация хитозана и ксантановой смолы [19].
Из алкилсукцинат- и фталатпроизвод-ных хитозана были получены микросферы с метронидазолом, обладающие большей муко-адгезивностью, чем незамещенный хитозан (75% против 56%) [41]. Высвобождение мет-ронидазола из данной ЛФ в фосфатный буфер в течение 2 часов составило 73%, в симулированный желудочный сок - 26%. Более стабильными в желудочном соке оказались микросферы с К-этилсукцинатхитозаном.
Разработана также таблетированная ЛФ с метронидазолом на основе хитозана и кальция пектината. Изучение высвобождения мет-ронидазола из них в течение 24 часов при рН 6,8 показало, что из матричных таблеток высвобождается 70,25±9,9%, из многослойных таблеток - 51,3±5,45%, из таблеток, полученных прямым прессованием, - 20,0±5,01% [31]. Однако контролируемое высвобождение в толстом кишечнике обеспечили только таблетки, полученные прямым прессованием.
Выводы
1. Анализ литературных данных показал, что создано и изучено большое число ЛФ с метронидазолом, имеющих улучшенную растворимость, пролонгированное или контролируемое высвобождение или направленную доставку.
2. Дальнейшая разработка новых лекарственных форм с модифицированным высвобождением метронидазола является перспективным направлением, позволяющим расширить область применения данного препарата и качественно улучшить результаты лечения разнообразных патологических процессов.
Сведения об авторах статьи: Ялкаев Александр Георгиевич - аспирант кафедры послевузовского и дополнительного фармацевтического образования ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: alexander-platz@mail.ru. Катаев Валерий Алексеевич - д.фарм.н., зав. кафедрой послевузовского и дополнительного фармацевтического образования ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347) 272-11-60. E-mail: farmkaf@mail.ru.
Кильдияров Фанис Хамидуллович - к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической технологии с курсом биотехнологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347) 273-61-47. E-mail: dekan-at.farm@yandex.ru.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абакарова, Д.С. Двухслойная адгезивная пленка Диплен-Дента С - новый комбинированный препарат, сочетающий полимерную основу и активный ингредиент солкосерил// Стоматология. - 2007. - Т. 86, № 1. - С. 70-71.
2. Волков, А.А. Разработка и доклиническое изучение новых фармацевтических композиций на основе диметилдиглицероксиси-лана для местного применения: дис.... канд. мед.наук. - Челябинск, 2011. - 107 с.
3. Кадырова, З.Р. Разработка состава, технологии и стандартизации глазных мазей на основе сополимера стирола с малеиновым ангидридом: дис.. канд. фарм. наук. - М., 2005. -162 с.
4. Кильдияров, Ф.Х. Изучение осмотической активности и распадаемости лечебных стоматологических штифтов на основе сополимера стирола с малеиновым ангидридом и метронидазолом / Ф. Х. Кильдияров, В.А. Катаев, И.Я. Фаттахов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - Т. 4, N° 2. - С. 139-141.
5. Кильдияров, Ф.Х. Физико-химический анализ твердой дисперсной системы метронидазола / Ф.Х. Кильдияров, И.Я. Фаттахов, А.Г. Ялкаев // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2007», посв. Году Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню медицинского работника. - Уфа, 2007. - С. 108-110.
6. Овчаренко, Е.С, Опыт применения остеопластического материала «Коллапан-Л» в хирургическом лечении воспалительных заболеваний пародонта / Е.С. Овчаренко, С.В. Мелехов, Л.Б. Чумак. // Пародонтология. - 2009. - № 1. - С. 53-56.
7. Патент 2075965 РФ. МПК А61С13/23, А61К47/00. Средство для лечения заболеваний полости рта/ Г.А. Чухаджян, А.Г. Чух-аджян, А.Г. Чухаджян; № 94036668/14; заявл. 29.09.1994; опубл. 27.03.1997.
8. Пат. 2157384 РФ. МПКC08F126/10, A61K31/79, A61K31/41, A61K47/32, A61P31/00. Комплекс 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5нитроимидазола с поливинилпирролидоном, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным действием/ Лопырев В.А., Розинова Л.Г., Процук Н.И. [и др.]; № 98116461/04; заявл. 27.08.1998; опубл. 10.10.2000.
9. Пат.2329786, РФ. МПК А61К8/97, А61К8/49, А61К8/72, А6Щ11/00, А61Р1/02.Средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта и способ его получения / Кильдияров Ф.Х., Шайдуллина Х.М., Лиходед В.А., Фаттахов И.Я. - № 2007119075/15; заявл. 07.05.2007; опубл. 27.07.2008.
10. Пат. 2413501 РФ. МПК A61K9/08, A61K31/724, A61K31/455, A61K31/4174, A61P17/00. 10.03.2011. Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин / Чанг Юник (US), Дау Гордон Дж. (US); № 2006116252/15; заявл. 11.05.2006.;опубл. 10.12.2007.
11. Розинова, Л.Г. Метропол - новый препарат пролонгированного действия для лечения анаэробных инфекций / Л. Г. Розинова, Э. Э. Кузнецова, В. Г. Горохова // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - № 2. - С. 54-56.
12. Саркисян, Н.Г. Совершенствование медикаментозного лечения хронического генерализованного пародонтита: дис.. канд. мед.наук. - Екатеринбург, 2008. - 90 с.
13. Спектрофотометрическое определение метронидазола в лечебных стоматологических штифтах (ЛСШ) / И. Я.Фаттахов [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, № 1. - С. 57-61.
14. Уникальные системы контролируемой доставки лекарственных веществ на основе интерполимерных комплексов [Электронн. ресурс] / ГОУ ВПО КГМУ. - http://www.evidenceupdate-tatarstan.ru/confer/pdf/16102010/s2/Mustafin.pdf (дата обращения: 19.09.2013).
15. Фармакология некрахмальных полисахаридов / Ю.С. Хотимченко, И.М. Ермак, А.Е. Бедняк [и др.] // Вестник ДВО РАН. -2005. - № 1. - С. 72-82.
16. Фаттахов, И. Я. Разработка концепции создания стоматологической лекарственной формы для лечения воспалительных заболеваний пародонта / И. Я. Фаттахов, А. Р. Хафизов // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 74-й Республиканской науч. конф. студентов и молодых ученых.- Уфа, 2009. - Т. 2. - С. 189-191.
17. Фаттахов, И.Я. Разработка лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний пародонта / И.Я. Фаттахов, А.Г. Ялкаев // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 73-й итоговой Республиканской науч. конф. студентов и молодых ученых. - Уфа, 2008. - Т. 2. - С. 77-79.
18. Хонина, Т.Г. Фармакологически активные полиолаты кремния и титана и гидрогели на их основе: синтез, свойства, применение: дис....д-ра.хим. наук. - Казань, 2012. - 317 с.
19. Bioashesive Controlled Metronidazole Release Matrix Based on Chitosan and Xanthan Gum / A. F. Eftaiha [et al.] // Marine Drugs. -2010. - Vol. 8, № 5. - P. 1716-1730.
20. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Metronidazole / C. F. Redigueri [et al.] // Journal of pharmaceutical sciences. - 2011. - Vol. 100, № 5. - P. 1618-1627.
21. Chien, Y. W. Solubilization of Metronidazole by Water-miscible Multi-cosolvents and Water-soluble Vitamins / Journal of Parenteral Science and Technology. - 1984. - Vol. 38, № 1. - P. 32-36.
22. Development of enteric coated pectin matrix tablets of metronidazole for colon targeting [Электронный ресурс] / URL:http://www.authorstream.com/Presentation/balu2pradeep-1179400-colon-targeting/(дата обращения: 19.09.2013).
23. Development of metronidazole intravaginal gel for the treatment of bacterial vaginosis: effect of mucoadhesive natural polymers on the release of metronidazole / S. K. Yellanki [et al.] // Int. J. PharmTech Res. - 2010. - Vol.2, № 3. - P. 1746 -1750.
24. Draelos, Z.D. Assessment of skin barrier function in rosacea patients with a novel 1% metronidazole gel / Z.D. Draelos // J. Drugs Dermatol. - 2005. - Vol. 4, № 5. - P. 557-562.
25. Limwikrant, W. Effects of 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on the solubility of metronidazole in aqueous solution / Waree Limwikrant // Thesis (M. Sc. In Pharm.). - 2001.-Vol. 2 - P. 34-37.
26. Formulation and in vitro evaluation of natural polymers based microspheres for colonic drug delivery / R. Mazumder [et al.] // Int. J. of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2010. - Vol. 2, №1. - P. 211-219.
27. Kong Xiaolong. Study on metronidazole-P-cyclodextrin complex // Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy. - 1998. - Vol. 2. - P. 17-20.
28. Mahfouz, N. M. Synthesis, chemical and enzymatic hydrolysis, and bioavailability evaluation in rabbits of metronidazole amino acid ester prodrugs with enhanced water solubility / N. M. Mahfouz, M. A. Hassan // J. Pharm. Pharmacol. - 2001. - Vol. 53, № 6. - P. 841-848.
29. Mathew, M. Stability of metronidazole benzoate in suspensions / M. Mathew, V. Das Gupta, C. Bethea // J. Clin. Pharm. Ther. - 1994. -Vol. 19, № 1. - P. 31-34.
30. Metronidazole loaded pectin microspheres for colon targeting / A. Vaidya [et al.] // J Parm Sci. - 2009. - Vol. 98, № 11. - P. 4229-4236.
31. Nasra, M. A. Development of metronidazole colon-specific delivery systems / M. A. Nasra, M. A. El-Massic, V. F. Naggar // Asian J. of Pharmaceutical Sciences. - 2007. - Vol. 2, № 1. - P. 18-28.
32. Optimization of entrapment of metronidazole in amphiphilic beta-cyclodextrin nanospheres / M. Lahiani-Skiba [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2006. - Vol. 41, № 3. - P.1017-1021.
33. Patel, V. R. Preparation and characterization of freeze-dried chitozan-poly(ethylene oxide) hydrogels for site-specific antibiotic delivery in the stomach / V. R. Patel, M. M. Amiji // Pharmaceut. Res. - 1996. - Vol. 13, № 4. - P. 588-593.
34. Patel, Y. L. The effect of drug concentration and curing time on processing and properties of calcium alginate beads containing metronidazole by response surface methodology / Y. L. Patel, P. Sher, A. P. Pawar // AAPS PharmSciTech. - 2006. - Vol. 7, № 4. - E1-E7.
35. Perera, G. Novel pectin-4-aminothiophenole conjugate microparticles for colon-specific drug delivery / G. Perera, J. Barthelmes, A. Bernkop-Schnurch // J. Control. Release. - 2010. - Vol. 145, № 3. - P. 240-246.
