CC BY
12
© О.Б.Кузьмин, В.В.Жежа, В.В.Белянин, Л.Н.Ландарь, 2018
УДК 616.61-036.12-08
ёок 10.24884/1561-6274-2018-22-2-59-67
О.Б. Кузьмин, В.В. Жежа, В.В. Белянин, Л.Н. Ландарь
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: ЕСТЬ ЛИ В НЕЙ МЕСТО ДЛЯ ДВОЙНОГО ИНГИБИТОРА НЕПРИЛИЗИНА И АТгАНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ LCZ696 (САКУБИТРИЛ/ВАЛСАРТАН)?
Кафедра фармакологии Оренбургского государственного медицинского университета, Россия
O.B. Kuzmin, V.V. Zhezha, V.V. Belaynin, L.N. Landar
DRUG THERAPY FOR PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: IS THERE A PLACE FOR DOUBLE NEPRILYSIN AND AT1-ANGIOTENSIN RECEPTOR INHIBITOR LCZ696 (SACUBITRIL/VALSARTAN)?
Departament of pharmacology Orenburg State Medical University, Russia
РЕФЕРАТ
В обзоре представлены данные об участии системы циркулирующих и тканевых почечных натрийуретических пептидов в механизме, поддерживающем водно-солевой гомеостаз и защищающем почки от повреждения различной этиологии, а также результаты, полученные при оценке клинической эффективности и безопасности применения нового препарата из группы ингибиторов вазопептидаз LCZ696 (сакубитрил/валсартан) у пациентов с хронической болезнью почек.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, натрийуретические пептиды, LCZ696 (сакубитрил/валсартан) ABSTRACT
The review presents data on the involvement of the system of circulating and renal tissue natriuretic peptides in the mechanism that supports water-salt homeostasis and protects the kidney from damage of various etiologies, as well as the results obtained in assessing the clinical efficacy and safety of a new drug from vasopeptidase inhibitors LCZ696 (sacubitryl/valsartan) in patients with chronic kidney disease.
Keywords: chronic kidney disease, natriuretic peptides, LCZ696 (sacubitril/valsartan)
Несмотря на широкое применение в клинической практике ингибиторов ангиотензин I-превращающего фермента (иАПФ) и блокато-ров ATj-ангиотензиновых рецепторов (БРА), обладающих выраженными антигипертензивными и нефропротективными свойствами, абсолютный риск смерти пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) от сердечно-сосудистых и реналь-ных причин остается весьма высоким. В связи с этим ведется поиск новых подходов к повышению клинической эффективности лекарственной терапии ХБП с учетом возможного использования с этой целью ингибиторов ЕТА-рецепторов эндотелина-1, двойных дигидропиридиновых
Кузьмин О.Б. 460000, Россия, Оренбург, Парковый пр., д. 7. Оренбургский государственный медицинский университет кафедра фармакологии. Тел.: (3532) 774-966; E-mail kuzmin.orgma@mail.ru
блокаторов Са2+-каналов Ш/Ь- и Т/Ь-типов, ингибиторов котранспортера Ша+/глюкоза 2-го типа, новых противовоспалительных средств и антагонистов минералкортикоидных рецепторов [1-5].
Одним из таких подходов является восстановление в почке с помощью ингибиторов неприли-зина (нейтральная эндопептидаза, НЭП) активности системы натрийуретических пептидов (НУП), дисрегуляция которой включается в механизм повреждения почек диабетического и недиабетического происхождения [6-8]. Последним достижением в этом направлении стало внедрение в клиническую практику LCZ696 (сакубитрил/ валсартан) - нового препарата из группы ингибиторов вазопептидаз, состоящего из сакубитри-ла (ингибитор неприлизина, метаболизирующего НУП и другие вазоактивные пептиды), и валсар-
тана (БРА). Добавление к валсартану сакубитрила (AHU377), активирующего систему циркулирующих и тканевых НУП, позволило создать препарат, который обладает не только более выраженными, чем у валсартана, антигипертензивными
[9], но и улучшенными кардиопротективными
[10] и нефропротективными свойствами [11]. С учетом результатов крупномасштабного исследования PARADIGM-HF эксперты, подготовившие последние рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (ХСН) 2016 г., рассматривают LCZ696 (Entresto) как препарат замены иАПФ у пациентов с систолической ХСН, толерантных к терапии иАПФ/БРА [12].
В обзоре представлены данные об участии системы НУП в механизме, поддерживающем водно-солевой гомеостаз и защищающем почки от повреждения различной этиологии, а также результаты, полученные при оценке клинической эффективности и безопасности применения LCZ696 (сакубитрил/валсартан) у пациентов с ХБП.
Биорегуляторная система почечных натрий-уретических пептидов
Семейство НУП представлено группой небольших полипептидов, которые совместно с про-стагландинами, адреномедуллином и системой L-аргинин-КО являются функциональными антагонистами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатической нервной системы (СНС), других сосудосуживающих нейрогор-мональных систем, способствующих задержке натрия в организме и обладающих пропролифера-тивными и профибротическими свойствами. Биологические эффекты, возникающие под влиянием НУП в сердце, почках и гладкой мускулатуре сосудов, препятствуют повреждающему действию избыточной активности этих нейрогормональных систем, способствуют сохранению водно-солевого гомеостаза организма и поддержанию адекватного АД [13].
К настоящему времени идентифицировано 6 НУП, из которых наиболее изучены предсерд-ный натрийуретический пептид (ПНП), мозговой натрийуретический пептид (МНП), натрийуре-тический пептид С (СНП) и уродилатин, образующийся в почке из про-ПНП, предшественника ПНП [14,15]. Подобно другим биологически активным пептидам, активные формы НУП, за исключением СНП, образуются на поверхности клеток из соответствующих неактивных предшественников с участием специфической мембранной сериновой протеазы (corin), которая наиболее
обильно экспрессирована в кардиомиоцитах и клетках почечных канальцев. Превращение про-СНП в активный пептид осуществляется в основном с помощью внутриклеточной конвертазы пробелков (Шгт) [16-18].
Циркулирующие ПНП и МНП синтезируются преимущественно кардиомиоцитами предсердий и, в меньшей степени, желудочков сердца и выделяются в кровь в ответ на нарастающее растяжение и/или напряжение сердечной стенки. ПНП, МНП и уродилатин реализуют свои биологические эффекты через возбуждение гуанилатциклазных рецепторов А-типа (ГЦР-А), вызывающих повышение активности рецепторной трансмембранной гуанилатциклазы (ГЦ), увеличение внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмоно-фосфата (цГМФ) и активацию протеинкиназы G (рис. 1). Активный СНП продуцируется не только клетками эндотелия сосудов, но и кардиомиоци-тами, клетками почечных клубочков и других органов. Этот пептид специфически взаимодействует с гуанилатциклазными рецепторами В-типа (ГЦР-В), возбуждение которых в конечном итоге также ведет к активации в клетках ГЦ/цГМФ/ протеинкиназа G-сигнального пути [20]. ГЦР-А и ГЦР-В, экспрессированные в различных тканях, опосредуют большинство биологических эффектов НУП в клетках-мишенях (таблица). В формировании некоторых эффектов НУП участвуют также рецепторы С-типа (НПР-С), которые выполняют одновременно функцию клиренсовых рецепторов, осуществляющих эндоцитоз и деградацию циркулирующих и тканевых НУП до неактивных пептидов. НПР-С не связаны с внутриклеточным ГЦ/цГМФ/протеинкиназа G-сигнальным путем [22], а реализуют свои эффекты, в частности, через сопряженные с ними Gi-белки, подавляющие в клетках-мишенях активность аденилатциклазы и продукцию циклического аденозинмонофос-фата (цАМФ) [23]. В метаболизме НУП, помимо клиренсовых НПР-С, ключевую роль играет НЭП, которая участвует также в превращении ангиотен-зинов (Анг) I и II в Анг (1-7) и энзиматической деградации кининов, эндотелина-1 и опиоидных пептидов [24, 25].
В почке функционирует система тканевых НУП, в которой ключевую роль играет локально синтезируемый ПНП, действующий как биологически активный аутокринный и паракринный фактор. ПНП, сериновая протеаза, превращающая про-ПНП в активный пептид, НЭП и ГЦА-рецепторы экспрессированы в клетках нефрона, особенно в проксимальных канальцах (ПК) и
Ферменты, метаболизирующие натрийуретические пептиды
Неприлизин (НЭП) РРР4
пнп мнп снп
УРО
Мембрана
- цГМФ
ПК Б
Биологические эффекты, не связанные с цГМФ
Биологические эффекты
Рис. 1. Основные компоненты системы натрийуретических пептидов (адаптировано из [19]). НЭП - нейтральная эндопептидаза; РРР4 - дипептидилпептидаза-4; ПНП - предсердный натрийуретический пептид; МНП - мозговой натрийуретический пептид; СНП - натрийуретический пептид С; УРО - уродилатин; ГЦР-А - гуанилатциклазный рецептор А-типа; ГЦР-В - гуанилатци-клазный рецептор В-типа; НПР-С - рецептор натрийуретического пептида С; ГТФ - гуанозинтрифосфат; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; ПК в - протеинкиназа в.
собирательных трубках, локализованных в мозговом веществе почек. Высокая плотность ГЦА-рецепторов обнаружена в подоцитах и гломеру-лярных мезангиальных клетках, где ПНП увеличивает проницаемость гломерулярного фильтра, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и препятствует повреждающему действию РААС [18, 26, 27]. Циркулирующие НУП и синтезируемый в почке ПНП, возбуждая ГЦ-рецепторы А-типа, прямо ингибируют реабсорбцию натрия, подавляя экспрессию апикальных №+-каналов и базо-латеральной №+-, К+-АТФазы клеток ПК и белка-переносчика, осуществляющего симпорт №+, К+, 2С1- через апикальную мембрану клеток толстого восходящего колена петель Генле (ТВКПГ). В клетках медуллярных собирательных трубок ПНП совместно с уродилатином угнетает транспорт натрия, ингибируя активность апикальных эпителиальных №+-каналов (Е№С) [15,18]. У животных с делецией в почке гена сериновой про-теазы, осуществляющей образование активного ПНП из про-ПНП, активность Е№С возрастает, и развивается солечувствительная артериальная гипертензия [18, 28].
Одновременно возбуждение в почке ГЦР-А-
типа оказывает прямое нефропротективное действие, препятствуя воспалительному и фиброти-ческому повреждению РААС клубочков и тубуло-интерстициальной ткани. Стимуляция ГЦР-А/ГЦ/ цГМФ-сигнального пути подавляет в ткани почек мышей с моделью обструктивной нефропатии гиперэкспрессию ренина, ангиотензиногена, TGFP1 (трансформирующий фактор роста Р1), МСР-1 (белок, привлекающий моноциты-1), РА1-1 (ингибитор активатора плазминогена-1) и связанную с ними избыточную аккумуляцию в почечном ин-терстиции белков внеклеточного матрикса [29]. У мышей с делецией гена ГЦ-А-рецептора, напротив, резко усиливаются вызываемые Анг II процессы атрофии клеток проксимальных канальцев, их эпителиально-мезенхимальной трансформации и фибротического повреждения околоканаль-цевого интерстиция, лежащие в основе тубулоин-терстициального фиброза почечной ткани [30]. У таких животных значительно усиливается также повреждающее действие альдостерона в почечных клубочках, которое проявляется в более выраженных изменениях подоцитов, увеличении объема мезангиального матрикса, гломерулоскле-розе и обильной протеинурии [27, 31, 32].
Характеристика основных натрийуретических пептидов [21]
Основные свойства Предсердный Мозговой Натрийуретический
натрийуретический пептид натрийуретический пептид пептид С
Главное место синтеза Предсердия сердца Желудочки сердца Клетки сосудистого эндо-
телия
Главные стимулы, ведущие к Растяжение предсердия Напряжение стенки, вызван- Цитокины: IL-1, TNF
увеличению секреции ное объемной перегрузкой
Основная функциональная Физиологический гормон Гормон сердечного стресса ?
роль
Рецептор ГЦР-А ГЦР-А ГЦР-В
Рецепторное сопряжение/ Активация ГЦ/цГМФ Активация ГЦ/цГМФ Активация ГЦ/цГМФ
вторичный мессенджер
Основные физиологические Натрийурез и диурез Натрийурез и диурез Вазодилатация
эффекты
Вазодилатация Вазодилатация Антигипертрофическое и
антифибротическое дей-
Угнетение активности Угнетение активности ствие
РААС и СНС РААС и СНС
Противовоспалительное
Увеличение почечного Увеличение почечного действие
кровотока и СКФ кровотока и СКФ
Антитромботическое
Снижение жесткости и Снижение жесткости и действие
расслабление миокарда расслабление миокарда
Регуляция роста костной
Мобилизация жиров, Мобилизация жиров, ткани
метаболические эффекты метаболические эффекты
Антипролиферативное действие Антифибротическое
действие
Антифибротическое
действие
Увеличение проницаемости
эндотелия
Противовоспалительное
действие
Клиренс и метаболизм Клиренс через НПР-С Клиренс через НПР-С Клиренс через НПР-С
Метаболизм с участием НЭП Метаболизм с участием НЭП Метаболизм с участием НЭП
Примечание. ГЦР-А, ГЦР-В, НПР-С - рецепторы натрийуретических пептидов А-, В- и С-типов; ГЦ - гуанилатциклаза; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; IL-1 - интерлейкин-1; TNF - фактор некроза опухоли; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система; СНС - симпатическая нервная система; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; НЭП - нейтральная эндопептидаза.
В защиту почек может включаться также СНП, который, в отличие от циркулирующих ПНП и МНП, быстро метаболизируется на поверхности клеток-мишеней клиренсовыми НПР-С и НЭП и поэтому действует только локально как ауто-кринный и паракринный гуморальный фактор. СНП и реализующие его клеточные эффекты ГЦ-В-рецепторы выявлены в эндотелии клубочковых артериол, подоцитах и гломерулярных мезанги-альных клетках, клетках ПК, ТВКПГ и собирательных трубках, локализованных в корковом и мозговом веществе почек [33-35]. Функциональная роль СНП, синтезируемого клетками почечных канальцев, остается неясной, так как ГЦ-В-рецепторы, в отличие от ГЦ-А-рецепторов, не
участвуют в регуляции транспорта натрия в не-фроне [36]. Вместе с тем, установлено, что СНП и ГЦ-В-рецепторы канальцевых клеток прямо вовлекаются в механизм, препятствующий развитию и прогрессированию тубулоинтерстициаль-ного фиброза у животных с моделью обструктив-ной нефропатии [37-39].
Таким образом, циркулирующие НУП и продуцируемый в почке ПНП не только контролируют реабсорбцию натрия в нефроне, способствуя поддержанию водно-солевого гомеостаза и АД, но и защищают почку от избыточного действия РААС и других повреждающих факторов, включая активацию эндотелиновой системы, гипоксию и механическое повреждение клубочков [18].
Дисрегуляция системы почечных натрийуре-тических пептидов при хронической болезни почек
В крови больных с ХБП, большинство из которых имеют повышенную активность СНС и РААС, уровни циркулирующих ПНП, МНП и особенно неактивного NT-концевого про-МНП (№Г-про-МНП) возрастают по мере нарушения функции почек, отражая степень компенсаторной активации системы циркулирующих НУП. По данным, полученным в исследовании, включавшем 227 пациентов с недиабетической ХБП разной степени тяжести, концентрация в крови МНП и №Г-про-МНП в группе больных с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 превышает аналогичный показатель у лиц с СКФ > 90 мл/мин/1,73 м2 в 1,78 (р = 0,019) и 11,7 раза соответственно (р < 0,001) [40]. В длительных клинических исследованиях установлено, что повышенный уровень обоих НУП в крови таких пациентов коррелирует с величиной СКФ и скоростью потери почечной функции, оцениваемой по достижению больными комбинированной конечной точки, включающей удвоение концентрации сывороточного креатинина или переход терминальную почечную недостаточность. В связи с этим выявление избыточного содержания МНП и NT-про-МНП в крови больных с ХБП рекомендуется в качестве дополнительного прогностического маркера, отражающего повышенный риск неблагоприятного течения заболевания [40-42].
Ряд данных, полученных у пациентов с ХБП, предполагает, что активация системы циркулирующих НУП, продуцируемых преимущественно кардиомиоцитами, отражает не столько прямое повреждение почек, сколько является проявлением кардиоренального синдрома 4-го типа (хронический ренокардиальный синдром), вызывающего по мере нарушения функции почек вторичное ремоделирование и дисфункцию миокарда левого желудочка сердца [18]. В пользу такого предположения говорят результаты исследований, посвященных выяснению участия мембранной се-риновой протеазы (согт) почек, превращающей про-ПНП и про-МНП в активные пептиды, в нарушении активности тканевых НУП при экспериментальных почечных заболеваниях. Результаты этих исследований показывают, что в ткани почек животных с моделями аутоиммунного гломеру-лонефрита или нефротического синдрома выявляется снижение экспрессии мРНК и белка этого фермента, которому сопутствует уменьшение продукции ПНП с одновременным увеличением количества белка про-ПНП [7]. Эти данные по-
лучили подтверждение в группе из 214 больных с хроническим гломерулонефритом и нефротиче-ским синдромом со средней СКФ 69,1 мл/мин/1,73 м2 и потерей белка с мочой на уровне 1,9 г/24 ч. У таких пациентов по сравнению с лицами без явной почечной патологии отмечено нарастающее снижение содержания согт в моче, которое достигает максимума у больных с С5 стадией ХБП, и коррелирует с тяжестью заболевания. Одновременно в почках больных с ХБП в области почечных канальцев выявлено снижение экспрессии мРНК и количества белка мембранной сериновой протеазы [43]. Вполне возможно поэтому, что у больных с ХБП в почках формируется функциональный дефект мембранной сериновой протеа-зы, который вызывает угнетение продукции ПНП, способствующее не только образованию отеков, но и ускорению повреждения почечной ткани.
Нарастающий прирост содержания в крови циркулирующих НУП ведет также к формированию в почках пациентов с ХБП другого функционального дефекта - снижению плотности и десен-ситизации ГЦ-А-рецепторов и связанного с ними увеличения резистентности почек к ПНП. Этот неблагоприятный эффект, ослабляющий защитное действие НУП в почках, выявлен в экспериментах на животных с моделями нефротического синдрома [8, 44], диабетической нефропатии [45, 46] и подтвержден в клинических исследованиях, в которых установлено резкое ослабление диуретического и натрийуретического действия ПНП у пациентов с нефротическим синдромом [47, 48].
В связи с этим становится все более очевидным, что одной из причин нарушения водно-солевого баланса и повреждения почек у больных с ХБП может быть дисрегуляция почечной системы НУП, которая проявляется в снижении активности мембранной сериновой протеазы, катализирующей образование ПНП, и повышении резистентности почек к этому натрийуретическо-му пептиду.
Двойная блокада неприлизина и АТ-ангиотензиновыхрецепторов - новый подход к лекарственной терапии ХБП
Одним из первых препаратов из группы ингибиторов вазопептидаз, создававшихся для повышения эффективности лекарственной терапии АГ и ХСН, стал «Омапатрилат», который одновременно подавляет активность НЭП и АПФ. Доклинические испытания этого препарата показали, что он обладает также более выраженными, чем иАПФ эналаприл, нефропротективными свойствами у животных с моделью тяжелой ХБП, вызванной
субтотальной нефрэктомией [49]. Однако в клинических исследованиях было установлено, что этот препарат, активируя систему НУП и ослабляя действие РААС, вызывает избыточную активацию эффекторных звеньев калликреин-кининовой системы благодаря одновременному угнетению активности НЭП и АПФ, метаболизирующих брадикинин до неактивных пептидов (рис. 2). По данным исследования OVERTURE, включавшего больных с ХСН с сохраненной и нарушенной функцией почек, омапатрилат существенно превосходит иАПФ эналаприл по эффективности снижения риска смерти и госпитализации пациентов по сердечно-сосудистым причинам. Однако частота выявления ангионевротического отека -одного из наиболее серьезных осложнений, связанного с избыточным накоплением в тканях бра-дикинина, в группе омапатрилата была в 1,6 раза выше, чем в группе эналаприла [50].
Двойной ингибитор неприлизина и АТ1-рецепторов LCZ696 (сакубитрил/валсартан) создавался, прежде всего, с учетом необходимости снижения у больных риска развития ангионевро-тического отека и других побочных эффектов, обусловленных избыточной активацией калликреин-кининовой системы. С этой целью в препарат включен ингибитор НЭП сакубитрил, активный метаболит которого сакубитрилат не подавляет, в отличие от омапатрилата, активность аминопеп-тидазы Р, участвующей совместно с НЭП и АПФ в метаболизме брадикинина, и поэтому вызывает меньшее накопление этого пептида в тканях [51, 52]. Другой компонент LCZ696 БРА валсартан эффективно ослабляет избыточное действие РААС на клетки-мишени, связанное с подавлением активности НЭП, но, в отличие от омапатрилата, не является ингибитором АПФ и поэтому не тормозит процессы метаболизма брадикинина. Благодаря таким свойствам LCZ696 не уступает ома-патрилату по способности подавлять активность РААС, но оказывает более слабое влияние на метаболизм брадикинина, снижающее риск развития ангионевротического отека [51, 52].
Включение в состав LCZ696 ингибитора НЭП сакубитрила позволило также улучшить нефро-протективные свойства БРА валсартана за счет дополнительной активации системы НУП и увеличения биодоступности в почках ПНП. В экспериментальных условиях LCZ696 существенно превосходит валсартан у животных с моделью тяжелой ХБП, вызванной субтотальной нефрэкто-мией, не только по способности снижать содержание сывороточного креатинина и уровень потери
Рис. 2. Участие неприлизина (нейтральной эндопептидазы) в метаболизме пептидов калликреин-кининовой системы. АПФ - ангиотензин I-превращающий фермент; НЭП - нейтральная эндопептидаза.
белка с мочой, но и по их выживаемости в течение длительного периода наблюдения [53].
Клиническая эффективность и безопасность применения LCZ696 (сакубитрил/валсартан) у больных с хронической болезнью почек
LCZ696 (сакубитрил/валсартан) - первый препарат из нового класса двойных ингибиторов неприлизина и АТ^рецепторов, активирующий систему НУП и одновременно подавляющий активность РААС, создавался для повышения эффективности лекарственной терапии больных с ХСН, толерантных к терапии иАПФ/БРА. В последнее время в рамках клинических испытаний этого препарата получены первоначальные данные о его клинической эффективности и безопасности применения у пациентов с ХБП, особенно при наличии АГ и ХСН.
Одной из таких работ стало исследование, включавшее 32 больных с АГ II-III степени с исходным уровнем СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2 и отношением альбумин/креатинин мочи 7,3 мг/ ммоль (альбуминурия А2 ст.), которые оказались резистентными к проводимой антгипертензив-ной терапии. LCZ696 назначался пациентам в
дозе 200-400 мг/сут вместо иАПФ/БРА в течение 8 нед. К концу наблюдения на фоне нормализации АД до уровня 131,1/77,6 мм рт. ст. и отсутствия существенных изменений в СКФ было отмечено достоверное снижение отношения альбумин/кре-атинин мочи на 15,1% [54].
В одном из фрагментов исследования PARAMOUNT специально оценивалось сравнительное влияние LCZ696 и БРА валсартана на функцию почек у 301 пациента с диастолической ХСН. Большинство больных имели ХБП С2-С3 стадий (среднее исходное значение СКФ 65,4 мл/ мин/1,73 м2) и отношение альбумин/креатинин мочи 2,4 мг/ммоль в группе LCZ696 и 2,1 мг/ ммоль в группе валсартана. В итоге установлено, что в этой категории пациентов двойной ингибитор неприлизина и АТ1-рецепторов (400 мг/сут) оказывает неоднозначное влияние на динамику СКФ и потерю альбуминов с мочой. LCZ696 более эффективно, чем валсартан (320 мг/сут), тормозит прогрессирование ХБП и связанное с ней нарастающее замедление СКФ. Спустя 36 нед наблюдения уровень снижения СКФ в группе LCZ696 оказался значительно меньше, чем в группе валсартана (-1,5 мл/мин/1,73 м2 против -5,2 мл/мин/1,73 м2, р = 0,002). В то же время, значение отношения альбумин/креатинин мочи в группе LCZ696 возросло, несмотря на снижение систолического АД на 7,5 мм рт. ст., с 2,4 до 2,9 мг/ммоль, т.е. более чем на 20%, а в группе валсартана практически не изменилось (р = 0,016). Эпизоды ухудшения функции почек встречались реже при лечении LCZ696 (12%), чем при терапии валсартаном (18%), но результаты не достигали уровня статистической значимости (р = 0,18) [55].
Выявление у LCZ696, в отличие от БРА вал-сартана, способности вызывать у больных с ХСН с ХБП прирост потери белка с мочой до верхней границы альбуминурии А1, которая является фактором повышенного риска развития сердечнососудистых осложнений, может существенно ограничить нефропротективные возможности этого препарата. Не исключено, что этот неблагоприятный эффект прямо связан с увеличением в почках биодоступности ПНП, так как известно, что внутривенная инфузия небольших доз этого натрийуретического пептида пациентам с нефро-тическим синдромом или больным диабетической нефропатией с альбуминурией А2 ст. сопровождается дополнительным увеличением потери альбуминов с мочой [47, 56]. Для подтверждения клинической эффективности и безопасности применения LCZ696 у больных с ХБП необходимы
целенаправленные клинические исследования, которые позволят разработать практические рекомендации по использованию двойного ингибитора неприлизина и АТ1-рецепторов в этой популяции пациентов. В настоящее время заканчивается исследование UK HARP-III, посвященное сравнительной оценке влияния LCZ696 и БРА ирбесар-тана в течение 12 мес наблюдения на динамику СКФ, потерю альбуминов с мочой и побочные эффекты у 414 больных с С3-С4 стадиями ХБП (средний уровень СКФ 34,0 мл/мин/1,73 м2) и исходным значением отношения альбумин/креатинин мочи 58,5 мг/ммоль [57].
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Egido J, Rojas-Rivera J, Vas S et al. Atrasentan for the treatment of diabetic nephropathy. Expert Opin Investig Drugs 2017; 26 (6): 741-750 doi: 10.1080/13543784.2017.1325872
2. Кузьмин ОБ, Жежа ВВ, Ландарь ЛН. Нефропротективные свойства дигидропиридиновых блокаторов Са2+-каналов. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2010; 8 (1): 6-12 [Kuz'min OB, Zhezha VV, Landar' LN. Nefroprotektivnye svojstva digidropipridinovyh blokatorov Ca2+-kanalov. Obsory po klinicheskoj farmacologii i lekarstvennoj terapii 2010; 8 (1): 6-12]
3. Uchida S, Takahashi M, Sugawara M, Saito T et al. Effects of the N/L-type calcium channel blocker cilnidihine on nephropathy and uric acid metabolism in hypertensive patients with chronic kidney disease (J-CIRCLE study). J Clin Hypertens (Greenwich) 2014; 16 (10): 746-753 doi: 10.1111/jch.12412
4. Takayama T, Yoda S, Yjima Y et al. Improvement of augmentation index and urinary albumin excretion with benedipine in hypertensive patients with chronic kidney disease. Int Heart J 2016; 57 (1): 53-60 doi: 10.1536/ihj.15-208
5. Breyer MD, Susztak K. Developing treatments for chronic kidney disease in the 21st century. Semin Nephrol 2016; 36 (6): 436-447 doi: 10.1016/j.semnephrol.2016.08.001
6. Benigni A, Perico N, Dadan J et al. Functional implications of decreased renal cortical atrial natriuretic peptide binding in experimental diabetes. Cirs Res 1990; 66 (6): 1453-1460
7. Polsin D, Kamincki HJ, Kastner C et al. Decreased renal corin expression contributes to sodium retention in proteinuric kidney diseases. Kidney Int 2010; 78 (7): 650-659 doi: 10.1038/ ki.2010.197
8. Abassi Z, Weissman I, Karram T et al. Restoration of renal responsiveness to atrial natriuretic peptide in experimental nephrotic syndrome by albumin infusion. Am J Nephrol 2013; 38 (4): 292-299 doi: 10.1159/000355014
9. Zhao Y Yu H, Zhao X et al. The effects of LCZ696 in patients with hypertension compared with angiotensin receptor blockers: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2017; 22 (5): 447-457 doi: 10.1177/1074248417693379
10. von Lueder TG, Wang BH, Kompa AR et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after myocardial infarction by reducing cardiac fibrosis and hypertrophy. Circ Heart Fail 2015; 8 (1):71-88 doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001785
11. Voors AA, Cori M, Liu LC et al. Renal effects of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserve ejection fraction. Eur J Heart Fail 2015;17 (5): 510-517 doi: 10.1002/ejhf.232
12. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribu-
tion of the Heart Failure association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016;18 (8): 891-975 doi: 10.1002/ejhf.592
13. Kerkela R, Ulvila J, Magga J. Natriuretic peptides in the regulation of cardiovascular physiology and metabolic events. J Am Heart Assoc 2015; 4: e002423 doi: 10.1161/JAHA.115.002423
14. Meems LMG, Burnet JC. Innovative therapeutics: designer natriuretic peptides. JACC Basic Transl Sci. 2016; 1 (7): 557-567 doi: 10.1016/j.jacbts.2016.10.01
15. Hirsch JR, Meyer M, Forssmann WG. ANP and urodilatin: who is who in the kidney. Eur J Med Res 2006; 11 (10): 447-454
16. Wu Q, Xu-Cai YO, Chen S, Wang W. Corin: a new insights into natriuretic peptide system. Kidney Int 2009; 75 (2): 142-146 doi: 10.1038/ki.2008.418
17. Wu C, Wu F, Pan J et al. Furin-mediated processing of pro-C-type natriuretic peptide. J Biol Chem 2003; 278 (28): 25847-25852
18. Theilig F, Wu Q. ANP-induced signaling cascade and its implications in renal pathophysiology. Am J Physiol Renal Physiol 2015; 308 (10); F1047-F1055 doi: 10.1152/ ajprenal.00164.2014
19. von Lueder TG, Sanralingham SJ, Wang BH et al. Renin-angiotensin blockade combined with natriuretic peptide system augmentation: novel therapeutic concepts to combat heart failure. Circ Heart Fail 2013; 6 (3): 594-605 doi: 10.1161/ CIRCHEARTFAILURE.112.000289
20. Kuhn M. Molecular physiology of membrane guanylyl cyclase receptors. Physiol Reviews 2016; 96 (2): 751-804 doi: 10.1152/physrev.00022.2015
21. Volpe M. Natriuretic peptides and cardio-renal disease. Int J Cardiol 2014; 176 (3): 630-639 doi: 10.1016/j. ijcard.2014.08.032
22. Li Y Sarkar O, Brochu M, Anand-Srivastava MD. Na-triuretic peptide receptor-C attenuates hypertension in spontaneously hypertensive rats: role nitroxidative stress and Gi proteins. Hypertension 2014; 63 (4): 8460855 doi: 10.1161/ HYPERTENSI0NAHA.113.01772
23. Rubattu S, Sciarretta S, Morriello A et. NHR-C: a component of natriuretic peptide family with implications in human diseases. J Mol Med (Berl) 2010; 88 (9): 889-897 doi: 10.1007/ s00109-010-0641-2
24. Potter LR. Natriuretic peptide metabolism, clearance and degradation. FEBS J 2011; 278 (11):1808-1817 doi: 10.1111/ j.1742-4658.2011.08082.x
25. Domenig O, Manzel A, Grobe N et al. Neprilysin is a mediator of alternative renin-angiotensin system activation in the murine and human kidney. Sci Rep 2016; 6: 33678 doi: 10.1038/ srep33678
26. Dong L, Wang H, Dong N et al. Localization corin and atrial natriuretic peptide expression in human renal segments. Clin Sci London 2016; 130 (18): 1655-1664 doi: 10.1042/CS20160398
27. Ogawa X Mukoyama M, Yokoi H et al. Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A protects podocytes from aldoster-one-induced glomerular injury. J Am Soc Nephrol 2012; 23 (7): 1198-1209 doi: 10.1681/A SN.2011100985
28. Wang W, Shen J, Cui Y et al. Impaired sodium excretion and salt sensitive hypertension in corin-deficient mice. Kidney Int 2012; 82 (1): 26-33 doi: 10.1038/ki.2012.41
29. Nishikimi T, Inaba-Iemura C, Ichimura K et al. Natriuretic peptide/natriuretic peptide receptor-A (NPR-A) system has inhibitory effects in renal fibrosis in mice. RegulPep 2009; 154 (1-3): 44-53 doi: 10.1016/j.regpep.2009.02.006
30. Yoshihara F, Tukodome T, Kishimoto I et al. Aggravated renal tubular damage and interstitial fibrosis in mice lacking gua-nylyl cyclase-A (GC-A), a receptor for atrial and B-type natriuretic peptides. Clin Exp Nephrol 2015; 19 (2): 197-207 doi: 10.1007/ s10157-014-0982-1
31. Staffel J, Valletta D, Federlein A et al. Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A in podocytes is renoprotective but dispensable for physiologic renal function. J Am Soc Nephrol 2017; 28 (1): 260-277 doi: 10.1681/ASN.2015070731
32. Kato X Mori K, Kasahara M et al. Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury
evoked by aldosterone through p38 mitogenactivated protein kinase inhibition. Sci Rep 2017; 7: 46624 doi: 10.1038/srep46624
33. Terada X Tomita K, Nonoguchi H et al. PRC localization of C-type natriuretic peptide and B-type receptor mRNAs in rat nephron segments. Am J Physiol 1994; 267 (2): F215-F222
34. Osawa H, Yamabe H, Kaizuka M et al. C-type natriuretic peptide inhibits proliferation and monocyte chemoattractant protein-1 secretion in cultured human mesangial cells. Nephron 2000; 86 (4): 467-472 doi: 10.1159/000045836
35. Lewko B, Endlich N, Kriz W et al. C-type natriuretic peptide as a podocyte hormone and modulation of its cGMP production by glucose and mechanical stress. Kidney Int 2004; 66 (3):1001-1008 doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00848.x
36. Guo L-J, Alli AA, Eaton DC, Bao HF. ENaC is regulated by natriuretic peptide receptor-dependent cGMP signaling. Am J Physiol Renal Physiol 2013; 304 (7); F930-F937 doi: 10.1152/ ajprenal.00638.2012
37. Xu P, Wang J, Zhao XQ et al. Overexpressed C-type natriuretic peptide serves as an early compensatory response to counteract extracellular matrix remodeling in unilateral obstruction rats. Mol Biol Rep 2013; 40 (2): 1429-1441 doi: 10.1007/ s11033-012-2186-7
38. Xu P, Zhang XC, Kong HB et al. Exogenous C-type natriuretic peptide infusion ameliorates unilateral ureteral obstruction-induced tubulointerstitial fibrosis in rats. Lab Invest 2015; 95 (3): 263-272 doi: 10.1038/labinvest.2014.149
39. Xu P, Xia X, Xuan Q et al. Neutral endopeptidase and natriuretic peptide receptors participate in the regulation of C-type natriuretic peptide expression in renal interstitial fibrosis. J Recept Signal Transduct Res 2017; 37 (1): 71-83 doi: 10.3109/10799893.2016.1155068
40. Spanus KS, Kronenberg F, Ritz E et al. B-type natri-uretic peptide concentrations predict the progression of non-diabetic chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease study. Clin Chem 2007; 53 (7): 1264-1267 doi: 10.1373/ clinchem.2006.083170
41. Yoshitomi R, Nakayama M, Sakoh T et al. Plasma B-type natriuretic peptide concentration is independently associated with kidney function decline in Japanese patients. J Hypertens 2016; 34 (4): 753-761 doi: 10.1097/HJH.0000000000000847
42. Schaub JA, Coca SG, Moledina DG et al. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide for diagnosis and prognosis in patients with renal dysfunction: a systematic review and metaanalysis. JASS Heart Fail 2015; 3 (12): 977-989 doi: 10.1016/j. jchf.2015.07.014
43. Fang C, Shen L, Dong L et al. Reduced urinary corin levels in patients with chronic kidney disease. Clin Sci (London) 2013; 124 (12): 709-717 doi: 10.1042/CS20120517
44. Bae EH, Lee J, Ma SK, Kim SW. Changes of atrial natriuretic peptide system in rats with puromycin aminonucleoside-induced nephrotic syndrome. Korean J Physiol Pharmacol 2009; 13 (1): 1-7 doi: 10.4196/kjpp.2009.13.1.1
45. Obineche EN, Adeghate E, Chandranath IS et al. Alterations in atrial natriuretic peptide and its receptors in streptozotocin-induced diabetic rat kidneys. Mol Cell Biochem 2004; 261 (1): 3-8
46. Obineche EN, Chandranath IS, Adeghate E et al. Alterations in atrial natriuretic peptide and its receptor levels in long-term streptozotocin-induced diabetes in rats. Ann N Y Acad Sci 2006; 1084: 223-234 doi: 10.1196/annals.1372.025
47. Jespersen B, Eiskjaer H, Mogensen CE et al. Reduced natriuretic effect of atrial natriuretic peptide: a possible role of decreased cyclic guanosine monophospate. Nephron 1995; 71 (1): 44-53
48. Plum J, Mirzaian X Grabensee B. Atrial natriuretic peptide, sodium retention, and proteinuria in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 (6): 1034-1042
49. Taal MW, Nenov VD, Wong W et al. Vasopeptidase inhibition affords greater renoprotection than angiotensin-converting enzyme alone. J Am Soc Nephrol 2001; 12 (10): 2051-2059
50. Packer M, Califf RM, Konstam RA et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure. The
Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106 (8): 920-926 doi: 10.1161/01.CIR.0000029801.86489.50
51. Gu J, Noe A, Chandra P et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol2010; 50 (4): 401-414 doi: 10.1177/0091270009343932
52. Hegde LG,Yu C, Renner P et al. Concomitant angiotensin AT1 receptor antagonism and neprilysin inhibition produces oma-patrilat-like antihypertensive effects without promoting tracheal plasma extravasation in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57 (4): 495-504 doi: 10.1097/FJC.0b01e318210fc7e
53. Ushijima K, Ando Y, Arakawa Y et al. Prevention against renal damage in rats with subtotal nephrectomy by sacubitril/ valsartan (LCZ696), a dual acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor. Pharmacol Res Perspect 2017; 5 (4): e00336 doi: 10.1002/prp2.336
54. Ito S, Satoh M, Tamaki Y et al. Safety and efficacy of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Japanese patients with hypertension and renal dysfunction. Hypertens Res 2015; 38 (4): 269-275 doi: 10.1038/hr.2015.1
55. Voors AA, Gori M, Liu LC et al. Renal effects of angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2015; 17 (5): 510-517 doi: 10.1002/ejhf.232
56. Jacobs EM, Vervoort J, Branten AJ et al. Atrial natriuretic peptide increases albuminuria in type 1 diabetic patients: evidence for blockade of tubular protein reabsorption. Eur J Clin Invest 1999; 29 (2): 109-115 doi: 10.1046/j.1365-2362.1999.00422.x
57. UK HARP-III Collaborative Group. Randomized multicentre pilot study of sacubitryl/valsartan versus irbesartan in patients with chronic kidney disease: United Kingdom Heart and Renal Protection (HARP)-III rationale, trial design and baseline data. Nephrol Dial Transplant 2016; pii gfw321 doi: 10.1093/ndt/gfw321
Сведения об авторах:
Проф. Кузьмин Олег Борисович
460000, Россия, г.Оренбург, Парковый пр., д. 7. Оренбургский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии. Тел.: (3532) 774-966; E-mail kuzmin.orgma@mail.ru Prof. Oleg B Kuzmin MD, PhD, DMedSci
Affiliations: 460000 Russia, Orenburg, Park st., 7. Orenburg State Medical University Department of Pharmacology. Phone (3532) 774-966; E-mail kuzmin.orgma@mail.ru
Жежа Владислав Викторович, канд. мед. наук 46000, Россия, г.Оренбург, Парковый пр., д. 7. Оренбургский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии. Тел.: (3532) 774-966; E-mail: zhezha56@mail.ru Vladislav V. Zhezha
Affiliations: 460000 Russia, Orenburg, Park st., 7. Orenburg State Medical University Department of Pharmacology. Phone (3532) 774-966; E-mail: zhezha56@mail.ru
Белянин Виталий Васильевич, канд. мед. наук 46000, Россия, г.Оренбург, Парковый пр., д. 7. Оренбургский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии. Тел.: (3532) 774-966; E-mail: Vitbelya@yandex.ru Vitaly V. Belyanin
Affiliations: 460000 Russia, Orenburg, Park st., 7. Orenburg State Medical University Department of Pharmacology. Phone (3532) 774-966; E-mail: Vitbelya@yandex.ru
Ландарь Лариса Николаевна, канд. мед. наук 46000, Россия, г.Оренбург, Парковый пр., д. 7. Оренбургский государственный медицинский университет кафедра фармакологии. Тел.: (3532) 774-966; E-mail: Landar@mail.ru Larisa N. Landar
Affiliations: 460000 Russia, Orenburg, Park st., 7. Orenburg State Medical University Department of Pharmacology. Phone (3532) 774-966; E-mail: Landar@mail.ru
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 20.10.2017 Принята в печать: 01.02.2018 Article received: 20.10.2017 Accepted for publication: 01.02.2018
