CC BY
78
DOI: 10.20514/2226-6704-2021-11-5-344-358 УДК 616.9-002-06:616.1/.4-085.3
Е.С. Базрова*1, Г.Д. Каминский, Л.Ю. Ильченко1-2, А. Матин3, И.Г. Никитин2,3
1 — Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России, Москва, Россия
2—Федеральное государственное автономное учреждение «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, Москва, Россия
3 — Кафедра госпитальной терапии № 2 Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ЛЕКАРСТВЕННАЯ СОВМЕСТИМОСТЬ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
E.S. Bazrova*1, G.D. Kaminskiy1, L.Yu. Ilchenko12, А. Майп3, I.G. Nikitin1-3
1 — Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases», Moscow, Russia
2 — Federal State Autonomous Institution «Treatment and Rehabilitation Center» Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
3 — Department of Hospital Therapy № 2 of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «N.I. Pirogov Russian National Research Medical University» Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Drug Compatibility in Treatment of Chronic Infectious Diseases
Резюме
В статье рассматриваются вопросы особенностей фармакотерапии у коморбидных пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями и сопутствующей соматической патологией в условиях полипрагмазии, принципы метаболизма лекарственных препаратов, варианты нежелательных явлений и межлекарственного взаимодействия, возможностей эффективного комбинирования лекарственных средств. Цель: обосновать возможность и подчеркнуть актуальность дополнительного поиска и создания наиболее оптимальных комбинаций лекарственных средств в условиях длительной и массивной фармакотерапии, которые смогли бы, за счет выигрышного межлекарственного взаимодействия, оптимизации режима, способа введения препаратов и полиморбидности терапевтического эффекта, уменьшить фармакологическую нагрузку при сохранении эффективности лечения, повысить приверженность пациентов к лекарственной терапии.
Ключевые слова: лекарственная совместимость, межлекарственное взаимодействие, фармакотерапия, полипрагмазия, хронические инфекционные болезни, ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, туберкулез, коморбидность
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов
Источники финансирования
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования Статья получена 04.06.2021 г. Принята к публикации 16.09.2021 г.
Для цитирования: Базрова Е.С., Каминский Г.Д., Ильченко Л.Ю. и др. ЛЕКАРСТВЕННАЯ СОВМЕСТИМОСТЬ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Архивъ внутренней медицины. 2021; 11(5): 344-358. DOI: 10.20514/2226-6704-2021-11-5-344-358
^Контакты: Елена Сергеевна Базрова, е-mail: telemed@list.ru
*Contacts: Elena S. Bazrova, е-mail: telemed@list.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9626-1456
Abstract
The article considers the features of pharmacotherapy of patients with chronic infectious diseases and co-morbidities in conditions of polypharmacy, the principles of drug metabolism, variants of adverse effects and drug-drug interactions, the possibilities of effective drug combinations. The purpose is to substantiate the possibility and emphasize the relevance of the additional search of the creation of the most optimal combinations of drugs for long-term and massive pharmacotherapy, that could be due to a beneficial drug-drug interaction, optimization of the regimen, route of drug administration and multitarget of the therapeutic effect, reduce the pharmacological load while maintaining the effectiveness of the treatment, increase patient adherence to drug therapy.
Key words: drug compatibility, drug-drug interactions, pharmacotherapy, polypharmacy, chronic infectious diseases, HIV infection, anti-retroviral therapy, tuberculosis, comorbidity
Conflict of interests
The authors declare that this study, its theme, subject and content do not affect competing interests
Sources of funding
The authors declare no funding for this study Article received on 04.06.2021 Accepted for publication on 16.09.2021
For citation: Bazrova E.S., Kaminskiy G.D., Ilchenko L.Yu. et al. Drug Compatibility in Treatment of Chronic Infectious Diseases. The Russian Archives of Internal Medicine. 2021; 11(5): 344-358. DOI: 10.20514/2226-6704-2021-11-5-344-358
АРТ — антиретровирусная терапия, ВИЧ-инфекция — инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, ЛС — лекарственное средство, НАДФ-Н — восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотида фосфата, НЯ — нежелательное явление, НЛР — нежелательная лекарственная реакция, ТИ — терапевтический индекс, ФТ — фармакогенетическое тестирование, ХГВ — хронический гепатит В, ХГО — хронический гепатит D, ХГС — хронический гепатит С, NAT — N-acetyltransferase — N-ацетилтрансфераза
Введение
Со времен Гиппократа в медицине существует принцип: лечить не болезнь, а больного. Это значит, что лечение всегда требует индивидуального и комплексного подхода. В случае хронической патологии, наряду с немедикаментозными методами, режимными мероприятиями и хирургическим лечением, фармакотерапия занимает ведущее место. Очень редко пациенту назначается только один препарат. Как правило, терапия включает от 3 до 5-6 и более препаратов, положительно зарекомендовавших себя в клинической практике, благодаря их воздействию на разные патогенетические механизмы.
Особую значимость приобретает применение эффективных, переносимых и фармакологически совместимых комбинаций лекарственных препаратов.
В ряде случаев требуется оптимизация способов введения лекарственных средств, создающих или пролонгированный эффект препарата или обеспечивающих лучшую доставку к эпицентру патологического процесса. С точки зрения антимикробной резистентности особое значение имеет разработка фиксированных максимально эффективных комбинаций с потенцирующим эффектом. При этом эффективность в отношении инфекционного агента, по возможности, должна сочетаться с минимальным воздействием на макроорганизм.
Нежелательные явления лекарственных средств
При выявлении связи нежелательного явления (НЯ) с приемом лекарственного средства (ЛС), оно рассматривается в качестве нежелательной лекарственной
реакции (НЛР), то есть патологической реакции, возникающей при применении обычных доз препаратов. Достоверность связи НЯ с применением конкретного ЛС оценивается по сумме баллов, рассчитанных по шкале Naranjo [1].
НЛР классифицируются по типу, этиопатогенетиче-скому принципу, тяжести клинического течения, клиническим исходам, частоте возникновения, степени достоверности, механизму возникновения (табл. 1).
Чрезвычайно значимым представляется создание паттернов лекарственных назначений при лечении туберкулеза, ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов и сопутствующей инфекционной и неинфекционной патологии, подразумевающей большую фармакологическую нагрузку. Особенностью хронической инфекционной патологии является длительность приема препаратов. Выгодно выделяется на этом фоне хронический гепатит С (ХГС) со средним сроком лечения 8-12 недель. В то же время, средний период интенсивной фазы лечения туберкулеза составляет 6 месяцев. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция), лечится пожизненно, элиминирующие схемы пока не изобретены. Лечение хронического гепатита В (ХГВ) в большинстве случаев также пожизненное. Последние исследования препарата бу-левиртид, применяемого при лечении хронического гепатита D (ХГО) показали, что для подавления вирусного агента также необходим очень длительный, возможно, пожизненный прием препарата, вызывающий проблемы с переносимостью [6].
Идеальное ЛС должно иметь широкий «терапевтический коридор», максимальную эффективность, желательно субъективно ощущаемую пациентом; минимально влиять на образ жизни пациента и иметь
Таблица 1. Классификация нежелательных лекарственных реакций Table 1. Classification of adverse drug reactions
Классификация/ Нежелательные лекарственные реакции/
Classification Adverse drug reactions
По типу [2] Тип А — предсказуемые
According to the type Type A — predictable
Тип В — непредсказуемые
Type B — unpredictable
Тип С — при длительном применении (зависимость, синдром отмены)
Type C — with long-term use (dependence, withdrawal syndrome)
Тип D — отсроченные (канцерогенность, тератогенность и др.)
Type D — delayed (carcinogenicity, teratogenicity, etc.)
По этиопатогенетическому принципу [3] Токсические реакции
According to the etiopathogenetic principle Toxic reactions
Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС
Effects due to the pharmacological features of drugs
Истинные аллергические реакции
True allergic reactions
Псевдоаллергическая реакция
Pseudoallergic reaction
Идиосинкразия — генетически обусловленный извращенный фармакологический
ответ на первое введение ЛС
Idiosyncrasy — genetically determined perverted pharmacological response to the first
taking of drugs
Психогенные побочные реакции
Psychogenic adverse reactions
Ятрогенные побочные эффекты
Iatrogenic adverse effects
По тяжести клинического течения [4] Легкие
According to the severity of the clinical course Light
Средней тяжести
Moderate severity
Тяжелые (требующие отмены препаратов, дополнительного лечения и увеличения
сроков госпитализации)
Severe (requiring withdrawal of drugs, additional treatment, and increased hospitalization
time)
По клиническим исходам [4] Серьезные (повлекшие смерть пациента, угрожающие жизни состояния,
According to clinical outcomes необходимость экстренной госпитализации или увеличение сроков
госпитализации. развитие генетических нарушений, дефектов развития,
злокачественных и доброкачественных образований, снижение жизненной
активности на срок 3 месяца и более, инвалидизация пациента)
Serious (resulting in the death of the patient, life-threatening conditions, the need for
emergency hospitalization or the increase of the time of hospitalization. the development
of genetic disorders, developmental defects, malignant and benign formations, decrease in
vital activity for a period of 3 months or more, disability of the patient)
Несерьезные
Not serious
По частоте возникновения [5] Очень частые — возникают более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС
According to the frequency of occurrence Very frequent — occur in more than 10% of patients taking drugs
Частые — развиваются у 1-10% больных
Frequent — develop in 1-10% of patients
Менее частые — развиваются у 0,1-1% пациентов
Less frequent-develop in 0.1-1% of patients
Редкие — развиваются в 0,01-0,1% случаев
Rare — develop in 0.01-0.1% of cases
Очень редкие — развиваются в менее 0,01% случаев
Very rare — develop in less than 0,01% of cases
По достоверности (шкала Naranjo) [1] >9 — достоверная связь развития НЛР с приемом препарата
According to the accuracy (Naranjo scale) >9 — definite connection of the development of adverse reaction with drug intake
5-8 — вероятная связь
5-8 — probable connection
1-4 — возможная связь
1-4 — possible connection
комфортный режим приема; не вызывать влияния на основные физиологические функции (аппетит, физическую активность, циркадные ритмы, половую функцию, набор и снижение массы тела, в том числе неравномерное — липодистрофия); иметь хороший профиль лекарственного взаимодействия, управляемый метаболизм, оптимальнуюскорость элиминации.
Метаболизм лекарственных средств
Метаболизм, вне зависимости от его механизма, имеет своей целью облегчение процесса элиминации ЛС. Основная цель метаболизма — инактивация ЛС, однако, некоторые метаболиты являются фармакологически активными, порой более активными, в ряде случаев более активными, чем исходное соединение. С точки зрения стабильной фармакокинетики выведение лекарства имеет столь же значимое значение, как и всасывание, высвобождение, транспортировка.
Пролекарство — это лекарственное вещество, обладающее слабой собственной фармакологической активностью или не обладающее ею вообще, но имеющее активные метаболиты, способные обеспечить более эффективную доставку активной субстанции.
Метаболизм ЛС может протекать путем окисления, восстановления, гидролиза, гидратации, конъюгации или изомеризации. Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во многих тканях, но преимущественно сосредоточены в печени.
Реакции метаболизма делятся на 2 типа, которые, как правило, выстраиваются в 2 последовательные фазы. Реакции фазы I являются несинтетическими и включают образование новых или модификацию имеющихся функциональных групп, либо расщепление молекулы (путем окисления, восстановления, гидролиза). Реакции фазы II включают конъюгацию с эндогенными веществами (например, глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином) и являются синтетическими. Метаболиты, образованные в результате синтетических реакций, имеют большее число ионизированных групп (полярность) и выводятся — почками (с мочой) и печенью (с желчью) — легче, чем метаболиты, образованные путем несинтетических реакций. Некоторые ЛС проходят реакции только одну из фаз (I или II).
Наиболее важной ферментативной системой фазы I метаболизма является система микросомаль-ного окисления, включающая цитохром (Cytochrome) Р-450 — семейство микросомальных изоферментов, катализирующих окисление большинства ЛС. Источником необходимых для этого электронов служит НАДФ-Н-цитохром Р450-редуктаза — флавопротеин, переносящий электроны с НАДФ-Н (восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида фосфата) на цитохром Р450.
Изоферменты семейства цитохрома Р450 представлены 17 семействами, наиболее распространенными изоформами которых являются CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, могут индуцироваться и ингибироваться многими лекарственными средствами и веществами, пищевыми компонентами, что объясняет механизм многих лекарственных взаимодействий, когда один из препаратов усиливает токсичность или снижает терапевтический эффект другого [7, 8].
Конъюгация делает большинство препаратов более растворимыми, что облегчает их выведение почками. Глюкуронирование — наиболее частая форма конъюгации и единственная синтетическая реакция, происходящая в системе микросомальных ферментов печени, поэтому изменяется с возрастом. Глюкурониды секретируются в желчь, а также выводятся с мочой.
В результате конъюгации с глутамином или глицином образуются продукты, легко выводимые с мочой и только в незначительном количестве секретируемые в желчь. Возможно также конъюгирование посредством ацетилирования и сульфонирования. Сульфа-тированные эфиры также полярны и легко экскрети-руется с мочой. Интенсивность этих процессов уже не зависит от возраста.
Чем больше концентрация ЛС, тем более активно его выведение. Однако процесс имеет предел насыщения в виде фиксированного почечного или печеночного клиренса, что может приводить к токсическому воздействию.
Скорость метаболизма ЛС варьирует в зависимости от генетических факторов, наличия сопутствующих заболеваний, возраста, лекарственных взаимодействий. Снижение скорости метаболизма повышает токсичность препаратов, ускорение — снижает их эффективность.
Влияние возраста на функциональную активность печени неоднозначно. Лекарственные вещества, ме-таболизируемые микросомальной ферментной системой, теряющей свою эффективность, у пожилых пациентов достигают более высоких концентраций и имеют длительный период полувыведения. У новорожденных, система микросомальных ферментов печени еще недоразвита, в результате чего метаболизм многих ЛС у них также затруднен. У новорожденных процесс образования глюкуронида происходит медленнее, что может служить причиной развития серьезных нежелательных эффектов, как, например, в случае применения хлорамфеникола [9].
Метаболизм ЛС может иметь существенные индивидуальные особенности, связанные с полиморфизмом генов, кодирующих ферментные системы, что также должно учитываться при подборе терапии. Точечные мутации — однонуклеотидные полиморфизмы — весьма разнообразны. Они могут сказываться на особенностях фармакокинетики, фармакодинами-ки, вмешиваться в структуру генов, ответственных за кодировку ферментов как фазы I биотрансформации (изоферменты цитохрома Р450, бутирилхолинэсте-раза, параоксоназа), так и фазы II биотрансформации ^-ацетил-трансфераза, тиопуриметилтрансферазаэ-поксид гидролаза).
Например, некоторые ЛС, как и другие экзогенные вещества, метаболизируются с помощью изофермен-тов ариламин-^ацетилтрансфераз: NAT1 и NAT2. Активность каждого из них запрограммирована генетически и определяет скорость ацетилирования того или иного вещества, в зависимости от чего выделяют быстрые и медленные ацетиляторы. Ацетиляторный статус может очень сильно влиять на фармакокинети-ку препаратов.
Общеизвестно влияние генотипа на развитие НЯ при применении противотуберкулезного препарата изониазид. Так, у лиц с медленным фенотипом ацети-лирования даже при использовании средних терапевтических суточных доз наблюдается большое число побочных реакций в виде периферических невритов [10], а у быстрых ацетиляторов, с другой стороны, отмечен низкий ответ на терапию изониазидом. Большинство результатов показали, что лица с медленным фенотипом ацетилирования имеют большую склонность к ге-патотоксичности при приеме этого препарата [11].
Фармакогенетическое тестирование
Фармакогенетическое тестирование (ФТ) помогает выявить конкретные генетические особенности индивидуальной эффективности лекарственного средства и в идеале должно предшествовать любому фармакологическому воздействию. Арсенал исследуемых генов постоянно увеличивается. Отмечается высокая потребность в разработке алгоритмов и клинических рекомендаций по данному вопросу [12].
ФТ особенно важно при необходимости проведения терапии оральными антикоагулянтами (варфарином, аценокумаролом, фенилином); при длительном приеме антипсихотических средств, вориконазола, абакавира, гормональных контрацептивов, азатиоприна, ирино-текана; для исследования гепато- и нейротоксичности противотуберкулезных препаратов (изониазид, пира-зинамид, рифампицин) [13]. Неэффективность клопи-догрела может стать критической при лечении острой ишемии миокарда, а применение антикоагулянтов почти в 30% случаев становится причиной кровотечения. ФТ показывает, что в достаточно большом проценте случаев чувствительность к варфарину и клопидогрелу сильно отличается от общей популяции: в частности, в исследуемой когорте 22% пациентров резистентны к клопидогрелу и 21% — высокочувствительны к варфарину. Персонализация дозирования варфарина с использованием специального алгоритма на основе ФТ сокращает частоту кровотечений в 4,5 раза [14]. ФТ в отношении препарата клопидогрел имеет особую важность в плане лечения постковидного синдрома.
Важную информацию в рамках поставленных задач можно получить с помощью динамического контроля концентрации препаратов в крови и исследования концентрации в других биологических субстратах. Работы в этом направлении имеют чрезвычайно высокую ценность [15-17]. Исследование концентрации препарата
в крови методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии является неотъемлемой частью оценки индивидуальной переносимости ЛС.
Наряду с ФТ перспективным направлениями персонализированной медицины являются фармако-транс-криптомные тесты и секвенирование (определение первичной последовательности нуклеотидов) инфекционного агента [18].
Дозы лекарственных средств
Классическая терапевтическая школа предполагает возможность варьирования доз лекарственных средств в зависимости от выраженности клинической картины, локализации процесса (например, при локальной инфекции, сепсисе, менингите), дозировки ЛС могут меняться с учетом функции почек и печени.
При массовых терапевтических воздействиях (программа лечения ВИЧ-инфекции и элиминации гепатита С) решающее значение имеет фиксированные комбинации доз (ФКД). Фиксированные комбинации эффективны и при неинфекционной патологии: комбинированные обезболивающие средства, препараты для лечения артериальной гипертензии, сахарного диабета, бронхиальной астмы, сокращающие количество табле-тированных форм в 2-3 раза.
Востребованность таких препаратов обусловлена снижением кратности приема, уменьшением совокупных эффективных дозировок и повышением приверженности. Применение комбинированных препаратов демонстрирует и большую клиническую эффективность по сравнению с раздельным приемом препаратов, что подтверждено результатами клинических исследований [19].
Доза, кратность введения, а также терапевтический индекс (ТИ) определяются на основании зависимости «доза-эффект». ТИ — это отношение максимальной дозы лекарственного средства, не проявляющей токсичности, к дозе, дающей нужный эффект. Он позволяет оценить эффективность и безопасность лекарственного препарата. При наличие потенцирующего эффекта в комбинации ЛС становится возможным использовать препарат в меньших дозировках, что увеличивает их ТИ.
При лечении инфекционных болезней (ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов, других инфекционных заболеваний) препараты не применяются в субтерапевтических концентрациях. Это связано с потенциальной способностью возбудителя к изменчивости, а именно выработкой мутаций устойчивости к ЛС. В этих условиях снижение концентрации ЛС ниже определенного уровня опасно.
Концентрация ЛС в различных средах также представляет интерес. К примеру, проникновение компонентов антиретровирусной терапии (АРТ) в различные среды всегда анализируется по динамике клинических проявлений ВИЧ-инфекции, изучается возможность влияния на резервуары вируса в различных тканях.
Полиморфизм клиники, приоритет поражения тех или иных мишеней (лимфоузлы, центральная нервная система, внутренние органы) также требуют изучения, в том числе, с позиций доступности для лекарственного воздействия. Так, например, есть предположение, что степень выраженности ВИЧ-ассоциированной лимфоаденопатии, ее отклик на противовирусное лечение связаны с вариабельностью проникновения компонентов АРТ в ткани лимфоузлов, что сказывается на общей эффективности лечения.
Генетические особенности фармакокинетики лекарственного метаболизма могут влиять на дозирование препарата. Так, дозировка изониазида подбирается в зависимости от уровня ацетилирования [20].
В связи с возрастными особенностями фармакоки-нетики также изменяются дозировки некоторых препаратов [21].
Микробная транслокация с развитием системного воспаления [22], синдром избыточного бактериального роста, энтеропатии, нарушения микробиоты, приводящие к воспалительным изменениям стенки кишечника [23], специфическое поражение кишечника MAC-инфекцией могут приводить к значительному снижению концентрации препаратов в крови за счет нарушения процессов диффузии и активного транспорта в кишечнике [24-26]. В то же время лекарственные препараты сами могут влиять на микробиоту кишечника, изменяя всасываемость препаратов и замыкая порочный круг [27].
Если во фтизиатрической практике переход от интенсивного режима к фазе продолжения применяется довольно давно, то в лечении ВИЧ-инфекции фазы лечения — это новое направление. Переход от тройных режимов к двойным, особенно с исключением из схемы препарата тенофовир, обеспечивает полную безопасность при сохранении эффективности (Каминский Г.Д. и др., 2020). Но в то же время ко-инфекция вируса гепатита В не дает возможность использовать схемы лечения без тенофовира.
Межлекарственные взаимодействия
Спектр взаимодействий препаратов весьма широк, определяется как фармакокинетическими, так и фар-макодинамическими механизмами, которые могут приводить к синергизму, быть нейтральными или, наоборот, приводить к взаимному подавлению. Нельзя исключить возникновение дополнительных побочных явлений разной степени выраженности вплоть до несовместимых с жизнью. Лекарственной несовместимости уделяется максимальное внимание при изучении препарата перед выходом его в клиническую практику.
Существует немало примеров успешно используемых комбинаций, зарекомендовавших себя как эффективные, в рамках сложившихся лечебных схем: к ним относится АРТ, противотуберкулезная терапия (ПТТ), комбинированная антигипертензивная
терапия, сочетания средств в анестезиологии, которые неоспоримо доказали свое преимущество перед монотерапией.
Возможные положительные стороны сочетания препаратов разнонаправленного воздействия остаются в тени. Так, практически нет информации в литературе, подтвержденной клиническими исследованиями, о взаимной эффективности препаратов АРТ и ПТТ, фармакотерапии оппортунистических инфекций и сопутствующей соматической патологии. Оценка лекарственных сочетаний в обязательном порядке подразумевает лишь оценку несовместимости, для чего используются общедоступные базы, такие как ливерпульские сайты www.hiv-druginteractions.org [28], www. hep-druginteractions.org [29]. Совместимость и потенцирование остается в тени. Данная когорта пациентов подвергается одному из самых массивных и продолжительных фармакологических воздействий, перечень листа назначений которых иногда достигает 10 наименований и более, сочетание которых традиционно не оценивается с положительных позиций.
Вероятность наличия выигрышных комбинаций существует. Одно лекарственное средство может иметь несколько полезных мишеней. Так, например, нуклеотидные и нуклеозидные аналоги (тенофовир) оказывают влияние на репликацию как ВИЧ, так и вируса гепатита В. Дапаглифлозин, применяемый для лечения сахарного диабета, показал свою эффективность в снижении летальности при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса в отсутствии диабета [30], за счет мочегонного и гипотензивного действий.
Необходимо учесть и сопоставить все доступные анализу фармакокинетические и фармакодинамические факторы: пути метаболизирования препаратов, принадлежность к группам с особенностями метаболизи-рования препаратов, специфику транспорта, проницаемости в субстраты и распределение, способ и скорость выведения, в том числе с учетом сопутствующей патологии, изменяющей скорость элиминации, собственно механизм действия.
Сегодня нередко ВИЧ-инфекцию и гепатиты лечат врачи-интернисты, а с учетом универсальной доступности лечения и необходимости всеобщего охвата, завтра врач-интернист станет основным врачом в этой сфере.
В лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией уделяется внимание сопутствующим нарушениям, сокращающим продолжительность жизни данной когорты вследствие дислипидемии, инсулинорезистентности, нарушения метаболизма костной ткани, индуцированного вирусом и лекарствами, а также иммунокомплексного поражения почек, тромбоцитопении, энцефалопатии, имеющих смешанный сложный генез.
Благодаря активным мерам по выявлению и лечению ВИЧ-инфекции продолжительность жизни людей, живущих с ВИЧ, прогрессивно увеличивается, а при условии высокой приверженности к терапии приближается к таковой в общей популяции.
Таблица 2. Лекарственные взаимодействия между противотуберкулезными и антиретровирусными препаратами Table2. Drug interactions between anti-TB and antiretroviral drugs
ATV/r DRV/r LPV/r SQV RTV DOR EFV ETV NVP RPV MVC DTG EVG/c/ F/TAF EVG/c/ F/TDF RAL abc FTC и 3tc F/TAF TDF ZDV
Рифампицин Rifampicin - ■ü'72% - ■ü'57% - -Ü75% -U - - ■ü'82% H U26% -U - U58% - U80% cUq С U54% r -U -U С U40% + o + o cUp +Ul2% С U47%
Рифапентин Rifapentine -U -U cU cU с -U HU -U cU -U cUq cU* -U -U cU + o + o cUp + o + o
Рифабутин Rifabutin et c ft50% et cU с С ■ü'50%1 С 4-38% С U37% H tl7% С U42%m Cn + o ctU с tU +fll9% + o + o cUp + o + o
Изониазид Isoniazid + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o + o + o + o + o + o + o + o + o
Пиразинамид Pyrazinamid + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o + o + o + o + o + o + o + o + o
Этамбутол Ethambutol + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o + o + o + o + o + o + o + o + o
Стрептомицин Streptomycin + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o + o Coa + o + o + o + o Coa + o
Амикацин Amikacin + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o + o Coa + o + o + o + o Coa + o
Канамицин Kanamycin + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o + o Coa + o + o + o + o Coa + o
Капреомицин + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + o H tc Htf[b Ctf[a,d + o + o Htf[6 Htf[b ctf|a + o
Офлоксацин Ofloxacin Cr + Cr - r + + + + + H» + + + + + + + + + +
Левофлоксацин Levofloxacin Cr + Cr - r + + + + + Cr + + + + + + + + + +
Моксифлоксацин Moxifloxacin с 4- г с -l - r с + 0 С -l С -l + 0 Co r + o + o + o + o + o + o + o + o + o + o
Бедаквилин Bedaquilin et Г et ct62%r - r с + 0 С 4-18% С -l +t3% Hör + o + o et et + o + o + o + o + o + o
Циклосерин Cycloserine + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o + o + o + o + o + o + o + o + o + o
Этионамид Etionamid + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o + o + o + o + o + o + o + o + o + o
ПАСК PAS + 0 + 0 + 0 + + + 0 + 0 + 0 + 0 + o + o Ht Htfti HtftJ + o HU Htf|k Htfti Htft + o
Линезолид Linezolid + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Меропенем Meropenem + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
ATV/r DRV/r LPV/r SQV RTV DOR EFV ETV NVP RPV MVC DTG EVG/c/ F/TAF EVG/c/ F/TDF RAL ABC FTC и 3TC F/TAF TDF ZDV
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Имипенем + циластатин Imipinem + cylastatin
Амоксициллин + клавулановая
кислота + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Amoxicillin + clavulanic acid
Условные обозначения:
Сила и значимость межлекарственных взаимодействий: The power and significance of drug-drug interactions:
+ Клинически значимых взаимодействий не ожидается Н
No clinically significant interactions are expected
- Комбинация препаратов не рекомендуется С
The combination of drugs is not recommended
Комментарии: Comments:
t
■o
% a
Потенциальное взаимодействие низкой интенсивности: комбинация препаратов возможна, необходим мониторинг, однако коррекция доз, вероятно, не потребуется.
Potential low-intensity interaction: the combination of drugs is possible, monitoring is necessary, but dose correction is probably not required.
Потенциальное взаимодействие: комбинация препаратов возможна, однако необходима коррекция дозы или постоянный мониторинг эффективности и безопасности
Potential interaction: the combination of drugs is possible; however, the dose correction or constant monitoring of efficiency and safety is necessary
Возможно усиление действия ПТП
The enhancing of the effect of anti-TB drugs is possible
Возможно ослабление действия ПТП
The weakening of the effect of anti-TB drugs is possible
Значимого влияния на действие препарата не ожидается No significant influence on the drug effect is expected
ft Возможно усиление действия APT The increase of the ART effect is possible
О Возможно ослабление действия APT
The weakening of the effect of ART is possible
У Усиление кардиотоксичности (один или оба препарата могут вызывать удлинение интервала QT и/или PR).
The increase of the cardiotoxicity (one or both drugs may cause prolongation of the QT and/or PR interval). Рекомендуется мониторинг ЭКГ при комбинации препарата с атазанавиром или лопинавиром. С осто рожностью применять с рилпивирином, т.к. доказано, что применение этого препарата в супратера-певтических дозах (75 и 300 мг/сут) приводит к удлинению интервала QT. The ECG monitoring is recommended, according to the combination of the drug with ATV or LPV
Приведенные в таблице цифры выражают повышение или снижение AUC, наблюдавшееся при исследованиях межлекарственных взаимодействий. The figures shown in the table express the increase or decrease in AUC observed in studies of drug-drug interactions.
Комбинации препаратов следует избегать в связи с повышенным риском нефротоксич-ности. Если совместное назначение препаратов неизбежно, необходим тщательный мониторинг функции почек.
Drug combinations should be avoided due to the increased risk of nephrotoxicity. If co-prescription of drugs is unavoidable, careful monitoring of kidney function is necessary.
Совместное назначение препаратов может повысить концентрацию капреомицина и эмтрицитабина. Интенсивность мониторинга функции почек определяется клинической ситуацией. Co-prescription of drugs may increase the concentration of capreomycin and emtricitabine. The intensity of monitoring of kidney function is determined by the clinical situation.
KJ
Риск проявления нефротоксичности аминогликозидов зависит от дозы и длительности приема. Интенсивность мониторинга функции почек и необходимость коррекция дозы антиретровирусных препаратов определяется клинической ситуацией. The risk of nephrotoxicity of aminoglycosides depends on the dose and duration of administration. The intensity of monitoring of kidney function and the need for dos correction of antiretroviral drugs is determined by the clinical situation.
Совместное назначение может привести к повышению концентрации капреомицина и эмтрицитабина или ламивудина. Интенсивность мониторинга функции почек определяется клинической ситуацией.
Co-prescription may increase concentrations of capreomycin, emtricitabine or lamivudine. The intensity of monitoring of kidney function is determined by the clinical situation.
Совместное назначение может привести к повышению концентрации ПАСК, эмтрицитабина и тенофовира в крови.
Co-prescription may increase concentrations of PAS, emtricitabine and tenofovir in the blood.
В инструкции к доравирину рекомендуется повышение дозы данного препарата до 100 мг 2/сут при совместном назначении с рифабутином. Следует продолжать прием доравирина в дозе 100 мг 2 р/д в течение, как минимум, 2 недель после отмены рифабу-тина в связи с продолжающейся индукцией цитохрома Р450.
In the instructions for DOR, it is recommended to increase the dose of this drug to 100 mg 2 times a day when it is assigned together with rifabutin. DOR 100 mg twice a day should be continued for at least 2 weeks after discontinuation of rifabutin due to ongoing induction of cytochrome P450.
При отсутствии ингибитора протеазы в схеме лечения нет необходимости в коррекции дозы MVC. В комбинации с ингибиторами протеазы (кроме TPV/r, FPV/r) необходимо назначать MVC в дозе 150 мг 2 р/д.
Without protease inhibitors in the treatment regimen, there is no need to correct the dose of MVC. In combination with protease inhibitors (except TPV/ r, FPV/r), it is necessary to prescribe MVC at a dose of 150 mg 2 times a day.
Необходимо назначить MVC в дозе 600 мг 2 р/д.
It is necessary to prescribe MVC at a dose of 600 mg 2 times a day.
Учитывая результаты изучения взаимодействия долутегравира с рифабутином и ри-фампицином, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы долутегравира до 50 мг 2 р/д при совместном назначении с рифапентином.
Taking into account the results of studying the interaction of dolutegravir with rifabutin and rifampicin, it is necessary to consider the possibility of increasing the dose of dolutegravir to 50 mg 2 times a day when it is prescribed with rifapentine.
Совместное назначение может привести к повышению концентрации капреомицина, эмтрицитабина и тенофовира. Интенсивность мониторинга функции почек определяется клинической ситуацией. Co-prescription may increase concentrations of capreomycin, emtricitabine, and tenofovir. The intensity of monitoring of kidney function is determined by the clinical situation.
i Совместное назначение может привести к повышению концентрации ПАСК и эмтрицитабина в крови.
Co-prescription may increase the concentration of PAS and emtricitabine in the blood.
Совместное назначение может привести к повышению концентрации ПАСК и эмтрицитабина или ламивудина в крови.
Co-prescription may increase concentration of PAS and emtricitabine or lamivudine in the blood.
Доза рилпивирина должна быть повышена до 50 мг 1 р/д при применении препарата совместно с рифабутином. После отмены рифабутина доза рилпивирина должна быть снижена до 25 мг, но не ранее, чем через 2 недели (в связи с продолжающейся индукцией цитохрома Р450).
The dose of rilpivirin should be increased to 50 mg 1 time a day when using the drug in combination with rifabutin. After discontinuation of rifabutin, the dose of rilpivirine should be reduced to 25 mg, but not earlier than 2 weeks later (due to the ongoing induction of cytochrome P450).
При совместном назначении ожидается ослабление действия тенофовира алафенамида; значимого влияния на действие эмтрицитабина не ожидается
Co-prescription may decrease the effect of tenofovir alafenamide; no significant influence on emtricitabine effect is expected.
Пациентам, не принимавшим ранее ингибиторы интегразы, необходимо назначить долутегравир в дозе 50 мг 2 р/д. В случаях доказанной или предполагаемой по клиническим данным резистентности к ингибитору интегразы следует, по возможности, искать альтернативу применению рифампицина. Patients who have not previously taken integrase inhibitors should be prescribed dolutegravir at a dose of 50 mg 2 times a day. In cases of proven or suspected by clinical data resistance to integrase inhibitors, an alternative to the use of rifampicin should be sought, if possible.
Примечания: ATV — атазанавир. DRV — дарунавир. LPV — лопинавир. SQV — саквинавир. RTV. /г — ритонавир. DOR — доравирин. NVP — невирапин. RPV — рилпивирин. MVC — маравирок. DTG — долутегравир. EVG — элвитегравир.
/с — кобицистат. RAL — ралтегравир. ABC — абакавир. F. FTC — эмтрицитабин. ЗТС — ламивудин. TAF- тенофовир алафенамид. TDF — tenofovir-DF. ZDV — зидовудин. ПАСК — аминосалициловая кислота. APT — антиретровирусная терапия.
ПТП — противотуберкулезные препараты. AUC — площадь под кривой концентрации препарата в крови. ЭКГ — электрокардиограмма
Note: ATV — atazanavir. DRV — darunavir. LPV — lopinavir. SQV — saquinavir. RTV. /г — ritonavir. DOR — doravirine. NVP — nevirapine. RPV — rilpivirine. MVC — maraviroc. DTG — dolutegravir. EVG — elvitegravir. /с — cobicistat. RAL — raltegravir. ABC — abacavir. F. FTC — emtricitabine. 3TC — lamivudine. TAF- tenofovir alafenamide. TDF — tenofovir. ZDV — zidovudine. PAS — para-aminosalicylic acid. ART — antiretroviral therapy. anti-TB drugs — anti-tuberculosis drugs. AUC — area under the blood concentration curve. ECG — electrocardiogram
Таблица 3. Наиболее часто используемые фармакологические препараты в лечении больных хронической инфекционной патологией Table 3. The most commonly used drugs in the treatment of patients with chronic infectious diseases
Группа ATX- классификации ЛС7 Подгруппа/ Примеры препаратов/
ATC-Classification System of Drugs Subgroup Examples of drugs
Пищеварительный тракт и обмен веществ/
Digestive tract and metabolism
Кроветворение и кровь/ Hematopoiesis and blood
Сердечно-сосудистая система/ The cardiovascular system
Гормоны для системного применения/ Hormones for systemic use
Противомикробные препараты для системного применения/ Antimicrobials for systemic use
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы/ Antineoplastic and immunomodulating agents
Костно-мышечная система/ Musculoskeletal system
Нервная система/ Nervous system
Дыхательная система/ Respiratory system
Ингибиторы протонового насоса/ Proton pump inhibitors
Противорвотные средства/ Antiemetics
Стимуляторы моторики/ Motility stimulants
Гастропротектроры/ Gastroprotectors
Гепатопротекторы/
Hepatoprotectors
Ферменты/Enzymes
Слабительные/Laxatives
Ветрогонные/Carminative
Спазмолитики/Antispasmodics
Стимуляторы гемопоэза/ Stimulants of hematopoiesis Гемостатические препараты/ Hemostatic drugs
Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина/ АСЕ inhibitor, Angiotensin II receptor blockers Антагонисты кальция/ Calcium channel blockers Бета-блокаторы/Beta-blockers
Гиполипидемические средства/ Hypolipidemic drug/ Диуретики/ Diuretics
Системные кортикостероиды/ Systemic corticosteroids
Пенициллины/ Penicillins
Макролиды/Macrolides
Аминогликозиды/Äminoglycosides
Цефалоспрорины/Cephalosprorins
Фторхинолоны/Fluoroquinolones
Сульфаниламиды/Sulfonamides
Антимикотики/Äntimycotics
Противоопухолевые антибиотики/ Antineoplastic antibiotics Колониестимулирующие факторы/ Colony-stimulating factors
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС)/ Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Противоподагрические препараты/ Antigout Agents
Анальгетики/Änalgesics
Противосудорожные препараты/ Anticonvulsants
Бензодиазепины/Benzodiazepines
Антидепрессанты/Äntidepressant
Муколитики/Mucolytics Противокашлевые средства/ Antitussives Антигистаминные/ Antihistamines
Омепразол, рабепразол/Отергаго1е, rabeprazole Ондансетрон/Ondansetron
Метоклопрамид, тримебутин/ Metoclopramide, trimebutine Препараты висмута (Bismuth preparations) Адеметионин, УДКХ, фосфолипиды, препараты расторопши/ Ademetionine, UDCH, phospholipids, milk thistle preparations Панкреатин/Рапсгеайп
Лактулоза, натрия пикосульфат/Lactulose, sodium picosulfate Симетикон/Simethicone
Дротаверин, мебеверин/Drotaverine, mebeverin
Препараты железа, эритропоэтин/ Iron preparations, erythropoietin Элтромбопаг/Eltrombopag
Эналаприл, периндоприл, лозартан, амлодипин/ Enalapril, perindopril, losartan, amlodipine Амлодипин/Ämlodipin
Бисопролол, метопролол/Bisoprolol, metoprolol
Аторвастатин, фенофибрат/Atorvastatin, fenofibrate
Фуросемид, торасемид, индапамид/ Furosemide, torasemide, indapamid
Дексаметазон, преднизолон/ Dexamethasone, prednisone
Амоксициллин/клавуланат/ Amoxicillin/clavulanate Кларитромицин, азитромицин/Clarithromycin, Azithromycin Амикацин/Ämikacin Цефтриаксон/Ceftriaxone
Левофлоксацин, моксифлоксацин/Levofloxacin, Moxifloxacin Сульфаметоксазол + Триметоприм/Sulfamethoxazole + Trimethoprim Флуконазол, вориконазол/Fluconazole, voriconazole
Доксорубицин/Doxorubicin Филграстим/Filgrastim
Диклофенак, ибупрофен, кетопрофен/ Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen Аллопуринол, фебуксостат/Allopurinol, febuxostat
Трамадол, парацетамол, ацетилсалициловая кислота/ Tramadol, paracetamol, acetylsalicylic acid Карбамазепин, габапентин/СагЬатагерте, gabapentin
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин/ Bromodihydrochlorophenylbenzodiazepine Амитриптиллин, эсциталопрам, сертралин/ Amitriptilline, escitalopram, sertraline
Амброксол, ацетилцистеин/Ambroxol, acetylcysteine Бутамират/Butamirat
Хлоропирамин, цетиризин, Лоратадин/Дезлоратадин/ Chloropyramine, cetirizine, Loratadine / Desloratadine
Примечание: *АТХ-классификация ЛС — анатомо-терапевтическо-химическая классификация лекарственных средств Note: *ATC-classification of drugs — anatomical-therapeutic-chemical classification of drugs
Таблица 4. Взаимодействие АРТ-препаратов с гипотензивными средствами Table 4. Interactions between ARVT and hypotensive therapy
АГП/ AHD
иАПФ/ ACE inhibitors БРА/ Angiotensin II receptor blockers БКК/ Calcium channel blockers Диуретики/ Diuretics ß-блокаторы/ ß-blockers Агонисты I - рецепторов/ I receptor agonists Другие/ Other
Каптоприл В В н в « л в в о и
Рамиприл а Л а а s а S в в R н н и Сч о н л R О н о R в в в R В В
Эналаприл а и Сч Сч и в в о « н в в S S S S О R в R о R R О о О R в в Сч и Сч
Периндоприл и л о О S £ч л о н н S в л в о 0» В X о л И о R Сч В в Ев о о В VO И
л ff) VO S н и Н R S -е- R R и Сч л Сч Сч л Сч н Сч н Сч О в В о о о и В VO и S R о И И В
« S Е* PQ С я С н PQ е £ S — X и С W Я Он н и С
APT/ ARVT
НИОТ NRTI
3TC ABC TDF TAP FTC
tE
E E
E _______
NVP EFV
ННИОТ NNRTI ETV RPV
DOR
4^ 4^ 4^
4' 4-E 4'
i E i E
4-
4- 4-4-
ип
PI
ATV LPV/r DRV/r FPV RTV
t
t □ t □
t t □
t t t t t t
t t t t t t
□ □
□
ИИ II
RAL DTG
EVG/c
□
□
Условные обозначения:
t Повышение концентрации АГП
□ Значительное повышение концентрации АГП, несовместимость
Повышение концентрации АГП
E Повышение концентрации АР
tE, 4-E Одновременное изменение концентрации АГП и APT.
АГП Антигипертензивные препараты
НИОТ Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
ННИОТ Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
ИРП Ингибиторы рецепторов проникновения
NVP Невирапин
EFV Эфавиренз
ETV Этравирин
RPV Рилпивирин
Symbols:
t Increased concentration of AHD (antihypertensive drug)
□ Significant increase in concentration AHD, incompatibility
Increase in concentration AHD
Е Increase in concentration ARVT
tE, 4-е Simultaneous concentration change AHD and ARVT
АГП (AHD) Antihypertensive drug
HHOT(NRTI) Nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ННИОТ (NNRTI) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ИРП (PRI) Penetration receptor inhibitors
NVP Nevirapine
EFV Efavirenz
ETV Etravirine
RPV Rilpivirine
^Sl
ип Ингибиторы протеазы
ATV Атазанавир
LPV/r Лопинавир/ритонавир
RTV/r Ритонавир
SQV-inv Саквинавир
FPV Фосампренавир
DRV Дарунавир
ИИ Ингибиторы интегразы
RAL Ралтегравир
DTG Долутегравир
EVG/c Элвитегравир/кобицистат
BIC Биктегравир
MVC Маравирок
ENF Энфувиртид
ИП (PI) Protease inhibitors
ATV Atazanavir
LPV/r Lopinavir / ritonavir
RTV Ritonavir
SQV-inv Saquinavir
FPV Fosamprenavir
DRV Darunavir
II Integrase inhibitors
RAL Raltegravir
DTG Dolutegravir
EVG/c Elvitegravir/cobicistat
BIC Bictegravir
MVC Maraviroc
ENF Enfuvirtide
В связи с этим средний возраст данной когорты увеличивается, и доля пожилых пациентов, получающих АРТ, становится все больше. Соответственно, растет распространенность сопутствующих хронических заболеваний, метаболических нарушений, а также становятся актуальными вопросы лекарственной терапии в геронтологической практике, что усложняет выбор схемы лечения [31, 32]. Особенности фармакокинети-ки (всасывания, распределения, метаболизма, выведения) у пациентов пожилого и старческого возраста в 2-3 раза увеличивает частоту нежелательных лекарственных реакций и диктует необходимость более тщательного контроля переносимости лечения.
Геронтологическим проблемам, значимости и распространенности метаболических нарушений в когорте ВИЧ-инфицированных, а именно дислипидемии, липодистрофии, нарушениям минерального обмена, инсулинорезистентности, уделяют пристальное внимание [31-33].
Особенности патоморфологии печени полиэтиологического характера у коморбидных больных предъявляет повышенные требования к выбору препаратов [34,35]. Несмотря на то, что своевременная и рациональная АРТ показала свою гепатологическую безопасность и даже некоторый антифибротический эффект на фоне сопутствующих вирусных гепатитов [36], такой коморбидный фон заметно учащает случаи токсических и лекарственных гепатитов и при лечении туберкулеза, особенно генерализованных лекарственно-устойчивых форм.
Количество лекарственных средств, принимаемых постоянно, в совокупности с НЯ, психологически угнетают пациентов, неблагоприятно сказываясь на приверженности. Тот факт, что пациент уже принимает большое количество ЛС, еще больше снижает готовность принимать сопутствующую сахароснижающую, гипотензивную терапию, гипуркемическую, гиполипи-демическую терапию.
Пациенты инфекционного и фтизиатрического профилей, заинтересованные в своем здоровье, ком-плаентны и дисциплинированы в отношении соблюдения режима лечения: вопросу приверженности у таких больных уделяется особое внимание, и значимость ее для прогноза понимают большинство из них.
Очень актуально стоит вопрос субъективной оценки пациентом эффективности препарата, что мотивирует его к лечению и повышает приверженность. При сочетании инфекционной патологии, туберкулеза и соматических хронических заболеваний встает вопрос о минимизация лекарственного воздействия. Количество принимаемых лекарственных форм, помимо их эффективности, стоимости, кратности приема, является одним из важнейших факторов приверженности, что делает очень перспективным и целесообразным создание комбинированных препаратов.
Рациональная комбинация ЛС, должна быть подтверждена клинически.
Такие комбинации могут быть составлены с учетом различных доступных оценке критериев: фармакоки-
нетических факторов — положительного влияния на биодоступность компонентов, взаимного изменение метаболизма, элиминации, позволяющего снизить дозировки компонентов; фармакодинамических выгод — взаимопотенцирования за счет воздействия на разные звенья патологического процесса, терапевтической ценности для лечения сопутствующих заболеваний, взаимного нивелирования побочных эффектов с повышением ТИ компонентов и, наконец, оптимизации режим приема.
Как правило, при выборе схем лечения врачи-инфекционисты ориентируются на сводные таблицы взаимодействия лекарственных препаратов. При тщательном рассмотрении механизма взаимодействия можно выделить разные их варианты. Так, на примере взаимодействия препаратов АРТ и противотуберкулезных ЛС выделены комбинации, при которых возрастает концентрация того или иного препарата, снижается, возникают дополнительные побочные эффекты в виде усиления кардио- или нефротоксичности (Табл. 2). Это необходимо учитывать при подборе лечения.
При лечении больных ВИЧ-инфекцией, осложненной вторичными заболеваниями, туберкулезом, гепатитами, к этиотропной терапии необходимо добавлять широкий спектр соматотропных фармакологических средств (Табл. 3).
Рассмотрим клиническую ситуацию. Пациент принимает для лечения ВИЧ-инфекции схему первого ряда эфавиренз, тенофовир, ламивудин. Одновременно для лечения гипертонической болезни (эссенциальная артериальная гипертензия) получает в виде фиксированной комбинации амлодипин, индапамид и периндо-прил. Пациент стал предъявлять жалобы на усталость, снижение настроения, бессонницу, что мешает ему водить автомобиль, который он только что приобрел. С целью исключения возможных нежелательных явлений эфавиренза в отнощении ЦНС и «терапии поощрения» после длительного, в течение нескольких лет приема трех таблеток пациенту назначается ФКД элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин /тенофовир алафенамид. По мнению врача, такое назначение исключит долгосрочную остеоренальную токсичность те-нофовира (замена на тенофовир алафенамид) и усилит эффективность подавления вируса: индекс подавления репликации вируса у эмтрицитабина больше, чем у ла-мивудина. Правильно ли поступает врач? Нет. В связи с тем, что амлодипин метаболизируется CYP3A4, назначение препарата с бустером кобицистат увеличит концентрацию амлодипина в 2 раза. Индапамид ме-таболизируется цитохромом P450, и бустер кобици-стат также потенциально увеличивает концентрацию индапамида. Это может привести к критической ги-потензии и ухудшению состояния больного. В данной клинической ситуации необходимо рассмотреть либо альтернативный препарат для лечения ВИЧ-инфекции, либо откорректировать терапию артериальной гипер-тензии с достижением абсолютной фармакологической совместимости. Также возможно изменение обеих лекарственных схем.
Применение этих препаратов продиктовано необходимостью лечения основных заболеваний, их осложнений, потребностью коррекции НЯ этиотропных схем лечения, необходимостью применения симптоматического лечения. Наличие и усугубление сопутствующей соматической патологии требует привлечения специалистов различного профиля: терапевта, кардиолога, гастроэнтеролога, пульмонолога, невролога, офтальмолога, уролога, от которых также требуется знание особенностей взаимодействия профильных препаратов с базовой терапией.
В качестве примера представлено взаимодействие антигипертензивных и антиретровирусных препаратов (табл. 4). Обращает на себя внимание, что только четыре препарата АРТ лишены лекарственного взаимодействия с антигипертензивными препаратами. Остальные комбинации требуют внимания в связи с взаимовлиянием на уровень концентрации. При этом два антигипертензивных препарата — лерка-нидипин и алискирен — требуют особого внимания, вплоть до избегания этих комбинаций, в связи с очень значимым повышением их концентраций. Остальные же должны контролироваться клиницистом в процессе подбора дозировки с точки зрения выраженности клинического эффекта и НЯ. При этом, если антиретровирусные препараты могут влиять на концентрации антигипертензивных препаратов в обоих направлениях, то наиболее употребимые антигипер-тензивные препараты оказывают меньшее влияние, в некоторых случаях только повышая концентрацию антиретровирусных.
У клиницистов накопился ценный эмпирический опыт совместного применения препаратов, объективизировав который с помощью информативных исследовательских инструментов, клинических и обсервационных исследований, можно предложить более широкое внедрение.
Таким образом, исследование лекарственных комбинаций с точки зрения благоприятного их сочетания является «ростовой точкой медицины» и важным объектом исследовательского интереса, а имеющиеся инструменты позволят получить объективную картину, удовлетворяющую концепции доказательной медицины.
Вклад авторов:
Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Базрова Е.С. (ORCID Ю: https://orcid.org/0000-0001-9626-1456): создание плана, структуры статьи, написание статьи, систематизация данных обзора, редактирование текста
Каминский Г.Д. (ORCID Ю: https://orcid.org/0000-0002-3016-6920): создание плана, структуры статьи, систематизация данных обзора, редактирование текста
Никитин И.Г. (ORCID Ю: https://orcid.org/0000-0003-1699-0881):
редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи
Матин А. (ORCID Ю: https://orcid.org/0000-0003-1757-9920): поиск литературных источников
Ильченко Л.Ю. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6029-1864): систематизация данных обзора, редактирование текста
Author Contribution:
All the authors contributed significantly to the study and the article, read and approved the final version of the article before publication Bazrova E.S. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9626-1456): creating the plan, writing the article, systematization of review, editing the paper
Kaminskiy G.D. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3016-6920): creating the plan, systematization of review editing the paper Nikitin I.G. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1699-0881): editing the paper, design and approval of the final version of the article Matin A. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1757-9920): searching for literature
Ilchenko L.Yu. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6029-1864):
systematization of review, editing the paper
Список литературы / References:
1. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin.Pharmacol.Ther. 1981; 30(2): 239-245. doi: 10.1038/clpt.1981.154
2. Rawlins M, Thompson W. Mechanisms of adverse drug reactions. Textbook of adverse drug reactions, ed. Davies D.M. New York. Oxford University Press. 1991; 18-45.
3. Edwards I.R, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet. 2000 Oct 7; 356(9237): 1255-9. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02799-9.
4. Drug and Therapeutics Committee Training Course. Session 4. Assessing and Managing Medicine Safety Trainer's Guide. WHO [Electronic resource]. URL: https://www.who. int/medicines/technical_briefing/tbs/04-PG_Dug-Safety_ final-08.pdf?ua=1#:~:text=Adverse%20drug%20reaction%20 (ADR)%E2%80%94,the%20modification%20of%20 physiological%20function.%E2%80%9D (date of application: 26.05.2021).
5. Defenitions, WHO [Electronic resource]. URL:https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_ efficacy/trainingcourses/definitions.pdf (date of application: 26.05.2021).
6. Caviglia G.P, Rizzetto M. Treatment of hepatitis D: an unmet medical need. Clin.Microbiol Infect. 2020; 26(7): 824-827. doi: 10.1016/j. cmi.2020.02.031
7. Кирилюк А.А., Петрище Т.Л. Особенности влияния пищевых продуктов и их компонентов на фармакологическую активность лекарственных средств. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2017; 1: 51-64.
Kiriljuk A.A., Petrishche T.L. Features of the influence of food products and their components on the pharmacological activity of drugs. Current problems of health care and medical statistics. 2017; 1: 51-64. [In Russian].
8. Дурнев А.Д. Пище-лекарственные взаимодействия: генотокси-кологические аспекты. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016; 2: 4-9.
Durnev A.D. Food-drug interactions: genotoxicological aspects. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2016; 2: 4-9. [In Russian].
9. Lietman PS. Chloramphenicol and the neonate--1979 view. Clin. Perinatol. 1979; 6(1): 151-162.
10. Snider, D.E.Jr. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. Tubercle. 1980; 61(4): 191-196. doi:10.1016/0041-3879(80)90038-0
11. Сатырова Т.В. Ацетиляторный статус: современный взгляд на проблему. Проблемы здоровья и экологии. 2009. 4(22): 31-36. Satyrova T.V. The acetylated status: present-day point of view on the subject. Health and ecology issues. 2009. 4(22): 31-36. [In Russian].
12. Сычев Д.А., Кукес В.Г., Ташенова А.И. Фармакогенетическое тестирование — новая медицинская технология. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2010; 1(75): 51-58.
Sychev D.A., Kukes V.G., Tashenova A.I. Pharmacogenetic Testing: A New Medical Technology. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2010; 1(75): 51-58. [In Russian].
13. Sychev D., Antonov I., Ignatev I., et al. Advantages of pharmacogenetic approach (polimorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1 study) to warfarin dosing, against the standard method for Russian patients with contestant form atrial fibrilation. J Basic Clin.Pharmacol 2009; 105: 73-74.
14. Сычев Д.А., Антонов И.М., Загребин С.В., и др. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакоге-нетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007; 3(2): 59-66.
Sychev D.A., Antonov I.M., Zagrebin S.V., et al. Algorithms for dosing warfarin based on the results of pharmacogenetic testing: a real opportunity of optimizing pharmacotherapy. Rational pharmacother. Card. 2007; 3(2): 59-66. [In Russian].
15. Wu L., Ye Z., Liu H., et al. Rapid and highly sensitive quantification of the anti-tuberculosis agents isoniazid, ethambutol, pyrazinamide, rifampicin and rifabutin in human plasma by UPLC-MS/MS. J Pharm Biomed Anal. 2020; 180: 113076. doi: 10.1016/j.jpba.2019.11307
16. Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis. Drugs. 2002; 62(15): 2169-2183. doi: 10.2165/00003495-200262150-0000
17. Meloni M., Corti N., Müller D., et al. Cure of tuberculosis despite serum concentrations of antituberculosis drugs below published reference ranges. Swiss Med Wkly. 2015; 145:w14223. doi: 10.4414/smw.2015.14223
18. Parikh UM, McCormick K, van Zyl G, et al. Future technologies for monitoring HIV drug resistance and cure. Curr.Opin HIV AIDS. 2017; 12(2):182-189. doi: 10.1097/C0H.0000000000000344
19. Lai J.M.L, Yang S.L, Avoi R. Treating More with Less: Effectiveness and Event Outcomes of Antituberculosis Fixed-dose Combination Drug versus Separate-drug Formulation (Ethambutol, Isoniazid, Rifampicin and Pyrazinamide) for Pulmonary Tuberculosis Patients in Real-world Clinical Practice. J Glob.Infect.Dis. 2019; 11(1): 2-6. doi: 10.4103/jgid. jgid_50_18
20. Mukherjee A., Lodha R., Kabra SK. Pharmacokinetics of First-Line Anti-Tubercular Drugs. Indian J Pediatr. 2019; 86(5): 468-478. doi: 10.1007/s12098-019-02911-w
21. Ших Е.В., Исмагилов А.Д., Сизова Ж.М., и др. Безопасность комбинированной фармакотерапии у пациентов пожилого возраста. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017; 7(1): 47-54.
Shikh E.V., Ismagilov A.D., Sizova Zh.M., et al. Safety of combination pharmacotherapy in elderly patients. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2017; 7(1):47-54. [In Russian].
22. Шмагель Н.Г., Шмагель К.В., Королевская Л.Б., и др. Системное воспаление и повреждение кишечного барьера при эффективном лечении ВИЧ-инфекции. Клиническая медицина. 2016; 94(1): 47-51. doi: 10.18821/0023-2149-2016-94-1-47-51 Shmagel' N.G., Shmagel' Konstantin V., Korolevskaya L.B., et al. Systemic inflammation and compromised intestinal barrier during
successful treatment of HIV infection. Clinical medicine. 2016; 94(1): 47-51. doi: 10.18821/0023-2149-2016-94-1-47-51 [In Russian].
23. Bandera A., De Benedetto I., Bozzi G, et al. Altered gut microbiome composition in HIV infection: causes, effects and potential intervention. Curr.Opin HIV AIDS. 2018; 13(1): 73-80. doi: 10.1097/C0H.0000000000000429
24. Кондратенко С.Н., Стародубцев А.К. Особенности всасывания некоторых лекарственных средств у больных с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Биомедицина. 2006; 5: 29-30.
Condratenko S.N., Starodubtsev A.K. Features of the absorption of certain drugs in patients with various diseases of the gastrointestinal tract. Journal Biomed. 2006; 5: 29-30. [In Russian].
25. Хасанова Г.М., Урунова Д.М., Ахмеджанова З.И., и др. Поражение желудочно-кишечного тракта при ВИЧ-инфекции. Тихоокеанский Мед. Журн. 2019; 3(77): 24-28. doi: 10.17238/PmJ1609-1175.2019.3.24-28
Khasanova G.M., Urunova D.M., Akhmedzhanova Z.I., et al. Defeat of the gastrointestinal tract in hiv infection. Pacific Medical Journal. 2019; (3): 24-28. https://doi.org/10.17238/PmJ1609-1175.2019.3.24-28 [In Russian].
26. Iacob S., Iacob D.G. Infectious Threats, the Intestinal Barrier, and Its Trojan Horse: Dysbiosis. Front.Microbiol. 2019; 10: 1676. doi: 10.3389/fmicb.2019.01676
27. Pinto-Cardoso S., Klatt N.R., Reyes-Teran G. Impact of antiretroviral drugs on the microbiome: unknown answers to important questions. Curr.Opin HIV AIDS. 2018 Jan; 13(1): 53-60. doi: 10.1097/C0H.0000000000000428
28. The Liverpool HIV-Drug Interactions website by the University of Liverpool. 2021. [Electronic resource]. URL: https://www.hiv-druginteractions.org/checker (date of application: 26.05.2021).
29. The Liverpool Drug Interactions website by the University of Liverpool. 2021. [Electronic resource]. URL: https://www.hep-druginteractions.org/checker (date of application: 26.05.2021).
30. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E., et al. Dapagliflozinin Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. NEJM. 2019; 381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303
31. Guaraldi G., Milic J., Mussini C. et al. Aging with HIV. Curr HIV/AIDS Rep. 2019; 16(6):475-481. doi: 10.1007/s11904-019-00464-3
32. McGettrick P., Barco E.A., Mallon P.W.G. Ageing with HIV. Healthcare (Basel). 2018; 6(1):17. doi: 10.3390/healthcare6010017
33. Lundgren J.D., Battegay M., Behrens G., et al. EACS Executive Committee. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines on the prevention and management of metabolic diseases in HIV. HIV Med. 2008; 9(2):72-81. doi: 10.1111/j.1468-1293.2007.00534.x
34. Матиевская Н.В., Прокопчик Н.И., Цыркунов В.М. Патоморфо-логические особенности поражения печени при коинфекции туберкулез/ВИЧ. Журнал ГрГМУ. 2012; 1(37): 66-69. Matiyevskaya N.V., Prokopchik N.I., Tsyrkunov V.M. Pathomorpholo-gical features of liver injury in tuberculosis/HIV coinfection. Journal of the Grodno Stste Medical University. 2012; 1(37): 66-69. [In Russian].
35. Байкова И.Е., Никитин И.Г. Лекарственное поражение печени. РМЖ. 2009; 1:1
Baikova I.E., Nikitin I.G. Drug liver damage. Russian Medical Journal. 2009; 1: 1 [In Russian].
36. Ситдиков И.И., Москалева А.В., Власова Т.И. Гепатотоксические эффекты антиретровирусной терапии — миф или реальность. Вестник СМУС74. 2017; 419:50-55.
Sitdikov I.I., Moskaleva A.V., Vlasova T.I. Hepatotoxic effects of antiretroviral therapy — myth or reality. Vestnik SMUS74. 2017; 419: 50-55. [In Russian].
