CC BY
10
© А.В. Яриков, О.А. Макеева, Р.М. Кабардаев, А.О. Дубских, С.Ф. Кузнецов, А.Ю. Ермолаев, О.А. Перльмуттер, А.П. Фраерман, И.И. Смирнов, А.Г. Забихова,
А.М. Ермолаева, А.Г. Соснин, А.С. Мухин, С.Н. Пардаев, И.В. Гунькин, Р.С. Джинджихадзе, К.А. Борзов, С.Н. Цыбусов, А.А. Калинкин, А.Е. Симонов, А.О. Котельников,
И.И. Гарипов, М.В. Хомченков, 2022
УДК 611.711-033.2-08 | DOI: 10.32000/2078-1466-2022-4-68-86
ЛЕКАРСТВЕННАЯ И ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЗВОНОЧНИКА
А.В. Яриков1-3, О.А. Макеева4, Р.М. Кабардаев5, А.О. Дубских6, С.Ф. Кузнецов5, А.Ю. Ермолаев7, О.А. Перльмуттер2, А.П. Фраерман2, И.И. Смирнов2, А.Г. Забихова8, А.М. Ермолаева9, А.Г. Соснин10, А.С. Мухин11, С.Н. Пардаев12, И.В. Гунькин4, Р.С. Джинджихадзе7, К.А. Борзов5, С.Н. Цыбусов3, А.А. Калинкин13, А.Е. Симонов2, А.О. Котельников14, И.И. Гарипов14, М.В. Хомченков14
1ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России, г. Нижний Новгород 2ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №39», г. Нижний Новгород
3ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», г. Нижний Новгород
4ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск
5ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, г. Москва 6ГАУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер», г. Екатеринбург
7ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», г. Москва
8ГБУЗ НО «Центральная городская больница г. Арзамаса», г. Арзамас
9ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», г. Нижний Новгород 10ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр» ФМБА России, г. Красноярск 11ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ, г. Нижний Новгород 12Самаркандский филиал Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра травматологии и ортопедии, Узбекистан, г. Самарканд
13ФГБУ «Сибирский федеральный научно-клинический центр» ФМБА России, г. Северск 14ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. акад. Г.А. Илизарова» МЗ РФ, г. Курган
DRUG AND RADIATION THERAPY OF METASTATIC SPINAL LESIONS
A.V. Yarikov1-3, O.A. Makeeva4, R.M. Kabardaev5, A.O. Dubskikh6, S.F. Kuznetsov5, A.Yu. Ermolaev7, O.A. Perlmutter2, A.P. Fraerman2, I.I. Smirnov2, A.G. Zabikhova8, A.M. Ermolaeva9, A.G. Sosnin10, A.S. Mukhin11, S.N. Pardaev12, I.V. Gunkin4, R.S. Dzhindzhikhadze7, K.A. Borzov5, S.N. Tsybusov3, A.A. Kalinkin13, A.E. Simonov2, A.O. Kotelnikov14, I.I. Garipov14, M.V. Khomchenkov14
1Privolzhsky district Medical Center FMBA, Nizhny Novgorod 2City Clinical Hospital №39, Nizhny Novgorod
3Lobachevsky National Research Nizhny Novgorod State University, Nizhny Novgorod
4Ogarev Mordovian State University, Saransk
5Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow
6Sverdlovsk Regional Oncology Dispensary, Ekaterinburg
7Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky, Moscow 8Central City Hospital of Arzamas, Arzamas
9Nizhniy Novgorod Regional Clinical Oncology Center, Nizhny Novgorod 10Federal Siberian Scientific and Clinical Center FMBA of Russia, Krasnoyarsk "Volga Research Medical University, Nizhny Novgorod
12Samarkand branch of the Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Traumatology and Orthopedics, Uzbekistan, Samarkand
13Siberian Federal Scientific and Clinical Center FMBA of Russia, Seversk
14Ilizarov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics, Kurgan
Яриков Антон Викторович — кандидат медицинских наук, нейрохирург/травматолог-ортопед ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России, ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №39 603001, г. Нижний Новгород, наб. Нижне-Волжская, д. 2, e-mail: anton-yarikov@mail.ru, SPIN-код: 8151-2292, ORCID ID: 0000-0002-4437-4480
Yarikov Anton V. — Cand. of Sci. (Med.), neurosurgeon/orthopedic traumatologist of Privolzhsky District Medical Center of FMBA, City Clinical Hospital №39
2 Nizhne-Volzhskaya Emb., Nizhny Novgorod, 603001, Russian Federation, e-mail: anton-yarikov@mail.ru, SPIN-code: 8151-2292, ORCID ID: 0000-0002-4437-4480
Реферат. Метастазирование злокачественных опухолей в позвоночник является распространенной проблемой онкологических пациентов. Современные методы инструментальной диагностики позволяют на раннем этапе идентифицировать вторичные поражения позвоночного столба. В настоящее время подход к лечению метастатического поражения позвоночника является мультидисциплинарным и требует подхода врачей разных специальностей: нейрохирург, радиолог, химиотерапевт, невролог и реабилитолог. В настоящее время оптимальным является сочетание нескольких методов лечения: хирургия, лучевая и лекарственная терапия. Системная лекарственная терапия является неотъемлемой частью долгосрочного контроля над спинальными метастазами и зависит от гистологической структуры злокачественного новообразования и ее способности реагировать на медикаментозное воздействие. Также в статье описаны современные методы лучевой терапии. На сегодняшний день нет единства взглядов и однозначного стандартизированного, научно-обоснованного подхода к решению существующей проблемы, однако дальнейшее ее изучение сможет обеспечить выбор оптимального алгоритма курации пациентов с метастатическим поражением позвоночника. Ведь правильное лечение вторичного поражения позвоночного столба позволит пациенту провести профилактику неврологического дефицита и стойкого болевого синдрома, сохранить оптимальное качество жизни.
Ключевые слова: шкала ESCC, радионуклидная терапия, стереотаксическая лучевая терапия, метастазы в позвоночник, локальное лечение, радиотерапия.
Abstract. Metastasis of malignant tumors in the spine is a common problem of cancer patients. Modern neuroimaging methods make it possible to identify secondary lesions of the spinal column at an early stage. Currently, the approach to the treatment of metastatic spinal lesions is multidisciplinary and requires the approach of doctors of different specialties: neurosurgeon, radiologist, chemotherapist, neurologist and rehabilitologist. Currently, a combination of several treatment methods is optimal: surgery, radiation and drug therapy. Systemic drug therapy is an integral part of long-term control of spinal metastases and depends on the histological structure of the malignant neoplasm and its ability to respond to drug exposure. The article also describes modern methods of radiation therapy. To date, there is no unity of views and an unambiguous standardized, scientifically based approach to solving the existing problem, however, further study of it will be able to ensure the choice of the optimal algorithm for the curation of patients with metastatic spinal lesion. After all, proper treatment of secondary damage to the spinal column will allow the patient to prevent neurological deficit and persistent pain syndrome, to maintain an optimal quality of life. Key words: ESCC scale, radionuclide therapy, stereotactic radiation therapy, spinal metastases, local treatment, radiotherapy.
Введение
В 2017 г. в России было выявлено 617 177 новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО). В 2016 г. данный показатель составлял 599 тыс. К концу 2017 г. на учете у онкологов состояли 3,63 млн пациентов [1]. Метастазы (МТС) в кости являются наиболее распространенной формой прогрессиро-вания ЗНО и 3-ем по частоте локализацией МТС после легких и печени [2]. МТС поражение костей скелета развивается у 50-70% пациентов с ЗНО [3]. МТС поражение позвоночника встречается с частотой до 70%, костей таза — до 40%, области тазобедренного сустава — до 25% [4, 5]. Встречаются с час-
тотой 2,5-8,5 случаев на 100 000 населения в течение 1 года [6, 7]. Достижение полного выздоровления пациентов с костными МТС практически невозможно [8]. Медиана их выживаемости колеблется от 6 до 48 месяцев в зависимости от гистологического варианта ЗНО, распространенности процесса, неврологического статуса и общего состояния пациента [4]. Современные методы лечения (радиотерапия (РТ), химиотерапия (ХТ), таргетная терапия, иммунотерапия, гормонотерапия, прием остеомодифицирующих препаратов) позволяют длительно стабилизировать диссеминированный процесс ЗНО в позвоночнике [9]. Данная популяция паци-
ентов требует мультидисциплинарного подхода, а определение дальнейшей тактики лечения принимается консилиумом с участием различных специалистов: онкологов, химиотерапевтов, радиологов, нейрохирургов и неврологов.
Радиотерапия оказывает воздействие преимущественно на активно делящиеся клетки. Ионизирующее излучение повреждает ДНК клеток. Облучение также может вызвать апоптоз внутри клеток ЗНО [10]. Клетки наиболее чувствительны к радиации в фазах М и G2 клеточного цикла и наименее чувствительны в более поздней части S-фазы, возможно, в связи с большей способностью к восстановлению ДНК при наличии парных хроматид [11]. Основные задачи РТ: обезболивание, улучшение локального контроля и уменьшение симптомов компрессии не-вральных структур при наличии мягкотка-ного компонента ЗНО [4, 12]. Считается, что уменьшение размеров ЗНО и воспаления, а также реоссификация (склерозирование) ли-тических МТС является основным механизмом снижения болевого синдрома (БС) [13]. Сложность РТ МТС позвоночника состоит в непосредственной близости спинного мозга (СМ), который имеет низкую толерантность к облучению. В ряде случаев РТ может не только дополнять операцию (адъювант-ная терапия), но и предшествовать ему (нео-адъювантная терапия) или служить основным методом лечения.
Разные ЗНО по-разному реагируют на облучение. Некоторые опухоли не чувствительны к РТ.
ЗНО в порядке убывания их чувствительности к РТ [14-17]:
• Миелома;
• Лимфома;
• Герминогенная опухоль;
• Саркома;
• Опухоли семейства Юинга;
• Рабдомиосаркома;
• Мелкоклеточный рак легкого;
• Фолликулярный рак щитовидной железы (нелеченый);
• Рак предстательной железы;
• Рак молочной железы (рис. 1);
• Медуллярный рак щитовидной железы (нелеченый);
• Миксоидная липосаркома;
• Синовиальная саркома;
• Лейомиосаркома;
• Немелкоклеточный рак легкого (с мутацией EGFR и чувствительный к таргетной терапии);
• Почечно-клеточный рак (на фоне антиан-гиогенной терапии);
• Рак толстой кишки;
• Немелкоклеточный рак легкого (без мутации EGFR);
• Рак неизвестного первичного происхождения;
• Рак щитовидной железы (радиойодрези-стентный);
• Злокачественная фиброзная гистиоцитома;
• Почечно-клеточный рак (без антиангио-генной терапии);
• Меланома;
• Почечно-клеточный рак (радио- и лекарственно-резистентный);
• Хордома;
• Остеосаркома;
• Хондросаркома.
В настоящее время РТ принципиально представлена тремя методиками: дистанционная, контактная (брахитерапия) и системная (радионуклидная) [18]. В лечении МТС позвоночника актуальна дистанционная радиотерапия (external beam radiotherapy). Условно все методы дистанционной радиотерапии можно разделить на 2 группы: конвенциальное облучение (conventional irradiation) и конформное (conformai irradiation) [62]. Основное отличие конформной РТ от конвенциальной — создание поля облучения заданной формы с минимальным воздействием на окружающие ткани. Конформная РТ — современный метод, имеющий несколько разновидностей:
Рис. 1. Пациентка П., 43 г. Диагноз: рак молочной железы, МТС в костях скелета. Литический МТС в теле Th7 позвонка c патологически переломом и компрессией СМ. Имеется БС. До и через 1 месяц после РТ. Состояние после дистанционной РТ. Отмечается уменьшение МТС в размерах и компрессии СМ
Fig. 1. Patient P., 43 years old. Diagnosis: breast cancer, metastases in the bones of the skeleton. Lytic metastasis in the body of the Th7 vertebra with pathological fracture and spinal cord compression. There is a pain syndrome. Before and 1 month after radiotherapy. Condition after remote radiotherapy. There is a decrease in metastasis in size and spinal cord compression
• с модуляцией интенсивности мощности дозы в динамике (RapidArc);
• с контролем по изображению (IGRT);
• стереотаксическая РТ (SRT);
• стереотаксическая радиохирургия (SRS);
• корпускулярная РТ (particle RT).
Конвекционная РТ на протяжении длительного времени является одним из основных методов лечения МТС позвоночника, обеспечивая неврологическое улучшение и купируя «немеханический» БС, но она значимо не влияет на общую выживаемость, однако в некоторых случаях радиочувствительных опухолей удается достичь значительного уменьшения очагов, как представлено в следующем клиническом примере [3, 13, 19].
Существует 2 схемы назначения РТ: короткий и длинный курс [5].
Противопоказания к РТ: изменения со стороны крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), прорастание ЗНО в магистральные сосуды и полые органы, септические заболевания, асцит, гидроторакс, выраженная кахексия, наличие отдаленных МТС, хронические заболевания в стадии декомпенсации.
Пациентам условно благоприятного онкологического прогноза после проведения хи-
рургического локального лечения показано проведение послеоперационной РТ с целью консолидации эффекта. РТ начинается спустя 2-4 нед. после операции и область воздействия РТ должна включать как зону расположения очага ЗНО, так и зону фиксации с дополнительным захватом от 1 до 5 см.
Рандомизированный анализ (2003 г.) 3487 МТС очагов, сопровождающихся БС, выявил успешное купирование БС в 60% при использовании однофракционной РТ и в 59% при проведении мультифракционной РТ [20].
Р. КПто et а1. (2005 г.), провели мета-анализ, включающий 543 пациента, которым проводилась РТ, показал, что контроль БС был достигнут у 54-83% лиц [21].
В исследовании А. Matsumura et а1. (2012 г.) в результате анализа единственным значимым фактором прогноза эффективности РТ спинальных МТС явился соматический статус пациента, тогда как ни гистологическая характеристика ЗНО, ни количество МТС, пол и возраст пациентов не оказывали влияния на регресс БС [22].
Систематический обзор и мета-анализ (2012 г.) 25 рандомизированных контролируемых исследований показал снижение БС
в 60% и 61% случаев при применении одно-и мультифракционной РТ соответственно, а также о полном исчезновении БС в 23% и 24% в случаях моно- и мультифракционной РТ соответственно [23].
Marazano E.B., Rossi R. (2005 г.) анонсировали результаты возможностей РТ в отношении купирования компрессии спинного СМ [24]. В своем исследовании они проводили РТ короткими курсами по 16 Гр за 2 фракции (8 Гр х 2 дня) и по 15 Гр за 3 фракции (5 Гр х 3 дня, 3 Гр х 5 дней). В периоде после РТ регресс неврологической симптоматики наблюдался у 35% (восстановление движений в нижних конечностях), снижение интенсивности БС наблюдалось у 57% пациентов. Медиана общей выживаемости составила 4 месяца. Эффективность проведения РТ зависела от гистологической принадлежности ЗНО. Так, восстановление функции движений наблюдалось у пациентов с радиочувствительной опухолью чаще, чем у пациентов с радиорезистентной опухолью: у 70% пациентов с МТС молочной железы, испытывающих слабость в нижних конечностях, было отмечено улучшение в неврологическом статусе после РТ, в то время как среди пациентов с гепато-целлюлярным раком восстановление движений было только у 20%.
По данным Witham T.F. et al. (2006 г.), при анализе 1396 пациентов с МТС и компрессией СМ, подвергшихся проведению РТ без хирургического лечения, улучшение двигательной функции наблюдалось в 36% случаев, а ухудшение — в 17% [25]. В группе комбинированного лечения регресс неврологической симптоматики фиксировался у 84% пациентов в сравнении с группой только РТ, где восстановление неврологической функции наблюдалось у 57% пациентов (p=0,001). В группе комбинированного лечения восстановление функций происходило быстрее, чем в группе только РТ (p=0,003).
По данным исследования (2015 г.) Kaloostian P.E. et al. (2251 пациент с двигательными расстройствами), при использо-
вании только РТ улучшение двигательных функций отмечалось в 40%, а ухудшение — в 13% [26].
Вакаг D. et а1. (2016 г.) провели систематический обзор литературы о результатах деком-прессионных операций по поводу МТС в позвоночник. Данное исследование показало, что в группе хирургической декомпрессии с последующей РТ у 68% отмечено улучшение тазовые функции, у 82% — улучшение двигательной функции, у 88% — купирован БС [27].
Что касается выраженности БС, А. Югои-Маиго et а1. (2008 г.) на основании анализа данных 1053 пациентов выявили сходную эффективность РТ в отношении БС (54% через 3 месяца после облучения) у лиц как с исходно слабым и умеренным, так и выраженным БС [28]. Авторы заключили, что облучение может применяться не только в группах выраженного БС, но и при умеренной его интенсивности.
Таким образом, РТ показана при наличии множественных МТС очагов в позвоночнике, когда проведение радикальной хирургической операции невозможно/не целесообразно, при невозможности проведения малоинва-зивных методов лечения (вертебропластика, кифопластика), при высокочувствительным к РТ опухолям, при наличии локального БС из-за прогрессии очага ЗНО в позвоночнике, отсутствии нестабильности в пораженном сегменте и неврологической симптоматики, прогноз по шкале Tokuhashi < 6 месяцев [29, 30]. Что касается очередности проведения хирургического лечения и РТ, по имеющимся данным предпочтительнее начинать с хирургии, так как имеются данные о большей частоте при первоочередной РТ [31]. Потенциальными предикторами радиочувствительности костных МТС могут являться гистологический тип ЗНО, протяженность и локализация поражения в скелете, сроки появления МТС после первичного лечения, исходная стадия заболевания, характер роста МТС очагов, наличие мягкотка-ного компонента и патологического перелома, а также соматический статус больного [32].
В отличие от метода хирургического лечения РТ не ассоциирована с серьезными осложнениями и обеспечивает высокий уровень локального контроля. Данный вид лечения менее предпочтителен у пациентов пациентам с солитарными МТС рака почки и некоторых сарком, нечувствительных к РТ, а также пациентам, уже получавшим конвекционную РТ: в этих случаях предпочтение стоит отдавать стереотаксическим методам [33].
Стереотаксическая лучевая терапия (СЛТ)
СЛТ и стереотаксическая радиохирургия являются методами лечения МТС путем точной доставки высоких доз излучения c использованием навигации [34, 35]. Расширение возможностей применения СЛТ в последнее время связано с повышением точности подведения дозы и конформности дозовых распределений [36]. СЛТ доставляет излучение к целевым объемам с улучшенным сохранением коллатеральной ткани, что достигается за счет значительного градиента дозы между целевыми и соседними органами риска. Этого удалось достичь благодаря прогрессу в нейровизуализации, нейронавигации, совершенствованию систем планирования и систем доставки ионизирующего излучения, а также появлению нового направления: облучения под контролем устанавливаемой мишени и/или ориентиров для уточнения положения цели [37]. Важной вехой в развитии данной методики является разработка роботизированной системы CyberKnifе [38]. Концепция СЛТ была первоначально задумана шведским нейрохирургом Leksell L. в 1951 г., для интракрани-альных образований [39, 40]. Техническими трудностями радиохирургии является не только сложность систем доставки облучения, обеспечивающих значительный градиент дозы, по поглощаемой тканями энергии, но и то, что облучение должно проводиться на абсолютно неподвижном органе, для чего необходима жесткая фиксация облучаемого
органа [41]. СЛТ проводится в амбулаторных условиях в количестве 1-7 сеансов с доставкой стандартной суточной дозы непосредственно к ЗНО. Точность воздействия СЛТ сопровождается с минимальной погрешностью в пределах 2-3 мм, поскольку большее отклонение может привести к лучевому ожогу нервных структур [42]. CyberKnifе обеспечивают точность воздействия в пределах субмиллиметрового диапазона и погрешность, не превышающую 0,11 мм [13]. Эта технология привлекательна для лечения ЗНО позвоночника в непосредственной близости от СМ и пищевода. При лечении посредством СЛТ пациенты отмечают выраженное снижение БС в 85% случаев, что значительно эффективнее классической конвекционной РТ [42]. В отличие от традиционной РТ СЛТ является эффективной против ЗНО, которые классически относятся к радиорезистентным [32]. Также проведение облучения эффективно после безуспешно проведенного ранее курса неселективной наружной РТ [43]. Несмотря на отсутствие в настоящее время оптимального режима дозирования, многочисленные данные свидетельствуют о том, что однократная фракционная доза >24 Гр обеспечивает более высокие показатели опухолевого контроля. Проведение сеанса СЛТ обходится дешевле хирургической инвазии, но значительно дороже конвекционной РТ [22].
Группой Bilsky М.Н., Laufer I. et al. предложена классификация ESCC (epidural spinal cord compression) с целью определения тактики для СЛТ [44]. Шкала ESCC предоставляет общий словарь для описания и стратификации пациентов на основе степени эпидурального распространения ЗНО (табл. 1 и рис. 2) [45].
ЗНО, ограниченные костью (степень 0), и ЗНО с незначительным эпидуральным расширением, контактом или компрессии СМ (степень Ia и Ib), классифицируемые как низкой степени компрессии по ESCC, не имеют необходимость отделения пространства от СМ, чтобы безопасно проводить СЛТ.
Таблица 1. Шкала ESCC Table 1. ESCC scale
Степень Признак
0 ЗНО ограничена костной тканью
1a вовлечение эпидурального пространства без деформации дурального мешка
1b вовлечение эпидурального пространства со сдавлением дурального мешка без контакта со СМ
1c деформация дурального мешка с признаками воздействия на СМ
2 компрессия СМ с сохранением резервных ликворных пространств
3 компрессия СМ без сохранения ликворных пространств
Рис. 2. Шкала ESCC — ЗНО эпидурального сдавления СМ
Fig. 2. ESCC scale — malignant neoplasm of epidural compression of the spinal cord
ЗНО, смещающие или сдавливающие СМ (II и III степени соответственно), классифицируемые как высокой степени компрессии по ESCC, требуют резекции эпидурального компонента для отделения опухоли от СМ до проведения СЛТ. Для лучшей визуализации СМ при проведении РТ возможно проведение миелографии.
Как правило, более крупные ЗНО (>2 сегментов позвоночника), эпидуральные МТС, превышающие Ib степени ESCC, и случаи предшествующего облучения лечатся вы-сокодозными гипофракционированными схемами. В противном случае обычно назначают высокодозную однофракционную РТ. Например, МТС с ESCC Ia степени и от-
сутствием значительного объема паравер-тебральной компонента, лечиться одной фракцией 24 Гр. На планы лечения может повлиять использование интраоперацион-ной или чрескожной высокодозной брахи-терапией, которая позволяет достичь дозы до целевого уровня. Ограничения дозы од-нофракционного СЛТ в случаях без предшествующего облучения в анамнезе состоят из максимальной дозы для СМ 14 Гр, пищевода 14,5 Гр и конского хвоста 16 Гр.
Два проспективных исследования продемонстрировали безопасность и эффективность спинальной СЛТ в качестве первой линии при МТС в позвоночник при отсутствии значительной компрессии СМ [46, 47].
Метаанализ серий повторного облучения позвоночника дал медиану локального контроля 80% в течение 1 года (диапазон: 66%-93%) [48].
Ryu S. et al. (2010 г.) в проспективном отчете о СЛТ при компрессии СМ при радиорезистентных ЗНО (с участниками, имеющими минимум 4/5 силы нижних конечностей) описывается среднее значение 65%. Уменьшение объема эпидураль-ной компонента ЗНО через 2 месяца и 81% улучшение неврологической функции через 11,5 месяца наблюдения [49].
СЛТ используется в случаях небольшого объема МТС, распространяющегося не более чем на 2 смежных уровня, при условии удовлетворительного состояния пациента и прогнозируемой продолжительности жизни более 3 мес. [13].
Радионуклидная терапия (РНТ) с применением остеотропных радиофармацевтических препаратов (РФП) является одним из актуальных направлений ядерной медицины [50]. Такие РФП содержат в-излучающие радионуклиды, а сама РНТ используется, как правило, в паллиативных целях. Одним из первых РФП, тропных к костной ткани, был хлорид стронция-90. Последнее связано с повышенным захватом стронция в очагах костеобразования, которое наблюдается в склеротических МТС [12]. В настоящее время проходит клинические испытания препарат 153Sm, в котором радиоизотоп соединен с бисфосфонатом и поэтому в большей степени, чем аналогичные препараты, накапливается в очагах костеобразования. В этих зонах локально создаются высокие дозы в-излуче-ния, воздействующие на ткань ЗНО, участки перифокальной инфильтрации и воспаления, а также на остеокласты, разрушающие костную ткань. К сожалению, более чем у половины лиц противоболевой эффект РНТ неполный, а около 1/4 совсем не отмечают уменьшения БС [51, 52]. Использование радиоизотопа 153Sm в сочетании с вертебро-
пластикой по стандартной методике костного паллиативного лечения — 37 МБк/кг массы тела на небольшой группе пациентов, которые имели широко распространенные МТС костей и переломы позвонков или надвигающуюся компрессию СМ, показало значительное (вдвое) снижение интенсивности БС в спине через несколько часов после процедуры вертебропластики [12]. Наиболее высокая эффективность РНТ (до 80%) отмечена в группах больных ЗНО молочной и предстательной желез [53]. Показания к РНТ: множественные МТС в кости; БС, вызванные костными МТС; прогрессирование костных МТС на фоне лечения [53]. При операбельном первичном очаге ЗНО щитовидной железы и наличии отдаленным МТС дифференцированных форм также показано лечение радиоактивным йодом. Обязательное условие РНТ — отсутствие щитовидной железы. При наличии отдельных МТС в костях, не накапливающих остеотропные препараты, крупных литических очагах, наличии отдельных очагов с выраженным БС при прорастании ЗНО за пределы кортикального слоя и в ряде других случаев целесообразно проведение сочетанной РТ, а в некоторых случаях на первом этапе необходимо выполнение вертебропластики [54].
Разделительная хирургия. Ввиду появления новых подходов в медикаментозном лечении пациентов со ЗНО, в том числе пациентов с МТС поражением, изменяются и хирургические подходы. Как известно МТС могут приводить к сдавлению СМ и корешков. Поэтому появилась одна из концепций лечения — хирургическое лечение, направленное на устранение эпидурального компонента ЗНО [55]. Данный подход не может быть использован без учета морфологии ЗНО, состояния пациента, следовательно отбор пациентов носит индивидуальный характер. Разделительная хирургия — недавно разработанная методика для лечения пациентов с вертебромедуллярным конфликтом
на фоне МТС позвоночника без агрессивной тотальной или ^Ыос резекции ЗНО. Основной целью создания данной методики было обеспечение более эффективного лечения МТС посредством РТ в сочетании со снижением агрессивности хирургии [56]. Лечение начинается с операции в объеме, обеспечивающем создание промежутка в 2-3 см между позвонком, пораженным ЗНО, и дуральным мешком. Формирование промежутка обеспечивает возможность последующего проведения высокодозной РТ или СЛТ без риска повреждения нервных структур [13]. Данный подход является существенным изменением парадигмы в связи с тем, что во главу угла ставится не максимальная хирургическая резекция МТС, а оптимизация дозы облучения для получения наилучшего результата лечения [56]. В то время как хирургия обеспечивает стабилизацию позвоночника и декомпрессию нервных элементов, РТ обеспечивает местный контроль ЗНО.
Пациенты без признаков нестабильности позвоночника и при наличии эпидурального
сдавления могут быть кандидатами на мало-инвазивную декомпрессию СМ с формированием резервного пространства вокруг СМ. Разделительная хирургия представляет из себя часть технологии — вторая обязательная часть СЛТ. Кроме того, очень часто «разделительную хирургию» (рис. 3, 4) используют в сочетании с различными методиками стабилизации позвоночника (от малоинва-зивных, до протяженных фиксаций).
В обзоре ретроспективных исследований с 1964 по 2005 гг. Witham Т£ et а1. показали, что добавление ламинэктомии к облучению, а также задней стабилизации к ламинэкто-мии и облучению улучшило неврологическую функцию со стабильными показателями периоперационной смертности среди хирургических серий (36% против 42% против 64% средних улучшений в неврологической функции) [57]. Хотя передняя декомпрессия связана с увеличением среднего неврологического улучшения (75%), она также связана с увеличением периоперационной смертности (10% против 5-6% в заднебоковой серии).
Рис. 3. Пациент Р., 61 год. Диагноз: ЗНО правой почки, МТС в легкие, Th8 позвонке с патологическим переломом. Компрессионный синдром СМ. Выполнено хирургическое лечение в объеме: декомпрессивная ламинэктомия Th8 позвонка с задней стабилизацией и декомпрессией СМ. До хирургического лечения
Fig. 3. Patient R., 61 years old. Diagnosis: malignant neoplasm of the right kidney, metastases to the lungs, Th8 vertebra with a pathological fracture. Spinal cord compression syndrome. Surgical treatment was performed in volume: decompressive laminectomy of the Th8 vertebra with posterior stabilization and decompression of the spinal cord. Before surgical treatment
Рис. 4. После хирургического лечения. В дальнейшем пациент направлен на СЛТ
Fig. 4. After surgical treatment. In the future, the patient is referred to stereotactic radiation therapy
В рандомизированном контролируемом исследовании Patchell R.A. et al. (2005 г.) хирургической декомпрессии с РТ (30 Гр в 10 фракций) по сравнению с применением только РТ при компрессии СМ, продемонстрировано превосходство комбинированной хирургии и РТ в восстановление двигательных функций, функциональным возможностям, обслуживанию и выживании [58].
Moulding KD. et al. (2010 г.) проанализировали результаты лечения 21 пациента, прошедшего лечение разделительной хирургии и СЛТ (18-24 Гр). В течение 1 года прогресси-рование локального роста МТС было зафиксировано в 9,5% случаев. При этом пациенты, получавшие высокодозную однократную фракцию СЛТ (24 Гр), показали низкий риск прогрессирования локального роста ЗНО (6,3%), в то время как пациенты, получающие низкую дозу однократной фракции СЛТ (1821 Гр), имели риск прогрессирования роста ЗНО 20% [59].
В исследовании Laufer I. et al. (2013 г.) у 186 пациентов установили, что локальный рост
ЗНО зависел от послеоперационной нагрузки РТ; уровень прогрессивного роста в течение 1 года при высокодозной гипофракци-онной РТ (медиана суммарной дозы 27 Гр), низкодозной гипофракционной (медиана суммарной дозы 30 Гр) и однофракцион-ной (24 Гр) составил соответственно 4,1; 9 и 22,6% соответственно [60].
Таким образом, можно сделать вывод, что разделительная хирургия обеспечивает длительный период с низким уровнем прогрес-сирования локального роста МТС независимо от ее чувствительности к РТ.
Системная противоопухолевая терапия
Основным методом лечения диссемини-рованного опухолевого процесса является системное противоопухолевое лечение, которое включает химиотерапию (ХТ), таргет-ную и иммунную терапии [61, 62]. Лечение назначается химиотерапевтом и будет определяться в каждом конкретном случае индивидуально с учетом нозологической формы и терапевтическим анамнезом пациента [63].
ХТ является неотъемлемой частью долгосрочного контроля над МТС позвоночника и зависит от гистологической структуры ЗНО и резистентности к противоопухолевому препарату [13, 41].
Чувствительность клеток к различным ХТ была описана КгакоА7 et а1., который выделил 3 группы ЗНО по степени чувствительности [64, 65]:
1. Высокочувствительные:
• лимфома;
• хориокарцинома;
• тестикулярная карцинома;
• острая промиелолитическая лейкемия;
• нефробластома;
• саркома Юинга;
• рабдомиосаркома.
2. Условно чувствительные:
• аденокарцинома молочной железы;
• неходжкинская лимфома;
• остеосаркома;
• карцинома предстательной железы;
• колоректальный рак;
• рак шейки матки, рак эндометрия и рак яичников.
3. Минимально чувствительные:
• низкодифференцированный эндокринный рак;
• меланома;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• рак почки;
• рак поджелудочной железы;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный, крупноклеточный и аденокарци-нома).
Zadnik Р1. et а1. (2014 г.) продемонстрировали, что сочетание ХТ и РТ после операции ассоциировано со значительным увеличением выживаемости больных с МТС позвоночника по сравнению с теми, кому проводилась только РТ (р=0,02). Авторы показали, что возраст старше 65 лет, предоперационный функциональный статус, локализация МТС и нестабильность позвоночника — все
эти факторы не влияли на выживаемость пациентов [66].
Иммуномодуляторы — в первую очередь цитокины (интерфероны, интерлейкины), ряд синтетических препаратов (левамизол, полиоксидоний), препараты тимуса (тимо-ген, тактивин), иммуноглобулины, экстракты растений, препараты микробного происхождения (рибомунил, имудон).
Семейство интерферонов (ИФН) представляют группу секреторных гликопроте-идов, обладающих рядом биологических свойств: подавление пролиферации опухолевых клеток, регуляция процессов клеточной дифференцировки, стимуляция апоп-тоза, повышение активности эффекторов естественного и специфического иммунитета, потенцирование действия цитостатиков. Обладают противоопухолевой активность при ЗНО почки, меланоме и волосатоклеточ-ном лейкозе [67].
Из семейства интерлейкинов (ИЛ) наиболее востребованным является ИЛ-2, продуцируемый активированными Т-лим-фоцитами. ИЛ-2 (асдеслейкин, пролейкин) стимулирует иммунный ответ за счет дальнейшей активации Т-клеточной популяции, способствует синтезу ряда цитокинов и антител В-лимфоцитов. Применяется при ЗНО почки и меланоме [68].
Таргентная терапия (моноклональные антитела) мишенями которых являются некоторые из поверхностных антигенов опухолевых клеток. Таргетный подход подразумевает воздействие на доказанные механизмы онкогенеза, что должно определять и его специфичность в отношении именно ЗНО. Наиболее частые и типичных молекулярные нарушения с хорошо известным клиническим значением: мутации KRAS, NRAS, BRAF, EGFR, амплификация HER2neu. Ряд препаратов показали свою эффективность именно в таргетной популяции — при наличии амплификации HER2neu, мутации EGFR, BRAF, C-KIT, fusion ALK, ROS1, NTRK. Как правило, таргент-ная терапия применяется с цитостатиками.
Сейчас имеются следующие современные таргетные препараты [69]:
— трастузумаб (герцептин-гуманизиро-ванные антитела к белку HER2neu, являющимся EGFR человека). Гиперэкспрессия характерна при ЗНО молочной железы, желудка;
— бевацизумаб (авастин-гуманизирован-ные антитела к VEGF) применяется при ЗНО толстой кишки, легкого (неплоскоклеточ-ный немелкоклеточный), молочной железы и почки;
— цетуксимаб (эрбитукс-химерные антитела к рецептору EGFR) эффективен при ЗНО толстой кишки, головы и шеи (плоскоклеточный);
— иматиниб (C-KIT) при меланоме;
— гефитиниб (селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов EGFR) при ЗНО легкого (немелкоклеточный);
— сорафениб (ингибитор внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß)) применяется при ЗНО почки и печени;
— сунитиниб (ингибитор многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa и PDGRFß), рецепторов фак-
тора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колоние-стимулирующего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET)) при ЗНО почки, нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы;
— эрлотиниб (ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермаль-ного фактора роста человека 1 типа, EGFR — рецептор эпидермального фактора роста) при ЗНО легкого (немелкоклеточного) и поджелудочной железы;
— афатиниб (блокатор протеинтирозин-киназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста)). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ЕгЬВЗ и ErbB4) при ЗНО легкого (немелкокле-точного).
Перспективным и активно развивающимся направлением является комбинация тар-гетной терапии с иммунотерапией ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (рис. 5, 6).
Рис. 5. Пациент В., 1956 года рождения, с диагнозом: ЗНО правой почки, МТС в легких и в костях скелета. Патологический перелом Th11 позвонка с БС. Нижний парапарез до 1 балла. Учитывая отягощенный соматический статус проведение хирургического лечения не представляется возможным. Начата лекарственная терапия. До лечения
Fig. 5. Patient V., born in 1956, with the diagnosis: malignant neoplasm of the right kidney, metastases in the lungs and in the bones of the skeleton. Pathological fracture of the Th11 vertebra with pain syndrome. Lower paraparesis up to 1 point. Given the burdened somatic status, surgical treatment is not possible. Drug therapy has been started. Before treatment
Рис. 6. На контрольном обследовании через 1 месяц после начала лекарственной терапии. Пациент отмечает положительную динамику в виде регресса БС и восстановление чувствительности в нижних конечностях
Fig. 6. At a control examination 1 month after the start of drug therapy. The patient notes positive dynamics in the form of regression of pain syndrome and restoration of sensitivity in the lower extremities
Заборовский Н.С. и соавт. (2017 г.) провели ретроспективный анализ 100 пациентов (76 мужчин, 24 женщины, средний возраст 58,4 года) с МТС почечно-клеточного рака. ^Ыос резекция выполнена 39 пациентам, паллиативная декомпрессия и стабилизация — 61. Адъювантную таргетную терапию получили 26 пациентов (7 — с ^Ыос резекций, 19 — с паллиативной декомпрессией). У всех пациентов отмечены восстановление неврологической функции и снижение БС. Существенной разницы по продолжительности жизни у пациентов с ^Ыос резекций и паллиативной декомпрессией не наблюдалось (р=0,47). Статистически значимая разница по выживаемости отмечена у пациентов, которые прошли таргетную терапию (р=0,0019). Они показали, что таргетная терапия увеличивает продолжительность жизни у пациентов с МТС почечно-клеточного рака в позвоночник. ^Ыос резекция целесообразна при дальнейшей таргетной терапии [4].
Гормонотерапия или эндокринотерапия
— метод лечения ЗНО посредством удаления источника гормонов, подавления их синтеза или блокирования действия гормонов на органы-мишени. Наиболее гормоно-чувствительные — ЗНО молочной железы, предстательной железы и эндометрия [53]. При ЗНО молочной железы применяются го-надотропин-рилизинггормоны (ГтРГ) и аго-нисты ГтРГ или его отечественные аналоги
— бусерелин. Также в гормонотерапии ЗНО молочной железы применяются антиэстрогены: селективные модуляторы (тамокси-фен, торемифен), селективные супрессоры эстрогеновых рецепторов (ралоксифен). Применение ингибиторов ароматаз 3-го поколения, включая нестероидные препараты (анастрозол, летрозол, фулвестрант) и стероидные ингибиторы (экземестан).
Для лечения ЗНО предстательной железы применяют агонисты ГтРГ (гозерелин, леу-пролид, бусерелин), вызывающие гиперсти-
муляцию рецепторов ГтРГ, приводя к супрессии продукции лютеинизирующего и фолли-кулостимулирующего гормонов.
Для подавления клинических проявлений повышения уровня тестостерона возможно применение антиандрогенов перед введением агонистов ГтРГ. В настоящее время применяются 5 основных препаратов данного класса: стероидные антиандрогены (ципро-терона ацетат, мегестрол ацетат) и нестероидные (флутамид, бикалутамид, нилутамид). Гормонотерапией 3-й линии являются эстрогены, кетоконазол и кортикостероиды.
Гормонотерапия ЗНО эндометрия проге-стинами (провера, мегейс) основывается на их физиологическом ингибировании эндо-метриальной стимуляции, индуцированной эстрогенами.
Сопроводительная терапия
Остеомодифицирующие агенты (ОМА) используются у пациентов с МТС для профилактики и лечения костных осложнений. К ОМА относятся бисфосфонаты (золендро-новая кислота) и моноклональные антитела — ингибиторы RANK-лиганда (Деносумаб). Бисфосфонаты относятся к группе препаратов, ингибирующих активность остеокластов, уменьшая тем самым индуцированный опухолью остеолиз и остеорезорбцию [70]. Применение бисфосфонатов снижает риск патологического перелома, а также частоту развития локального литического БС и ги-перкальциемии [13, 71]. Кроме того, имеются данные о противоопухолевом эффекте бисфосфонатов [72]. Для снижения частоты побочных реакций перед началом использования бисфосфонатов необходимо определять уровень кальция, витамина D и креати-нина в сыворотке крови. Также необходима консультация стоматолога и санация полости рта. Препарат золендроновой кислоты в дозе 4 мг способен снижать БС. У пациентов с остеобластическими МТС лечебный эффект менее выражен, чем у пациентов с остеоли-тическими.
Деносумаб является полностью человеческим моноклональным антителом к RANK-лиганду (RANKL), без стимуляции продукции нейтрализующих антител. Связываясь с RANKL, деносумаб предотвращает его взаимодействие с рецептором RANK на поверхности остеокластов и, как следствие, активацию ядерного транскрипционного фактора NF-kB, что подавляет процесс созревания, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за костную резорбцию [73]. Оптимальным признан режим введения де-носумаба по 120 мг подкожно 1 раз в 4 нед.
Кортикостероиды являются общепризнанной и неотъемлемой частью комплексной терапии ЗНО. Применение глюкокортико-стероидов основано на их противовоспалительном, противоотечном и анальгетиче-ском эффектах. Как краткосрочная мера, они также оказывают положительное влияние на неврологические расстройства, обусловленные сдавлением СМ [13, 74]. В случае лим-фомы, миеломы и рака молочной железы кортикостероиды оказывают еще и противоопухолевые эффекты [75].
При наличии патологического перелома позвонка и БС возможно применение внешней иммобилизации (корсет) [76]. Выбор типа корсета должен быть обусловлен уровнем физической активности, выраженностью БС, характером перелома и уровнем поражения позвоночника.
Причины летальности и влияние на продолжительность жизни
Как уже было отмечено, изнуряющий БС, уменьшение подвижности, выраженная деформация в результате снижения высоты тел позвонков, неврологические и функциональные нарушения не только снижают качество жизни у данной категории больных, но усугубляют сопутствующую патологию, приводящую к значительному снижению выживаемости [77, 78]. Наиболее частой причиной смерти является кардиопульмональная
недостаточность в результате пневмонии, ТЭЛА, ДВС-синдрома, инфекционно-токсиче-ский шока [13].
Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении спинальных МТС, пациенты по-прежнему демонстрируют недолгую продолжительность жизни [79]. На основании анализа гистологического типа ЗНО и выживаемости было установлено, что наилучший коэффициент выживаемости — при лимфопролиферативных новообразованиях. Наименьшая продолжительность жизни отмечается у пациентов с МТС аденокарци-номы и рака легкого [80].
Возраст пациента также является предиктором ожидаемой продолжительности жизни — некоторые исследователи указывают на отсутствие значимых различий в продолжительности жизни у пациентов старше 60 лет при лечении изолированной РТ либо дополненной хирургическим лечением [81]. Тогда как гистологическая структура, стадия ЗНО, общесоматическое состояние и возраст пациента имеют большее прогностическое значение, чем вид лечения [80, 82].
Как было установлено исследователями из Китая, наличие висцеральных МТС, множественных МТС в позвоночник и проведение ХТ в послеоперационном периоде являются дополнительными прогностическими признаками, влияющими на выживаемость [83]. Позднее МТС в позвоночник при раннем выявлении первичного очага указывает на продление выживаемости [84]. Тем не менее прогностически более благоприятным фактором при прочих равных условиях является применение сочетания хирургического лечения с РТ [13].
Заключение
Таким образом, лечение онкобольных с МТС позвоночника является сложной, муль-тидисциплинарной проблемой, находящейся на стыке онкологии, неврологии, нейрохирургии и ортопедии. Тактика лечения определяется на основе распространен-
ности процесса, выраженности болевого синдрома, нестабильности позвоночника, наличии или отсутствии неврологической симптоматики и чувствительности или резистентности ЗНО к различным видам лекарственной терапии и РТ.
Лекарственное лечение последних поколений обладают большой тропностью к специфическим рецепторам ЗНО и более выраженным потенциалом противоопухолевого действия. СЛТ, воздействуя на очаг ЗНО, позволяет прецизионно доставлять высокие конформные дозы непосредственно к эпицентру ЗНО, в то же время щадя окружающие, не вовлеченные в онкологический процесс, ткани. Все это свидетельствует о необходимости продолжения развития данных направлений, в частности новых видов комбинированного подхода, таких как кифопла-стика в сочетании с СЛТ.
Литература
1. Заборовский Н.С., Кострицкий С.В., Пташников Д.А., и др. Метастатическое поражение позвоночника на фоне почечно-клеточного рака: результаты лечения и выживаемость после удаления опухоли // Хирургия позвоночника. — 2017. — Т. 14, №4. — С. 110-116.
2. Порханов В.А., Басанкин И.В., Афаунов А.А., и др. Пути оптимизации оказания вертебрологической помощи в крупном регионе Российской Федерации // Хирургия позвоночника. — 2020. — Т. 17, №4. — С. 94-101.
3. Борзов К.А., Валиев А.К., Мусаев Э.Р., и др. Выбор тактики хирургического лечения пациентов с метастазами рака почки в позвоночнике // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2018. — №2. — С. 14-27.
4. Миронова Ю.А., Шершевер А.С., Дубских А.О., и др. Комбинированное лечение пациентов с метастазами злокачественных опухолей в позвоночник и болевым синдромом // Уральский медицинский журнал. — 2012. — Т. 4, №96. — С. 97-102.
5. Юдин С.В., Истомин И.П. Некоторые социально-экономические факторы риска онкологической патологии // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2008. — Т. 4, №34. — С. 79-81.
6. Кит О.И., Закондырин Д.Е., Гринь А.А., и др. Опыт лечения опухолей позвоночника, осложненных компрессией спинного мозга и его корешков // Инновационная медицина Кубани. — 2022. — Т. 7, №1. — С. 5-11.
7. Кит О.И., Закондырин Д.Е., Гринь А.А., и др. Осложнения в хирургическом лечении опухолей позвоночника с компрессией спинного мозга и его корешков // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. — 2021. — Т. 13, №4. — С. 45-50.
8. Яриков А.В., Кузнецов С.Ф., Фраерман А.П., и др. Современные подходы к лечению онкологической боли: интервенционное лечение // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2022. — Т. 14, №3. — С. 57-69.
9. Закондырин Д.Е., Кит О.И., Гринь А.А., и др. Результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения опухолей позвоночника, комприми-рующих спинной мозг и его корешки // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. — 2021. — Т. 13, №S1. — С. 191-192.
10. Заборовский Н.С., Пташников Д.А., Михайлов Д.А., и др. Онкологические принципы в хирургии опухолей позвоночника // Хирургия позвоночника. — 2021. — Т. 18, №2. — С. 64-72.
11. Плотникова О.С., Апанасевич В.И., Князенко П.А., и др. Эволюция методов радиосенсибилизации в лучевой терапии злокачественных новообразований // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2021. — Т. 2, №84. — С. 14-18.
12. Дуфлот В.Р., Ермаков В.С., Клементьева О.Е., и др. Изучение радиофармпрепарата для лучевой терапии метастатических опухолей позвоночника (радионуклидной вертебропластики) путем доклинической оценки терапевтического потенциала // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. —
2019. — Т. 11, №1. — С. 42-50.
13. Ивлиев Д.С., Люлин С.В., Балаев П.И. Метастатические поражения позвоночника. Современные аспекты диагностики и лечения // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. —
2020. — Т. 12, №1. — С. 32-43.
14. Мусаев Э.Р., Степанова А.М., Валиев А.К., и др. Метастатическое поражение позвоночника при раке молочной железы. локальное лечение // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2015. — №3. — С. 19-25.
15. Назаренко А.В., Тер-Арутюнянц С.А. Стерео-таксическая лучевая терапия (СТЛТ) в лечении первичных и метастатических поражений костей //
Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2016. — №1. — С. 36-44.
16. Керимбаев Т.Т., Алейников В.Г., Туйгынов Ж.М., и др. Тотальное удаление гигантской опухоли (карциномы) крестца // Нейрохирургия и неврология Казахстана. — 2017. — Т. 4, №49. — С. 48-53.
17. Гуща А.О., Коновалов Н.А., Арестов С.О., и др. Тактика и результаты хирургического лечения пациентов с первичными опухолями позвоночника // Хирургия позвоночника. — 2015. — Т. 12, №3. — С. 72-82.
18. Дворниченко В.В., Галченко Л.И. Состояние и перспективы развития ядерной медицины, лучевой терапии на современном этапе // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2018. — Т. 155, №4. — С. 61-67.
19. Закондырин Д.Е., Гринь А.А. Опухоли позвоночника: обзор литературы // Нейрохирургия. — 2022. — Т. 2, №24. — С. 94-104.
20. Миронова Ю.А., Бенцион Д.Л., Дубских А.О., и др. Коррекция болевого синдрома с использованием дистанционной лучевой терапии у пациентов с метастазами злокачественных опухолей в позвоночник // Российский журнал боли. — 2016. — Т. 2, №50. — С. 97-98.
21. Bhatt A.D., Schuler J.C., Boakye M., et al. Current and emerging concepts in non-invasive and minimally invasive management of spine metastasis // Cancer Treat Rev. — 2013. — №39. — P. 142-152.
22. Sze W.M., Shelley M., Held I., et al. Palliation of metastatic bone pain: Single fraction versus multifraction radiotherapy — a systematic review of the randomised trials // Cochrane Database Syst Rev. — 2004. — CD004721.
23. Klimo P. Jr., Thompson C.J., Kestle J.R.W., et al. A metaanalysis of surgery versus conventional radiotherapy for the treatment of metastatic spinal epidural disease // Neuro-Oncology. — 2005. — №7. — P. 64-76.
24. Haley M.L., Gerszten P.C., Heron D.E., et al. Efficacy and cost-effectiveness analysis of external beam and stereotactic body radiation therapy in the treatment of spine metastases: a matched-pair analysis // J. Neurosurg. Spine. — 2011. — №14. — P. 537-542.
25. Chow E., Zeng L., Salvo N., et al. Update on the systematic review of palliative radiotherapy trials for bone metastases // Clin. Oncol. (R Coll Radiol). — 2012. — №24. — P. 112-124.
26. Maranzano E.B.R., Rossi R. Short-course versus splitcourse radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a phase III, randomized, multicenter trial // J. Clin. Oncol. — 2005. — №23. — P. 3358-3365.
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК
27. Witham T.F., Khavkin Y.A., Gallia G.L., et al. Surgery insight: current management of epidural spinal cord compression from metastatic spine disease // Nat. Clin. Pract. Neurol. — 2006. — №2. — P. 87-94.
28. Kaloostian P.E., Yurter A., Zadnik P.L., et al. Current paradigms for metastatic spinal disease: an evidence-based review // Ann. Surg. Oncol. — 2014. — №21. — P. 248-262.
29. Bakar D., Tanenbaum J.E., Phan K., et al. Decompression surgery for spinal metastases: a systematic review // Neurosurg Focus. — 2016, Aug.
— 41 (2). — E2. doi: 10.3171/2016.6.F0CUS16166
30. Kirou-Mauro A., Hird A., Wong J. et al. Is response to radiotherapy in patients related to the severity of pretreatment pain? // Int. J. Radiat. Oncol Biol. Phys. — 2008. — 71 (4). — P. 1208-1212.
31. Алиев М.Д. Современные подходы к хирургическому лечению больных с метастатическим поражением позвоночника // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2010. — №3. — С. 3-9.
32. Королишин В.А. Комбинированное лечение пациентов с метастатическим поражением позвоночника: диссертация. — Москва, 2016. — 185 c.
33. George R., Jeba J., Ramkumar G., et al. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults // Cochrane Database Syst. Rev. —
2015. — 9. — 0. doi: 10.1002/14651858.CD006716.pub3
34. Коновалов Н.А., Голанов А.В., Асютин Д.С., и др. Клинические рекомендации по лечению пациентов с метастатическим поражением позвоночника. Ассоциация Нейрохирургов России. — Москва,
2016. URL: http://ruans.org/Files/Pdf/Guidelines/ spinal_metastasis.pdf
35. Hashmi A., Guckenberger M., Kersh R., et al. Reirradiation stereotactic body radiotherapy for spinal metastases: a multi-institutional outcome analysis // J. Neurosurg. Spine. — 2016, Nov. — 25 (5). —P. 646-653. doi: 10.3171/2016.4.SPINE151523. Epub 2016 Jun 24. PMID: 27341054
36. Миронова Ю.А., Бенцион Д.Л., Баянкин С.Н., и др. Стереотаксическая радиотерапия при метастазах в позвоночник на медицинском ускорителе в Свердловской области // Исследования и практика в медицине. — 2017. — Т. 4, №S1. — С. 76.
37. Миронова Ю.А., Бенцион Д.Л., Баянкин С.Н., и др. Опыт применения стереотаксической лучевой терапии (SBRT) при метастазах в позвоночник на линейном медицинском ускорителе в Свердловском областном онкологическом диспансере // Уральский медицинский журнал. — 2015. — Т. 7, №130.
— С. 16-21.
38. Бухаров А.В., Ерин Д.А., Державин В.А., и др. Вопросы диагностики и лечения метастазов в позвоночник и длинные кости // Сибирский онкологический журнал. — 2022. — Т. 21, №2. — С. 96-108.
39. Миронова Ю.А., Бенцион Д.Л., Баянкин С.Н., и др. Стереотаксическая лучевая терапия в комбинированном лечении метастазов в позвоночник в Свердловской области // Исследования и практика в медицине. — 2019. — Т. 6, №S. — С. 193.
40. Голанов А.В., Горлачев Г.Е., Антипина Н.А., и др. Стереотаксическое облучение объемных образований спинного мозга и позвоночника с использованием системы Кибернож // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2012. — Т. 76, №1. — С. 54-63.
41. Leksell L. The stereotaxic method and radiosurgery of the brain // Acta Chir Scand. — 1951. — 102 (4). — P. 316-9.
42. Голанов А.В., Горлачев Г.Е., Антипина Н.А., и др. Гипофракционированное облучение и радиохирургия на аппарате CYBERKNIFE® в лечении нейрохирургической патологии // Медицинская физика.
— 2013. — Т. 2, №58. — С. 31-42.
43. Yu H.H., Hoffe S.E. Beyond the conventional role of external-beam radiation therapy for skeletal metastases: new technologies and stereotactic directions // Cancer Control. — 2012. — №19. — P. 129-136.
44. Bilsky M.H., Laufer I., Fourney D.R., et al. Reliability analysis of the epidural spinal cord compression scale // J. Neurosurg. Spine. — 2010. — 13 (3). — P. 324-328.
45. Кит О.И., Закондырин Д.Е., Росторгуев Э.Е., и др. Особенности хирургического лечения синдрома эпидуральной компрессии у пациентов со злокачественными опухолями позвонков // Креативная хирургия и онкология. — 2022. — Т. 12, №1. — С. 21-27.
46. Garg A.K., Shiu A.S., Yang J., et al. Phase 1/2 trial of single-session stereotactic body radiotherapy for previously unirradiated spinal metastases // Cancer.
— 2012. — 118 (20). — P. 5069-5077.
47. Ryu S., Pugh S.L., Gerszten P., et al. RTOG 0631 phase II/III study of image-guided stereotactic radiosurgery for localized (1-3) spine metastases: phase II results // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2011. — 81 (2). — P. S131-S132.
48. Masucci G.L., Yu E., Ma L., et al. Stereotactic body radiotherapy is an effective treatment in reirradiating spinal metastases: current status and practical considerations for safe practice // Expert Rev. Anticancer Ther. — 2011. — 11 (12). — P. 1923-1933.
49. Ryu S., Rock J., Jain R., et al. Radiosurgical decompression of metastatic epidural compression // Cancer. — 2010. — 116 (9). — P. 2250-2257.
OF THE VOLGA REGION
50. Матвеев А.В., Корнеева М.Ю. Модель кинетики остеотропного радиофармпрепарата и определение поглощенных доз при радионуклидной терапии костных метастазов // Вестник Омского университета. — 2018. — Т. 23, №1. — С. 35-42.
51. Васильева Е.Б., Важенин А.В. Опыт ГБУЗ «ЧОКЦОиЯМ» в радионуклидной терапии костных метастазов. Материалы V Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2019» // Автономная некоммерческая научно-медицинская организация «Вопросы онкологии». — Санкт-Петербург, 2019. — С. 255.
52. Родионов В.В., Деньгина Н.В. Радионуклидная терапия костных метастазов у больных раком молочной железы // Медицинский оппонент. — 2019. — Т. 1, №5. — С. 26-30.
53. Белозерова М.С., Кочетова Т.Ю., Крылов В.В. Практические рекомендации по радионуклидной терапии при метастазах в кости // Злокачественные опухоли. — 2016. — Т. 4, №S2. — С. 506-512.
54. Чанчикова Н.Г., Карлова Е.А., Савельева А.С., и др. Использование позитронно-эмиссионной томографии для выявления отдаленных метастазов у больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. — 2020. — Т. 19, №1. — С. 90-96.
55. Люлин С.В., Ивлиев Д.С., Овсянкин А.В., и др. Оценка качества жизни пациентов с метастатическим поражением позвоночника, оперированных с применением 3D-видеоассистируемой технологии // Травматология, ортопедия и восстановительная медицина Дальнего Востока: достижения, проблемы, перспективы. VI съезд травматологов-ортопедов Дальневосточного федерального округа совместно со Всероссийской научно-практической конференцией с международным участием: сборник научных трудов / Под ред. А.М. Мироманова. — Чита, 2021. — С. 69-73.
56. Laufer I., Rubin D.G., Lis E., et al. The NOMS framework: approach to the treatment of spinal metastatic tumors // Oncologist. — 2013. — №18. — P. 744-751.
57. Witham T.F., Khavkin Y.A., Gallia G.L., et al. Surgery insight: current management of epidural spinal cord compression from metastatic spine disease // Nat. Clin. Pract. Neurol. — 2006. — 2 (2). — P. 87-94.
58. Patchell R.A., Tibbs P.A., Regine W.F., et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial // Lancet. — 2005. — 366 (9486). — P. 643-648.
59. Moulding H.D., Elder J.B., Lis E., et al. Local disease control after decompressive surgery and adjuvant
Vol. 13, no. 4. 2022
high-dose single-fraction radiosurgery for spine metastases // J. Neurosurg. Spine. — 2010. — 13. — P. 87-93.
60. Laufer I., lorgulescu J.B., Chapman T. et al. Local disease control for spinal metastases following «separation surgery» and adjuvant hypofractionated or high-dose single-fraction stereotactic radiosurgery: outcome analysis in 186 patients // J. Neurosurg. Spine. — 2013. — №18. — P. 207-214.
61. Ермолаев А.Ю., Яриков А.В., Алейник А.Я., и др. Роль хирургического лечения при метастатическом поражении позвоночника // Нейрохирургия. — 2022. — Т. 24, №2. — С. 78-93.
62. Хиновкер В.В., Спасова А.П., Корячкин В.А., и др. Хроническая боль, связанная со злокачественным новообразованием: современные термины и классификация // Медицинская наука и образование Урала. — 2021. — Т. 22, №1 (105). — С. 146-151.
63. Чанчикова Н.Г., Карлова Е.А., Савельева А.С., и др. Роль позитронно-эмиссионной томографии в прогнозировании раннего ответа опухоли на неоадъ-ювантную химиотерапию рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2020. — Т. 16, №3. — С. 18-24.
64. Карпенко В.Ю., Бухаров А.В., Державин В.А. Хирургическое лечение при солитарном поражении позвоночного столба // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. — 2017. — Т. 6, №1. — С. 12-18.
65. IH K. Systemic treatment of cancer // CA Cancer J. Clin. — 1996, Jan-Feb. — Vol. 46. — P. 137-141.
66. Дуров О.В., Шевелев И.Н., Тиссен Т.П. Вертеб-ропластика при лечении опухолей позвоночника // Хирургия позвоночника. — 2004. — №4. — С. 68-73.
67. Zadnik P.L., Goodwin C.R., Karami K.J., et al. Outcomes following surgical intervention for impending and gross instability caused by multiple myeloma in the spinal column // J. Neurosurg. Spine. — 2015. — 22 (3). — P. 301-309. DOI: 10.3171/2014.9.SPINE14554
68. Калпинский А.С., Каприн А.Д., Нюшко К.М., и др. Прогностические факторы эффективности терапии бевацизумабом у больных метастатическим почеч-но-клеточным раком // Вопросы урологии и андро-логии. — 2013. — Т. 2, №3. — С. 13-19.
69. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Покатаев И.А. 20 лет таргетной терапии солидных опухолей. успехи и неудачи // Практическая онкология. — 2018. — Т. 19, №3. — С. 183-199.
70. Алексеева Г.Н., Гурина Л.И., Писарева Л.Ф., и др. Персонализированный подход к лечению метастатического рака почки // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2020. — Т. 4, №82. — С. 63-67.
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК
71. Рамазанова М.С., Голякова А.В., Попов М.Ю., и др. Гормонотерапия в лечении метастатического рака молочной железы (обзор литературы) // Вятский медицинский вестник. — 2018. — Т. 4, №60. — С. 54-59.
72. Яриков А.В., Дубских А.О., Смирнов И.И., и др. Современные подходы в лечении онкологической боли // Поволжский онкологический вестник. — 2021. — Т. 12, №3. — С. 8-23.
73. Миронова Ю.А., Дубских А.О., Тарханов А.А., и др. Первый опыт применения интраоперационной радиотерапии с одновременной вертебропласти-кой (vp-iort) под контролем плоско-детекторной компьютерной томографии у пациентки с метастатическим поражением позвоночника // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2013. — Т. 2, №44. — С. 65-67.
74. Снеговой А.В., Багрова С.Г., Болотина Л.В., и др. Профилактика и лечение патологии костной ткани остеомодифицирующими агентами (ОМА) при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли. — 2016. — Т. 4, №2. — С. 390-393.
75. Яриков А.В., Бояршинов А.А., Лобанов И.А., и др. Множественная миелома: эпидемиология, этиология, диагностика и современные аспекты хирургического лечения // Поволжский онкологический вестник. — 2021. — Т. 12, №2. — С. 53-64.
76. Пятко В.Э. Терапия хронической боли в онкологии // Дальневосточный медицинский журнал. — 2001. — №S4. — С. 34-40.
77. Татаринцев А.П., Пташников Д.А., Магомедов Ш.Ш. Возможности декомпрессивно-стабилизирующих операций при метастатическом переломе позвонка, осложненном прогрессирующим тетрапарезом (клинический случай) // В Современные достижения травматологии и ортопедии: Сборник научных статей. — Санкт-Петербург, 2018. — С. 240-243.
78. Яриков А.В., Смирнов И.И., Бояршинов А.А., и др. Корсетотерапия при заболеваниях и травмах позвоночника // Врач. — 2020. — Т. 31, №10. — С. 11-19.
79. Люлин С.В., Овсянкин А.В., Ивлиев Д.С., и др. Диагностика и хирургическое лечение метастатических поражений позвоночника: возможности и перспективы // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. — 2020. — Т. 12, №2. — С. 69-78.
80. Люлин С.В., Ивлиев Д.С., Овсянкин А.В., и др. Оценка качества жизни пациентов с метастатическим поражением позвоночника, оперированных с применением 3D-видеоассистируемой технологии // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. — 2021. — Т. 13, №1. — С. 25-30.
81. Коновалов Н.А., Назаренко А.Г., Асютин Д.С., и др. Применение интраоперационных средств нейро-визуализации и системы навигации в хирургическом лечении первичных и метастатических опухолей позвоночника // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2016. — Т. 80, №2. — С. 5-14.
82. Goodwin C.R., Khattab M.H., Sankey E.W., et al. Factors Associated with Life Expectancy in Patients with Metastatic Spine Disease from Adenocarcinoma of the Lung // Global Spine J. — 2015. — 5. — P. 417-424. DOI: 10.1055/s-0035-1554778
83. Коновалов Н.А., Назаренко А.Г., Асютин Д.С., и др. Комплексная оценка исходов хирургического лечения пациентов с метастатическими поражениями позвоночника // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2015. — Т. 79, №3. — С. 34-44.
84. Яриков А.В., Ермолаев А.Ю., Смирнов И.И., и др. Метастатическое поражение позвоночника: диагностика и тактика хирургического лечения // Поволжский онкологический вестник. — 2019. — Т. 10, №40. — С. 16-27.
85. Люлин С.В., Ивлиев Д.С., Балаев П.И., и др. Результаты хирургического лечения метастатических поражений позвоночника с применением малоинвазивных методов лечения, в том числе 3D-видеоэндоскопических технологий // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2021. — Т. 85, №4. — С. 49-57.
86. Chenglong Zhao, Zhichao Zhang, Nanzhe Zhong, et al. Outcomes and prognostic factors for surgically treated patients with breast cancer spine metastases // Journal of Bone Oncology. — 2018. — 12. — P. 38-43. DOI: 10.1016/j.jbo.2018.03.003
87. Matsumura A., Hoshi M., Takami M. et al. Radiation therapy without surgery for spinal metastases: clinical outcome and prognostic factors analysis for pain control // Global Spine J. — 2012. — 2 (3). — P. 137-142.
