CC BY
153
УДК 616-056.3.615.015
Сергей Федорович Антонина Маркова Татьяна Рыбина
Наталья Дударева Елена Лобан
заведующий клиническим отделом профпатологии, доктор медицинских наук, профессор
младший научный сотрудник клинического отдела профпатологии
младший научный сотрудник клинического отдела профпатологии (Республиканский научно-практический центр гигиены)
заведующая отделением аллергологии
10-й городской клинической больницы
врач городского противотуберкулезного диспансера
ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ
Лекарственная аллергия (ЛА) — это повышенная специфическая иммунная реакция на медицинские препараты, сопровождающаяся общими и местными клиническими проявлениями. Первое сообщение о лекарственной аллергии — сывороточной болезни при введении лошадиной сыворотки — появилось почти 100 лет назад. О распространенности лекарственной аллергии в современной литературе приводятся различные сведения. Согласно обобщенным данным по ряду стран, лекарственная аллергия встречается у 8—12 % больных. Наиболее полная информация представлена по самому тяжелому проявлению лекарственной аллергии — анафилактическому шоку [1, 2].
Созданные в России, США, Франции, Англии и других странах комитеты по контролю за побочным действием лекарственных препаратов ежегодно регистрируют от 5 до 100 тыс. аллергических реакций, среди которых свыше 1 % случаев закончилось летально. около 5 % людей имеет аллергию к одному или нескольким лекарственным препаратам. Лекарственная аллергия чаще встречается у женщин: среди городского населения у 30 женщин и 14,2 мужчин на 1 тыс. человек; у сельского, соответственно—у 23 и 11 на 1 тыс. Чаще данное заболевание наблюдается в возрасте 31—40 лет [14]. Лекарственная аллергия регистрируется у 3,9 % обследованных на аллергические заболевания, а также составляет от 15 до 60 % всех случаев вызова врача на дом по поводу непереносимости лекарственных препаратов [8, 9]. По данным клиники Института иммунологии Министерства здравоохранения Российской Федерации за 1996—2000 гг., доля лекарственной аллергии в структуре аллергопатологии колеблется в пределах 4,5—7,0 %, т.е. налицо рост лекарственной аллергии [3].
К группе риска заболевания ЛА, по данным С. Федоровича (1994), относятся пациенты с аллергическими заболеваниями, рабочие заводов медпрепаратов, фармацевты, медицинские и ветеринарные работники [13].
основные причины развития аллергии к лекарствам у пациентов — это наследственная, генетически обусловленная предрасположенность; длительное применение лекарственных препаратов, особенно повторными курсами; применение инъекций депо-препаратов (например бициллин); физико-химическая структура лекарств; высокая сенсибилизирующая активность препаратов; одновременное на-
значение большого числа лекарственных веществ из разных групп (полипрагмазия), продукты метаболизма которых могут усиливать аллергенные действия друг друга; наличие других видов аллергии — бактериальной, поллинозов, пищевой и др. [12].
Наследственная предрасположенность к лекарственной аллергии реализуется через генетический контроль особенностей иммунологической реактивности и ассоциирована с наличием ^А-А-10 антигена гистосов-местимости. Гены, ответственные за аллергию, локализуются в 5-й и 11-й хромосомах. Они определяют синтез ИЛ-4 и других цитокинов, участвующих в аллергических реакциях. У больных снижен уровень су-прессорных факторов иммунной реактивности и имеется высокий уровень синтеза иммуноглобулина Е («аллергический статус»). Пациенты с генетически детерминированным медленным процессом ацетилиро-вания в большей степени предрасположены к побочным реакциям, в частности на сульфаниламиды.
Вирусные инфекции в связи с модуляцией иммунореактивно-сти способствуют развитию лекарственной аллергии, потому что Т-лимфоцит может нести два клеточных рецептора (TCR): один — к антигену вируса и второй — к препарату, а поэтому усиленно стимулироваться тем и другим с выделением цитокинов и развитием сенсибилизации.
Существует две категории пациентов с аллергией. У одних ЛА возникает как осложнение при лечении какого-то болезненного проявления. У других — это профессиональное заболевание, являющееся основной, а нередко и единственной причиной временной нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание ЛА возникает у практически здоровых лиц в связи с длительным контактом с лекарствами и медикаментами. Чаще всего аллергия проявляется на открытых участках тела (лицо, шея, кисти и предплечья рук), где наиболее интенсивен контакт с аллергеном, однако в аллергический процесс могут вовлекаться и другие органы и системы (сердечнососудистая, нервная и пр.) [12]. Для медицинских работников характерен полисиндромный и поливалентный характер лекарственной аллергии. Основными профессиональными аллергенами большинство медицинских работников считает антибиотики, помимо этого операционные сестры, хирурги чаще иных медицинских профессий
реагируют на латекс, анестетики и дезинфектанты; стоматологи — на металлы, пластмассы; фтизиатры — на противотуберкулезные препараты. ЛА у фармацевтов встречается в 10 раз чаще, чем у остального населения. В структуре профессиональных заболеваний по нозологии преобладает патология органов дыхания. До 40 % медперсонала и не менее 17 % студентов медицинских вузов имеют отягощенный анамнез жизни и наследственную предрасположенность, что требует рационального подхода к их трудоустройству [13]. Любой препарат может вызвать лекарственную аллергию, включая и антиаллергические средства (антигистаминные, глюкокортикоиды).
Существуют и неясные связи между некоторыми заболеваниями и развитием аллергии к лекарствам: у больных с акне, пиодермиями, кандидозами — к иодидам и бромидам, андрогенам; рецидивирующим герпесом — к салицилатам. У пациентов с гематологическими заболеваниями имеется предрасположенность к аллергии на соли золота, салицилаты, сульфаниламиды, барбитураты [5].
В последние годы перечень типичных лекарственных аллергенов расширяется. Белково— и полисахаридсодержащие препараты при повторных введениях могут приводить к развитию не только анафилактического шока (немедленного 1дЕ-зависимого типа), но и после купирования его — к развитию клеточного, тканевого типа реакции (кардиопатии, нефропатии, эозинофильные висцеропатии) [10, 11].
В основе развития ЛА лежит реакция «антиген—антитело» и сложные иммунологические механизмы. При введении лекарства в организме вырабатываются антитела, которые сохраняют специфичность и могут формироваться не только к сложным белковым веществам, но и к простым по строению препаратам. Большинство лекарственных средств — низкомолекулярные вещества (гаптены). Они становятся иммуногенными благодаря макромолекулярным носителям. Путь введения лекарств также влияет на степень их аллергенности. Часто медикаменты обусловливают перекрестно-аллергические реакции [9].
длительное применение лекарств, особенно схемы с повторными курсами их парентерального введения, способствует усиленной стимуляции иммунной системы новыми дозами того же иммуногена. Это ведет к увеличению синтеза антител и возрастанию клеточной сенсибилизации и может служить причиной перехода иммунной реакции в аллергическую. Повторные и постоянные контакты с лекарствами на работе действуют аналогично. На формирование аллергии может оказывать влияние доза препарата. обычно большие дозы способствуют сенсибилизации благодаря сорбции. Подобная же ситуация наблюдается при использовании препаратов пролонгированного действия, таких, как бициллин. Замедленное всасывание и наличие воспалительной реакции в месте инъекции, присутствие дополнительных веществ создают адъювантный эффект и усиливают синтез антител [6].
Профессиональные аллергические реакции на лекарственные вещества в отличие от медикаментозной аллергии у пациентов характеризуются меньшей частотой сывороточной болезни, анафилактического шока, но чаще выражаются системными реакциями с аутоиммунной патологией (буллезные дерматиты с температурными и гематологическими сдвигами, профессиональные экземы) [12, 13]. среди клинических форм лекарственной аллергии выделяют по распространенности генерализованные: анафилактический шок, сывороточная болезнь, токсидермии (синдром Лайелла, стивенса—
джонсона), васкулиты, лихорадки; локализованные (органов и систем): поражения кожи и слизистых, гематологические, висцеральные (внутренних органов), дыхательной (бронхиальная астма) и нервной систем. По тяжести течения различают легкую, среднюю, тяжелую, а также распознают острую, подострую и хроническую формы. Наиболее опасные формы лекарственной аллергии: анафилактический шок (чаще всего вызывается антибиотиками р-лактамной группы, прежде всего пенициллином), описаны анафилактоидные реакции на ципрофлокса-цин. достаточно часто анафилактический шок возникает в ответ на противоопухолевые химиотерапевтические средства (аспарагиназа и др.), плазмозаместители, препараты опия, внутривенные средства для введения наркоза, протамин, железосодержащие декстраны. синдром стивенса—джонсона провоцируется антибиотиками, сульфаниламидами, жаропонижающими средствами. Характерны злокачественная эксудативная эритема, бурное начало, высокая лихорадка, боли в горле, суставах, герпетические высыпания (эрит-роматозные, папулезные и везикулобуллезные). Быстро формируются эрозии на слизистых. отмечаются стоматиты, увеиты, вульва-гиниты, конъюнктивиты.
синдром Лайелла (30—50 % летальности) — токсический эпидер-мальный некролиз. Проявляется через 10—21 день с момента приема лекарства. Начало внезапное, озноб, рвота, понос, лихорадка, болезненное жжение в коже, сыпь в виде эритроматозных эрозий. Полость рта и язык представляют собой сплошную раневую поверхность. Появляются симптомы менингоэнцефалита, возникают абсцессы мозга, селезенки, гломерулонефрит, гепатит, нарастает сердечно-сосудистая недостаточность.
достаточно распространенной реакцией гиперчувствительности к лекарственным средствам является лихорадка, вызываемая иммунными механизмами. Она может быть единственным проявлением лекарственной аллергии и затрудняет диагностику в случае лечения инфекционного заболевания. Заподозрить лекарственную аллергию врач должен не только когда на фоне основного заболевания возникает новая реакция (крапивница, дерматит, феномен Артюса), но и при ухудшении течения основного заболевания, особенно на фоне повышения содержания эозинофилов периферической крови. Основные этапы диагностики представлены на рис. 1.
Клиническое обсге^йБанлё
Ам&глгпп-о-пгглирьучс»^ урон» Ои-ивткнесии-ый пуни;
^ЖМКМЖЙМШАШ Г «ЙМЙ (ТИП* иИ.-Н¥Ь -яи-™)«™! ■ мявдгеиекчим»** Б млш-иде ПЖЫАТИ5 тшнр ГП..И1 Лй^ри й^рф^ЧОЯЧЕЦЧЦГ- натн^у.-м и Р, рвмцин 1ьйосн им* шэд Ч ГИ^ВДртИ Й
Рис. 1. Диагностика ЛА
Отсутствие рутинных методов обследования пациентов с лекарственной аллергией делает процесс лабораторной диагностики
сложной клинической проблемой. Спектр доступных тестов in vitro весьма ограничен. Это объясняется тем, что лекарственные аллергические реакции являются очень разнообразными по клиническим проявлениям и механизмам развития. Образование антител или других иммунологических знаков зависит от:
- качественной характеристики лекарственного препарата (структурная особенность, молекулярная масса, наличие значительного количества добавочных компонентов, появляющихся в ходе производства, присутствие в препаратах оптических изомеров);
- метаболизма (способность к биодеградации, полимеризации, появление разнообразных промежуточных и конечных продуктов);
- конъюгации (с протеинами, полисахаридами, аминокислотами, мембранами клеток, причем посредством различных механизмов связывания — через имидазольные, карбодиимидные и другие связи);
- особенностей индивидуальной сенсибилизации (баланса между Th1 и^2, формирования IgE-зависимых, цитотоксических, имму-нокомплексных, замедленных реакций).
Расчет различного рода соединений, получаемых из элементов данного конечного множества, показывает, что их число может быть огромным, поэтому невозможно допустить, что какой-то один диагностический тест будет достаточен для обследования пациентов, страдающих лекарственной аллергией [2].
В соответствии с международными требованиями (семинар Всемирной организации здравоохранения «Контроль безопасности лекарств», Москва, 2000) для правильного представления о том, насколько вероятно, что тот или иной лекарственный препарат явился причиной возникшей у конкретного больного проблемы, необходимо дать ответы на 9 следующих основных вопросов:
- назначался ли препарат ранее;
- была ли реакция в месте применения препарата;
- совпадает ли прием препарата со временем возникновения нежелательного побочного эффекта;
- последовала ли нежелательная побочная реакция вскоре после введения препарата или начало реакции было острым;
- был ли ответ на отмену препарата позитивным;
- сопровождается ли ответ на повторное назначение препарата возобновлением нежелательной побочной реакции;
- было ли приостановлено применение других препаратов;
- возникали ли ранее подобные нежелательные побочные реакции на этот же препарат;
- относится ли возникновение нежелательных побочных реакций на «подозреваемый» препарат к числу известных.
Как распространенный метод определения степени достоверности причинно-следственной связи между возникшей реакцией и полученным пациентом лекарством в большинстве лечебных учреждений используется разработанная в 70-х гг. прошлого века шкала Наранжо.
- Были ли ранее достоверные сообщения об этой реакции? (Да — 1, нет — 0, не знаю — 0).
- Возникла ли реакция после введения подозреваемого лекарства? (Да — 2, нет — 1, не знаю — 0).
- Улучшилось ли состояние больного после прекращения введения лекарства или после введения специфического антогониста? (Да — 1, нет — 0, не знаю — 0).
- Возобновилась ли побочная реакция после повторного введения препарата? (Да — 2, нет — 1, не знаю — 0).
- Есть ли еще причины (кроме лекарства), которые могли вызвать реакцию? (Да — 1, нет — 0, не знаю — 0).
- Возобновилась ли реакция при приеме плацебо? (Да — 1, нет —
0, не знаю — 0).
- Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические? (Да—1, нет—0, не знаю—0).
- Была ли реакция более тяжелой после увеличения дозы? (Да —
1, нет — 0, не знаю — 0).
- Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при любых прежних его приемах? (Да — 1, нет — 0, не знаю — 0).
- Была ли побочная реакция подтверждена объективно? (Да — 1, нет — 0, не знаю — 0).
При общей сумме баллов <9> можно говорить об определенной связи, <5—8> — вероятной, <1—4> — возможной, <0> — сомнительной [2].
Согласно П. Новикову, для более точной диагностики аллергии к пе-нициллинам рекомендуется выявление антител IgE— и IgG-классов в сыворотке крови к трем аллергенам — пенициллину, ампициллину и дериватам пенициллина в иммуноферментной тест-системе. Наличие антител IgE— и IgG-классов также позволяет обнаружить аллергию к нестероидным противовоспалительным средствам. Путем выявления антител IgE-, IgG4-, IgA-классов в слюне можно также осуществлять диагностику аллергии. Необходимым звеном в ее диагностике является определение сенсибилизации лимфоцитов в тесте стимуляции экспрессии рецептора ИЛ-2 аллергеном с помощью анти^-25 диагностикума [7].
При сборе аллергоанамнеза необходимо учитывать наследственность по аллергическим заболеваниям: наличие аллергических реакций на медикаменты и время их проявления (5—7 дней при первичном контакте); какие лекарства применяются многократно; лечебные мази; последствия введения вакцин и сывороток; дерматологические и аллергические заболевания пациента (бытовая, пыльцевая, эпидермальная аллергия). При отсутствии сенсибилизации к гаптенам проводится подъязычная проба с минимальной дозировкой лекарства (10—100 мг) или У таблетки. При отрицательной пробе ставят скарификационные тесты с 10—1000 мг лекарственного вещества.
Пациентам с лекарственной аллергией в анамнезе рекомендуется реакция дегрануляции тучных клеток (РДТК) или реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) in vivo с наиболее распространенными гаптенами и предполагаемыми аллергенами. Диагностика профессиональной аллергии проводится с учетом данных санитарно-гигиенической характеристики и симптомов «отмены» (выходного дня). В лечении лекарственной аллергии используются основные принципы терапии аллергических заболеваний:
- элиминация аллергена (при приеме препарата внутрь — промывание желудка, очищение кишечника, возможно применение сорбентов для уменьшения всасывания лекарственного препарата);
- при нетяжелых аллергических реакциях с участием гистамина — назначение внутрь быстродействующих антигистаминных препаратов различных групп: лоратадин (кларитин), акривастин (семпрекс), це-тиризин (зиртек), астемизол (гисманал), эбастин (кестин) и др.;
- при среднетяжелых аллергических реакциях возможно парентеральное введение антигистаминных препаратов (дифенгидра-мин—димедрол, хлоропирамин — супрастин, клемастин — таве-гил) и их комбинация с перечисленными выше антигистаминными и антимедиаторными средствами (например, ципрогептадин — перитол, являющийся антигистаминным и антисеротониновым средством); при необходимости — назначение глюкокортикоидов внутрь или парентерально;
- при тяжелых, угрожающих жизни аллергических реакциях, таких, как отек гортани, бронхоспазм — бронхорасширяющие препараты, системные глюкокортикостероиды (ГКС) [4].
Глюкокортикостероиды успешно применяют и для лечения других иммунологически опосредованных реакций, индуцированных приемом лекарственных средств: лекарственной лихорадки, волчаноч-ноподобного синдрома, васкулита, цитопений, а также поражений печени, почек и сердца. Система профилактики лекарственной аллергии представлена на рис. 2.
: Аи$нн« бопыпл)
Основа пэефлпаетиок в ОЗиикнОв йи ля лЭкйретвйнийи аллйрги!'
...................................1.......................... i.............................................
Популяци? А fermai SU «ЧваапиС» Попугяцин В Ьогы'ыс ^огашляи'ыи BtwptwDfwwiHt тьлтш
...................................i......................... J.—■ ......................и.......................
Уотт! w ^fwens Il Г^-|'ГС1И01 ICIlh. ..B.I.KM F -MIGipTIHlI.l.hlU Iipcrjipai4fci (WKHtfilllWMWnti чшфмторни H ФЛ"1|Г «iwültti*!, VrMiUIJd
Кки-ыв icwrpeoati пмйы : ; IsmmtWMJKmt »
................................1.......... ........................................i.....................
ИЗ» îçraÎH Гщ -зфиоаяетямх «*рътап-ая — вменила -цйтеяточв&сн цсчъ
Рис. 2. Схема профилактики ЛА
Профилактика профессиональной лекарственной аллергии включает в себя предварительные и периодические осмотры при приеме на работу, раннюю диагностику и своевременное трудоустройство заболевших вне контакта с профессиональным аллергеном, применение защитных паст на силиконовой основе (танин-силиконовый крем, паста «Свислочь»), разработанных профессором С. Федоровичем, а при аллергических реакциях замедленного типа и отсутствии лечебного эффекта — кремов на кортикостероидной основе (элоком), не оказывающих системного действия [13]. Основные профилактические мероприятия предусматривают:
- участие медицинских работников всех уровней в выявлении и учете случаев побочного действия лекарств;
- ограничение общей антигенной нагрузки;
- исключение полипрагмазии;
- отказ от приема антибиотиков с профилактической целью;
- замена высокоаллергенных препаратов на более безопасные;
- назначение лекарственных препаратов, не обладающих перекрестными антигенными свойствами с ранее выявленным лекарственным аллергеном;
- осторожное применение пролонгированных средств;
- ограничение применения поликомпонентных препаратов;
- обучение и тренинг пациентов, в том числе — организация школ обучения.
Таким образом, для профилактики лекарственной аллергии перед назначением любого лекарственного препарата необходимо взвешивать соотношение пользы и риска назначаемой фармакотерапии. Для этого принимаются во внимание три группы факторов: связанные с пациентом, его заболеванием и с самим лекарством. Факторы, относящиеся к пациенту (пол, возраст, наличие беременности, социальное положение и образ жизни, генетические особенности), существенно влияют на выбор дозы и т.п. Аспекты, имеющие отношение к самому заболеванию (течение болезни, ее продолжительность, возможные осложнения), оказывают воздействие на выбор лекарственного средства. Факторы, относящиеся к самому лекарственному средству (частота нежелательных эффектов, их тяжесть, предсказуемость, зависимость от дозы, способа введения) влияют на тактику и стратегию терапии.
Литература
1. Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. Лекарственная аллергия: Часть I // Аллергология. 2000, № 2. С. 40-50.
2. Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. Лекарственная аллергия: Часть II. Лабораторная диагностика // Аллергология. 2000, № 4. С. 36—41.
3. Дордина С.Г., Кожевников А.А., Ветохин А.Л. Основные причины лекарственной и пищевой аллергии // Аллергология и иммунология. 2001, т. 2, № 2. С. 83.
4. Доценко Э.А., Федорович С.В., Валькевич В.П. Что надо знать больному бронхиальной астмой о своей болезни. — Минск: Тип. МТЗ, 2004. — 72 с.
5. Лусс Л.В. Аллергические и псевдоаллергические реакции на медикаменты // Рос. мед. журнал. 1996, № 1. С. 59—63.
6. Новиков Д.К. Лекарственная аллергия // В мире лекарств. 2000, № 3. С. 12—17.
7. Новиков П.Д. Новые методы оценки иммунного статуса и диагностики аллергии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.36. Вит. мед. ун-т. — Витебск, 2005.— 41 с.
8. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ.; гл. ред. А.Г. Чучалин и др. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. — 768 с.
9. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. — М.: Издательство «Триада-Х», 1999. — 470 с.
10. Скепьян Н.А. Аллергические болезни: дифференциальный диагноз, лечение. — Мн.: Беларусь, 2000. —286 с.
11. Титов Л.П. Иммунология: терминологический словарь. БГМУ, каф. микробиологии, вирусологии, иммунологии. — Мн.: БГМУ, 2002. — 213 с.
12. Федорович С.В., Соколов С.М., Мойсейчик П.Н., Скепьян Н.А. Аллергия в стоматологической практике. — Барановичи: Баранов. укруп. тип., 2001. — 182 с.
13. Федорович С.В. Лекарственная аллергия у медицинских работников и рабочих заводов медицинских препаратов. — Мн.: БИТ «Хата», 1994. — 136 с.
14. Хацкель С.Б. Аллергология в схемах и таблицах: Справочное руководство — СПб.: Спец-Лит., 2000. — 715 с.
Summary
In the article the literary data by epidemiology, etiologies, treatment and preventive measures of drug allergy are parsed. On a current state the mechanism of becoming and forming of drug allergy is presented. Advantage and risk Factors are give an account of medical products prescription.
