CC BY
73© Коллектив авторов, 2014
Легочная гипертензия в России: первые результаты национального регистра
И.Е. ЧАЗОВА, О.А. АРХИПОВА, З.С. ВАЛИЕВА, С.Н. НАКОНЕЧНИКОВ, Т.В. МАРТЫНЮК
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва
Pulmonary hypertension in Russia: The first results of the national register
I.E. CHAZOVA, O.A. ARKHIPOVA, Z.S. VALIEVA, S.N. NAKONECHNIKOV, T.V. MARTYNYUK
A.L. Myasnikov Research Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Изучить демографические и клинические характеристики больных с легочной артериальной гипертонией (ЛАГ) и хронической тромбоэмболической легочной гипертонией (ХТЭЛГ), регионы их проживания, особенности диагностики и лекарственной терапии, а также выживаемость пациентов в рамках многоцентрового проспективного открытого исследования.
Материалы и методы. В исследование включили пациентов в возрасте старше 18 лет, имеющих легочную гипертонию (ЛГ), которая классифицируется как группа 1 (ЛАГ) и группа 4 (ХТЭЛГ). Наблюдение проводили в 9 экспертных центрах России с 01.01.12 по 28.02.14. Данные пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ вносили в электронные формы на сайте регистра www.pul-hyp. medibase.ru.
Результаты. В исследование включены 242 пациента (183 женщины и 59 мужчин), проживающие в 44 регионах Российской Федерации. У 79,3% имелась ЛАГ различной этиологии, в том числе у 43,8% идиопатическая ЛГ, у 28,5% ЛАГ, ассоциированная с врожденными пороками сердца, у 6,2% ЛАГ, ассоциированная с диффузными заболеваниями соединительной ткани, у 0,8% наследуемая ЛАГ; у 20,7% диагностирована ХТЭЛГ. Средний возраст пациентов на момент включения в регистр составил 43,2±15,8 года, медиана длительности ЛГ — 4,4 года (от 1,4 до 10,6 года). Расстояние, пройденное в тесте с 6-минутной ходьбой, составило 395,2±111,1 м, одышка по шкале Борга — 3,4±1,4 балла, функциональный класс — 2,5±0,8. При катетеризации правых отделов сердца среднее давление в легочной артерии составило 53,1±19,5 мм рт.ст., сердечный выброс — 3,8±1,2 л/мин, сердечный индекс — 2,1±0,6 л/мин/м2, легочное сосудистое сопротивление — 1105±677,6 дин-с/ см5. У 16,3% пациентов имелась положительная острая фармакологическая проба. Наиболее частая сопутствующая патология — эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта (23,5%), артериальная гипертония (16,9%) и ожирение (16,5%). Специфическую для ЛАГ терапию получают 66% пациентов: силденафил — 51,6%, бозентан — 20,9%, илопрост — 7%; 7,4% больных наблюдаются в рамках клинических исследований, 17,7% получают комбинированную терапию ЛАГ: 16,3% — из 2 препаратов, 1,4% — трехкомпонентную, 55,8% больных получают антагонисты кальция, 61,4% — диуретики, 85,6% — антитромботические препараты. Выживаемость за первый год наблюдения составляет 98%, к концу 2013 г. — 90,1%.
Заключение. Формирование национального регистра больных с ЛАГ и ХТЭЛГ позволяет внедрить современные подходы к диагностике и лечению больных этой категории, оценить эффективность и качество оказываемой медицинской помощи и будет способствовать оценке необходимых объемов оказания медицинской помощи, а также расходования ресурсов здравоохранения.
Ключевые слова: регистр, легочная артериальная гипертония, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертония, специфическая для легочной артериальной гипертонии терапия.
Aim. To investigate the demographic and clinical characteristics of patients with pulmonary hypertension (PH) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH), regions of their residence, the specific features of diagnosis and drug therapy, and the patients' survival within the framework of a multicenter open-label prospective study.
Subjects and methods. The study enrolled patients over 18 years of age with PH classified as Group 1 (PH) and Group 4 (CTEPH). The follow-up was made in 9 expert centers of Russia on January 1 to February 28, 2014. The data of patients with PH and CTEPH were electronically entered at the register website: www.pul-hyp.medibase.ru.
Results. The study included 242 patients (183 women and 59 men) from 44 regions of the Russian Federation. PH of different etiologies was present in 79.3%, including 43.8% with idiopathic PH, 28.5% with congenital heart disease-associated PH, 6.2% with diffuse connective tissue-associated PH, 0.8% with hereditary PH; 20.7% were diagnosed with CTEPH. The patients' mean age at the inclusion in the register was 43.2±15.8 years; the median PH duration was 4.4 years (1.4 to 10.6%). The distance covered during a 6-minute walk test was 395.2±111.1 m; the Borg dyspnea index was 3.4±1.4 scores and the functional class was 2.5±0.8. After right cardiac catheterization, the mean pulmonary artery pressure was 53.1±19.5 mm Hg; cardiac output, 3.8±1.2 l/ min; cardiac index, 2.1±0.6 l/min/m2; pulmonary vascular resistance, 1105±677.6 dyn-sec/cm5. A positive acute pharmacological test was seen in 16.3% of the patients. The most common comorbidity was erosive ulcerative lesion of the gastrointestinal tract (23.5%), hypertension (16.9%), and obesity (16.5%). 66% of the patients received PH-specific therapy: sildenafil (51.6%), bosentan (20.9%), or iloprost (7%); 7.4% of the patients were observed within the framework of clinical trials, 17.7% received combined therapy for PH: 16.3 and 1.4% had dual- or triple-component therapy, respectively; 55.8% of the patients took calcium antagonists, 61.4% had diuretics, 85.6% had antithrombotic drugs. The survival rates were 98% in the first year of the follow-up and 90.1% by the end of 2013.
Conclusion. The formation of a national register of patients with PH and CTEPH makes it possible to introduce current approaches to diagnosing and treating the patients of this category and to evaluate the efficiency and quality of rendered medical care and will contribute to the estimation of required health care volumes and the expenditure of public health resources.
Key words: register, pulmonary hypertension, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, PH-specific therapy.
АГ — артериальная гипертония
АК — антагонисты кальция
ВПС — врожденные пороки сердца
ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии
ДЗСТ — диффузные заболевания соединительной ткани
ДЛ-Ар — среднее давление в ЛА
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИЛГ — идиопатическая ЛГ
КПОС — катетеризация правых отделов сердца
ЛА — легочная артерия
ЛАГ — легочная артериальная гипертония
ЛГ — легочная гипертония
ЛЖ — левый желудочек
ЛСС — легочное сосудистое сопротивление
ОФП — острые фармакологические пробы
ПЖ — правый желудочек
СВ — сердечный выброс
СДЛА — систолическое давление в ЛА
СИ — сердечный индекс
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФК — функциональный класс
ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболия легочной артерии
Легочная гипертония (ЛГ) объединяет группу заболеваний различной этиологии, приводящих к повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ЛА), перегрузке и гипертрофии правого желудочка (ПЖ) с исходом в правожелудочковую сердечную недостаточность [1]. Диагностическим критерием ЛГ является уровень среднего давления в ЛА (ДЛАср) >25 мм рт.ст. в покое по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС). Современная классификация, предложенная на V Всемирном симпозиуме по ЛГ в 2013 г., включает 5 клинических групп [2].
Клиническая классификация ЛГ (V Всемирный симпозиум по ЛГ, 2013, Ницца)
1. Легочная артериальная гипертония (ЛАГ)
1.1. Идиопатическая ЛГ (ИЛГ)
1.2. Наследуемая ЛГ
1.2.1. Мутации BMPR2
1.2.2. Мутации ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3. Неизвестные мутации
1.3. Индуцированная приемом лекарственных препаратов и токсичных веществ
1.4. Ассоциированная с:
1.4.1 диффузными заболеваниями соединительной ткани (ДЗСТ)
1.4.2 ВИЧ-инфекцией
1.4.3 портальной гипертензией
1.4.4 врожденными пороками сердца — ВПС (системно-легочные шунты)
1.4.5 шистомозом
1'. Легочная веноокклюзионная болезнь/легочный капиллярный гемангиоматоз
Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна — д.м.н., проф., дир. Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК, рук. отд. гипертонии, чл.-корр. РАН
Валиева Зарина Султановна — к.м.н., м.н.с. лаб. легочной гипер-тензии отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК
Наконечников Сергей Николаевич — д.м.н., проф., ученый секретарь РКНПК
Мартынюк Тамила Витальевна — д.м.н., рук. лаб. легочной ги-пертензии отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК
1". Персистирующая ЛГ новорожденных
2. ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца:
— систолическая дисфункция
— диастолическая дисфункция
— клапанные пороки
— врожденная/приобретенная обструкция протока/пути оттока левых отделов сердца и врожденные кардио-миопатии
3. ЛГ, ассоциированная с патологией дыхательной системы и/или гипоксемией
— хроническая обструктивная болезнь легких
— интерстициальные заболевания легких
— другие заболевания легких со смешанными рестрик-тивными и обструктивными нарушениями
— синдром альвеолярной гиповентиляции
— высокогорная ЛГ
— нарушения дыхания во время сна
— заболевания легких, связанные с развитием
4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ)
5. Смешанные формы
— гематологические заболевания: хроническая гемолитическая анемия, миелопролиферативные заболевания, спленэктомия;
— системные нарушения: саркоидоз, легочный гистео-цитоз, лимфангиолейомиоматоз;
— метаболические нарушения: гликогенозы, болезнь Гоше, дисфункция щитовидной железы;
— другие: обструкции опухолью, фиброзирующий ме-диастинит, хроническая почечная недостаточность
Легочная артериальная гипертония (ЛАГ) — клиническое состояние, характеризующееся наличием прека-пиллярной ЛГ в отсутствие других причин повышения ДЛАср, таких как заболевания легких, ХТЭЛГ и т.д., в том числе редких болезней (группа 5). ЛАГ представлена ИЛГ, наследуемыми формами ЛАГ; ЛАГ, индуцированной приемом лекарственных препаратов и токсичных веществ, а также ассоциированными формами вследствие наличия
Контактная информация:
Архипова Ольга Александровна — к.м.н., м.н.с. лаб. легочной ги-пертензии отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК; 121552 Москва, 3-я Черепковская, д. 15а; тел.: +7(495)414-6186; e-mail: olga_ark@list.ru
ДЗСТ, портальной гипертонии, ВИЧ-инфекции, ВПС (системно-легочных шунтов) и шистомоза [2, 3]. В 2013 г. на V Всемирном симпозиуме по ЛГ в качестве диагностических критериев ЛАГ помимо ДЛАср >25 мм рт.ст. и давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) <15 мм рт.ст. также включено ЛСС >3 ед. по Вуду [2].
Регистр пациентов — организованная система, в которую в течение определенного периода наблюдения с определенной целью вносятся унифицированные данные
0 пациентах, объединенных каким-либо известным признаком (наличие конкретного заболевания/состояния, воздействие фактора риска, применение медицинской технологии) [4]. Основной задачей регистров является сбор информации о распространенности, клинических проявлениях, лабораторных и инструментальных особенностях и основных методах лечения. Электронные регистры особенно важны для редких заболеваний. В соответствии с Федеральным законом 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», принятым Государственной Думой Российской Федерации 01 ноября 2011 г., в Российской Федерации редкими считаются угрожающие жизни или хронические прогрессирующие заболевания, приводящие без лечения к смерти или пожизненной инвалидизации пациентов с распространенностью не более 10 случаев на 100 000 человек. В апреле 2012 г. в постановлении Правительства Российской Федерации №403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих угрожающими жизни и хроническими прогрессирующими редкими заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента» представлен перечень, включающий 24 заболевания. ИЛГ (первичная ЛГ) занимает в нем 23-ю строку.
Вместе с тем за рубежом к числу редких заболеваний относится ЛАГ (группа 1). По эпидемиологическим данным в общей популяции распространенность ЛАГ составляет 15—50 случаев заболевания на 1 млн населения [3]. Распространенность ИЛГ составляет не более 6 случаев на
1 млн населения, а заболеваемость — 1—2 случая на 1 млн населения в год.
В последнее десятилетие в результате внедрения в клиническую практику современных препаратов специфической для ЛАГ терапии наметился значительный прогресс в лечении ЛАГ, ранее считавшейся фатальным заболеванием [1, 3, 5]. Так, по данным регистра США, выживаемость больных ЛАГ к 1-му и 3-му году наблюдения составляла 68 и 47% [6]. Результаты французского регистра свидетельствовали о значительной позитивной динамике (90 и 75% соответственно) [5]. К 5-му году наблюдения по сравнению с периодом до появления препаратов патогенетического воздействия выживаемость больных с ИЛГ увеличилась с 35 до 65% [3, 6, 7].
Участие в регистре во всем мире является взаимовыгодным сотрудничеством между врачом, пациентом и государством. Врач выстраивает диагностический алгоритм в соответствии с разработанными стандартами, имеет возможность провести консилиум в сложных диагностических случаях. Пациент, включенный в регистр, получает гарантии оказания квалифицированной медицинской помощи, осуществляемой по принятым стандартам лечения. Это позволяет сократить время до установления диагноза и своевременного назначения специфической терапии.
Государство получает статистические выкладки относительно распространенности, заболеваемости, смертности, потребности в лекарственной терапии. В конечном итоге создание регистра приводит к улучшению оказания медицинской помощи больным, страдающим редкой тяжелой патологией.
Регистры пациентов с ЛАГ создаются во многих странах мира. Наиболее активно регистрация больных с различными формами ЛГ осуществляется в США, Великобритании и Ирландии, Франции [3, 5, 8, 9]. В Российской Федерации до 2012 г. проводились наблюдательные программы за пациентами с ЛАГ в крупных научно-исследовательских институтах. С середины 70-х годов прошлого века в Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мяс-никова из всех регионов нашей страны направлялись больные с подозрением на ЛАГ для уточнения диагноза и подбора терапии. Всероссийская электронная версия для регистрации больных с ЛАГ и ХТЭЛГ (www.pul-hyp. medibase.ru) внедрена с 1 января 2012 г.
Материалы и методы
В исследование проспективно включены пациенты в возрасте старше 18 лет с диагнозом ЛГ, которая классифицируется как группа 1 (ЛАГ) и группа 4 (ХТЭЛГ). Диагноз устанавливается в соответствии с алгоритмом, предложенным в российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ в 2007 г. [1].
В регистре представлено 6 карт для больных с ЛАГ различной этиологии: ИЛГ, наследуемая форма ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с ВПС, ЛАГ, ассоциированная с ДЗСТ, а также ХТЭЛГ. Дополнительная карта предназначена для пациентов с сочетан-ной патологией или имеющих ЛГ других групп. Персональные данные больных представляются в анонимном виде. Каждому пациенту-участнику регистр присваивается индивидуальный код, состоящий из номера экспертного центра, порядкового номера карты и фамилии, имени и отчества (ФИО) пациента. При совпадении ФИО, даты рождения, пола и диагноза система не позволяет заполнять карту далее. Таким образом, исключается повторное внесение данных пациента.
В карту вносятся данные о регионе проживания больного, возрасте пациента, его росте и массе тела, первые жалобы, длительность периода от дебюта симптомов до первого обращения к врачу, а также до момента установления диагноза, динамика частоты жалоб на момент включения пациента в регистр. Для детальной оценки функциональной способности пациентов указывается расстояние, пройденное в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ), степень одышки по шкале Борга, функциональный класс (ФК) по классификации ВОЗ. Для изучения количественных признаков ЛГ при проведении рентгенографии органов грудной клетки отмечаются ширина правого корня, коэффициенты Мура и Люпи, карди-оторакальный индекс. Проводится анализ показателей эхокардио-графии, КПОС с острыми фармакологическими пробами (ОФП), спирографии легких, перфузионной сцинтиграфии легких, ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) вен нижних конечностей, результатов необходимых анализов крови и мочи. В карте содержатся рубрики для регистрации сопутствующих заболеваний и проводимой при включении в регистр терапии.
Регистрация больных с ЛАГ и ХТЭЛГ осуществляется в 9 экспертных центрах России с 01.01.12 по 28.02.14. Мониторинг за качеством заполнения карт организован в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. За этот период в регистр включены 260 пациентов, при этом данные 18 больных не включены в настоящий анализ, поскольку ЛГ у них развилась на фоне заболеваний легких (п=5), порока митрального клапана (п=2), коарктации аорты (п=1), веноокклюзионной болезни легких (п=1), вследствие редких причин (группа 5) (п=3) или сочетанного ВПС с заболеваниями легких/или тромбоз ветвей ЛА/ или заболевания, относящие к группе 5 (п=6).
Статистическая обработка результатов осуществлена при помощи компьютерной программы SPSS Statistics 17.0 for Windows. В случае нормального распределения количественные переменные описывали как среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение от среднего арифметического значения (d) — М±й. Для оценки полученных данных использовали методы статистического анализа: коэффициент корреляции Пирсона (анализ таблиц сопряженности), i-критерий Стьюден-та, критерий Шефе для множественных сравнений (сравнение более 2 групп).
Если выборки из переменных не соответствовали нормальному распределения, вычисляли медиану и 25-й и 75-й процен-тили, использовали непараметрические тесты: ^-критерий по методу Манна—Уитни (между группами), критерий Вилкоксона (для оценки динамики изменений), H-тест по Крускала—Уолле-са (сравнение более 2 групп). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Таблица 1. Число пациентов, включенных в российский регистр ЛАГ и ХТЭЛГ
Результаты
Диагноз Всего Мужчины Женщины
ИЛГ 106 19 87
ЛАГ, ассоциированная с ВПС 69 16 53
ЛАГ вследствие ДЗСТ 15 4 11
ХТЭЛГ 50 22 28
Наследуемая ЛАГ 2 0 2
Таблица 2. Распространенность ЛГ в Российской Федерации
Территория
Распространенность, %
Целью исследования является изучение демографических и клинических характеристик больных с ЛАГ и ХТЭЛГ, особенностей диагностики и проводимой лекарственной терапии, региона их проживания, а также выживаемости пациентов в рамках многоцентрового проспективного открытого исследования.
В исследование включены 242 пациента (183 женщины и 59 мужчин), из которых у 79,3% имелась ЛАГ различной этиологии, в том числе у 43,8% ИЛГ, у 28,5% ЛАГ, ассоциированная с ВПС, у 6,2% ЛАГ, ассоциированная с ДЗСТ, у 0,8% наследуемая ЛАГ; у 20,7% больных диагностирована ХТЭЛГ (табл. 1). В 2012 г. зарегистрированы 103 случая, в 2013 г. — 127 новых случаев и 12 случаев за 2 мес 2014 г. Средний возраст пациентов на момент включения в регистр составил 43,2+15,8 года (из них 6,6% старше 70 лет), медиана длительности ЛГ — 4,4 года (от 1,4 до 10,6 года).
Проживают в Москве и Московской области 32,2% пациентов, в различных регионах Российской Федерации — 67,4%, зарегистрированы на Украине 0,4% (табл. 2). Средний возраст пациентов на момент дебюта ЛАГ составил 34,2+19,2 года. От появления первых жалоб до первого обращения к врачу проходило около 3,4 мес (от 0,3 до 20,6 мес), еще 2,3 мес (от 0,3 до 15,8 мес) требовалось для установления диагноза.
В дебюте заболевания жалобы, предъявляемые пациентами, были неспецифичными. Наиболее часто отмечались одышка (85%), слабость и утомляемость (38%) и сердцебиение (22%). У 13% больных одним из первых симптомов заболевания были периферические отеки. На момент включения в регистр наблюдалось почти двукратное увеличение частоты жалоб на слабость (с 38 до 62%), сердцебиение (с 22 до 44%), кашель (с 15 до 28%), боли в грудной клетке (с 14 до 30%). Число пациентов с признаками сердечной недостаточности увеличилось до 37% (рис. 1).
Для оценки толерантности к физическим нагрузкам 65,7% больных проводили ТШХ, пройденное расстояние которое в среднем составило 395,2+111,1 м, одышка по шкале Борга 3,4+1,4 балла. У 10,4% больных имелся ФК I по классификации ВОЗ, у 39,6% — ФК II, у 37,3% — ФК III, у 12,7% — ФК IV. В среднем ФК у больных на момент включения в регистр составил 2,5+0,8.
Рентгенография органов грудной клетки проведена 161 пациенту. Выявлены расширение правого корня до
Алтайский край 0,4
Архангельская область 0,8
Астраханская область 2,5
Белгородская область 5,0
Брянская область 4,5
Владимирская область 1,2
Волгоградская область 2,9
Вологодская область 0,8
Воронежская область 0,8
Ивановская область 3,3
Калужская область 0,8
Карачаево-Черкесская республика 0,4
Кировская область 0,4
Костромская область 0,4
Краснодарский край 1,2
Курская область 0,8
Ленинградская область 0,4
Липецкая область 0,8
Москва 20,2
Московская область 12,0
Мурманская область 0,8
Нижегородская область 0,8
Омская область 0,4
Оренбургская область 0,8
Орловская область 1,2
Республика Башкортостан 1,2
Республика Кабардино-Балкария 1,7
Республика Марий Эл 0,4
Республика Мордовия 1,7
Республика Северная Осетия 0,8
Республика Татарстан 2,5
Республики Карелия 0,4
Ростовская область 0,4
Рязанская область 3,7
Саратовская область 0,8
Ставропольский край 4,1
Тамбовская область 0,8
Тверская область 0,4
Тульская область 2,9
Тюменская область 0,8
Удмуртская республика 0,4
Украина 0,4
Ульяновская область 0,4
Хабаровский край 1,7
Ханты-Мансийский автономный округ 6,6
Челябинская область 2,1
Чувашская Республика 0,4
Ярославская область_1,2
Рис. 1. Динамика жалоб от начала заболевания до момента включения в регистр.
Таблица 3. Данные катетеризации правых отделов сердца
Показатель Норма Медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль) Среднее + стандартное отклонение
СДЛА, мм рт.ст. <30—36 85,5 (66; 102,3) 84,7+28,1
ДЛАср, мм рт.ст. <25 54,0 (40; 62,8) 53,1+19,5
ДППср, мм рт.ст. 2—6 5,5 (3; 10) 6,8+4,7
ДЗЛА, мм рт.ст. 6—12 6 (4; 8) 6,8+3,7
SaO2, % 95—100 96 (92,1; 98) 94,4+5,2
SvO2, % 60—80 60 (53,5; 67,0) 60,0+10,4
СВ, л/мин 4,0—8,0 3,5 (2,9; 4,4) 3,8+1,2
СИ, л/мин/м2 2,5—4,0 2,0 (1,7; 2,3) 2,1+0,6
ЛСС, дин-с/см5 <240 1067 (672,8; 1369) 1105+677,6
1,8 см (1,6—2,2 см), увеличение коэффициентов Мура до 35% (31—41%) и Люпи до 36,5% (34—39%), кардиотора-кального индекса до 51% (48—57%).
Трансторакальная эхокардиография первично выполнена у 90,5% пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ. Определялись нормальные ширина корня аорты 3,1 см (2,9—3,4 см), размер левого предсердия 3,5 см (3,1—3,9 см), конечный диастолический размер ЛЖ 4,3 см (3,8—4,7 см), толщины стенок ЛЖ. Имелись признаки гипертрофии — 0,8 см (0,6—1,0 см) и дилатации правого желудочка — перед-незадний размер ПЖ 3,7 см (3,2—4,4 см), увеличение правого предсердия — площадь 22 см2 (18—28 см2), расширение ствола ЛА до 3,3 см (2,9—3,8 см) и ее ветвей: левая ветвь 2,0 см (1,8—2,3 см), правая — 2,1 см (1,9—2,5 см), признаки относительной недостаточности трикуспидаль-ного клапана — регургитация II степени (1—Ш) и клапана ЛА — регургитация II степени (1—11). СДЛА достоверно не отличалось от СДЛА, измеренного при проведении
КПОС (89,9+29,3 и 84,7+28,1 мм рт.ст. соответственно; _р=0,19).
По данным КПОС («=100) обращали внимание двукратное повышение ДЛАср (53,1+19,5 мм рт.ст.), низкие сердечный выброс — СВ (3,8+1,2 л/мин) и сердечный индекс — СИ (2,1+0,6 л/мин/м2), высокое ЛСС (1105+677,6 дин-с/см5) (табл. 3). У 16,3% пациентов после применения ингаляционного оксида азота или илопроста отмечалось снижение ДЛАср более чем на 10 мм рт.ст. с достижением абсолютного значения менее 40 мм рт.ст. в отсутствие снижения СВ, что соответствует критериям положительной ОФП.
Наиболее частой сопутствующей патологией является эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта — ЖКТ (23,5%), артериальная гипертония — АГ (16,9%) и ожирение (16,5%) (табл. 4).
По результатам анализа лекарственной терапии, специфические для ЛАГ препараты — антагонисты ре-
Таблица 4. Сопутствующая патология у больных ЛГ
Сопутствующая патология Распространенность, %
Эрозивно-язвенное поражение
верхних отделов ЖКТ 23,5
Другие заболевания ЖКТ 3,3
Артериальная гипертония 16,9
Атеросклеротическое поражение
периферических артерий 2,9
Нарушение толерантности к угле-
водам 0,8
СД 2,1
Варикозное расширение вен ниж-
них конечностей 8,7
Остеохондроз позвоночника 5
Ожирение 16,5
Узлов зоб 5
Аутоиммунный тиреоидит 5,4
Гипотиреоз 4,1
Заболевания желчного пузыря 5,4
Мерцание/трепетание предсердий 5,4
Другие нарушения ритма и прово-
димости сердца 3,3
Миома матки 2,9
Фиброз/цирроз печени 2,1
Мочекаменная болезнь/нефроли-
тиаз 8,7
Заболевания мочевого пузыря 1,7
Хроническая обструктивная бо-
лезнь легких 2,1
Бронхиальная астма 2,1
Анемия 2,9
Носовые кровотечения 1,2
Флебиты 4,1
Острое нарушение мозгового кро-
вообращения 1,7
Предсердная септостомия 1,2
цепторов эндотелина, простаноиды, ингибиторы фосфо-диэстеразы 5-го типа получают 66% пациентов. Терапия силденафилом назначается примерно 50% пациентов, каждый пятый больной получает бозентан, 7% — ило-прост, 7,4% пациентов наблюдаются в рамках клинических исследований с различными специфическими для ЛАГ препаратами (рис. 2). Комбинированную терапию ЛАГ в общей сложности получают 17,7% больных: у 16,3% она включает 2 специфических для ЛАГ препарата, у 1,4% — трехкомпонентную комбинацию бозентаном, силдена-филом и илопростом.
Из 55,8% больных, получающих препараты из группы антагонистов кальция (АК), 43,3% назначаются дигидро-пиридиновые АК, 56,7% — дилтиазем. Лечение диуретиками получают 61,4% пациентов, из них 28,8% фуросе-мид, 66,7% торасемид, 78,8% спиронолактон, 3% эплере-нон, 2,3% ингибиторы карбоангидразы и 1,5% индапамид; 65,9% больных получают комбинированную диуретическую терапию. Антитромботическая терапия назначена 85,6% пациентов, из них варфарин 64,7% (55,3% от всей когорты), ацетилсалициловую кислоту 29,9% (25,6% от всей когорты), низкомолекулярные гепарины 7,6%, «новые» пероральные антикоагулянты 2,7% (ривароксабан
Рис. 2. Специфическая для ЛАГ терапия в российском регистре.
— 3, дабигатран — 2); комбинированную терапию 4,9% пациентов. Особенности лекарственной терапии представлены на рис. 3.
Средний возраст пациентов с ХТЭЛ составил 41±13,2 года, при этом женщин несколько больше, чем мужчин (28 и 22 соответственно). Только у 43% пациентов установлен источник тромбоэмболии. К сожалению, больше 50% пациентов на момент верификации диагноза уже имели III или IV ФК (ВОЗ), у 52% имелась потребность в ежедневном применении петлевых диуретиков. Примерно у 2/3 пациентов выявлено дистальное поражение легочного русла, что определяет низкий процент операбельно-сти, а значит потребность больных в назначении лекарственной терапии. В связи с этим 52% пациентов находятся на терапии специфическими для ЛАГ препаратами, а 22,7% получают комбинированную терапию.
По результатам первичного анализа данных, выживаемость пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ за первый год наблюдения составляет 98%; предварительные данные по оценке прогноза свидетельствует о том, что двухлетняя выживаемость больных составила 90,1%.
Обсуждение
Многоцентровое проспективное исследование по изучению распространенности, клинической картины, проводимой терапии и смертности пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ в Российской Федерации проведено впервые. Следует отметить, что включение больных осуществлялось с начала 2012 г.; это объясняет тот факт, что по объему популяции больных с ЛАГ и ХТЭЛГ он уступает современным европейским регистрам (французский регистр, n=674 [5], регистр в Великобритании и Ирландии, n=482 [8]) и REVEAL Registry (Registry to EValuate Early And Long-term PAH disease management), США (n=2969) [9, 10]. Если считать, что распространенность ЛАГ в среднем составляет до 60 случаев на 1 млн взрослого населения [3], то в России с учетом численности населения с таким диагнозом должно быть около 2400 пациентов [11].
9 11
^ to Й \ ум
I -Cn^L+njM^iLKan ,цгн ЛАГ тералм
S-Арттрэмй^нэски? пр^эрягы i -Дня^тм^и
£ - Г^тетордть!, ВГМООИЛ'!^ Н9 ритм
6 - Инги Ситары А ПФ/ЕРА
7 - Гзотр^гтчтвктсгь1
ИйМ^НгеуТТЧСЭТрЫ
9 - Статиш
10 - Г>тепзрвть1 ^pness
II - 1Й!;м;+ны LUKToaiflHcfi ^кб-ле-^ы
Рис. 3. Терапия у больных ЛГ.
Представленная в табл. 5 распространенность (32,2% — Москва и Московская область, 67,4% — различные регионы Российской Федерации, 0,4% — Украина) определяется активностью экспертных центров по поиску пациентов и не отражает всей эпидемиологической ситуации в Российской Федерации. Создание и присоединение к работе новых экспертных центров позволит улучшить раннюю диагностику ЛАГ и ХТЭЛГ, обеспечить регистрацию пациентов и их наблюдение.
Вместе с тем при анализе долей больных с различными формами ЛАГ можно отметить, что процентное отношение больных ИЛГ примерно соответствует американ-
ским данным (43,8 и 46,2% соответственно), несколько выше, чем во Франции (43,8 и 39,2% соответственно), и ниже, чем в Великобритании (43,8 и 92,9% соответственно) [8—10]. Во французском регистре ЛАГ у 39,2% пациентов имелась ИЛГ, у 3,9% — семейный анамнез ЛАГ, среди больных с ассоциированными формами ЛАГ у 15,3% имелись ДЗСТ (наиболее часто системная склеродермия), у 11,3% — ВПС, 10,4% — портальная гипертен-зия, у 9,5% — ЛАГ вследствие приема аноректиков, у 6,2% — ВИЧ-инфекция [5]. Вероятнее всего, имеется недооценка распространенности больных с ЛАГ, ассоциированной с ДЗСТ и наследуемой формой. Так, в регистре REVEAL больные с ЛАГ-ДЗСТ составляют практически 49,9% от всей когорты больных с ассоциированными формами ЛАГ и 25,3% — от всех наблюдаемых пациентов; процент таких больных во Франции в 2 раза больше. Пациентов с синдромом Эйзенменгера в российском регистре больше, чем во французском и регистре REVEAL, что может быть связано как с преимущественным участием в регистре кардиологов и терапевтов, так и со сложностями диагностики ВПС в раннем детском возрасте в 80—90-е годы XX века (табл. 6).
Распространенность ХТЭЛГ в регистрах Европы и США изучена менее детально. Под руководством E. Mayer [12] ведется интернациональный регистр пациентов с ХТЭЛГ: за 2 года наблюдения выявлены 679 пациентов в Европе и Канаде. Пациенты с ХТЭЛГ оценивались без сравнения с ЛАГ. Несмотря на то что пациенты, включенные в интернациональный регистр, были старше российских — 63 (51—72) года против 40,5 (30,0— 52,5) года соответственно, определен высокий процент (62,9) потенциально операбельных больных в центрах Европы и Канады.
Возраст пациентов в российском регистре существенно моложе (43,2+15,8 года против 50±15 лет во Франции и 53±14 лет в США), при этом они имеют большую длительность ЛГ на момент включения (4,4 года против 24,9 мес в США). Обращает внимание более сохранный функциональный статус: больший процент пациентов с ФК I и II и большее расстояние, проходимое пациентами в ТШХ (см. табл. 6).
Наиболее частыми жалобами в развернутой стадии заболевания являются одышка (93%), слабость (62%), сердцебиение (44%), отеки нижних конечностей (37%) и боли в грудной клетке (30%).
Анализ проводимого лечения показывает, что 66% пациентов получают специфическую для ЛАГ терапию. Вместе с тем число пациентов отрицательной ОФП несколько больше и составляет 83,7%, что свидетельствует о недостаточном охвате больных ЛАГ специфической терапией. Силденафил принимают 51,6% всех пациентов, что сопоставимо с данными США (49%), при этом данные по-
Таблица 5. Сравнительная характеристика распространенности ЛАГ и ХТЭЛГ в различных регистрах мира
Регион Распространенность, %
ИЛГ ЛАГ-ВПС ЛАГ-ДЗСТ наследуемая ЛАГ ХТЭЛГ
Россия 43,8 28,5 6,2 0,8 20,7
США 46,2 9,9 25,3 2,8 —
Франция 39,2 11,3 15,3 3,9 —
Великобритания и Ирландия 92,9 — — 5,4 —
Таблица 6. Сравнительный анализ функциональной способности пациентов в различных регистрах
Показатель
Россия
Франция
США
Великобритания и Ирландия
ФК, %:
I
II
III
IV ТШХ, м
10,4 39,6
37.6
12.7 395,2+111,1
1
24 63 12
329+109
7,6 36,7 50 5,6 366+126
15,5
66,7 17,5 292,4+123
казатели выше, чем в Великобритании (29,2%). Неселективный антагонист рецепторов эндотелина бозентан назначается 20,9% пациентов с ЛГ. В регистрах США и Великобритании проведена оценка всех препаратов из группы антагонистов рецепторов эндотелина, и процент назначения превышает данные российского регистра более чем в 2 раза (47 — в США и 44,3 — в Великобритании). Обращает внимание низкая частота назначения ингаляционного илопроста. Однако стоит отметить, что такая особенность выявляется и в других регистрах: в США ило-прост получают 9,7% больных, в Великобритании различные простаноиды назначаются 18,8% пациентов.
Российские пациенты принимают АК значительно чаще, чем пациенты в других регистрах (60,5% против 25,6% в США и 5% — в Великобритании). Частое назначение дилтиазема (56,7%) у больных с отрицательной ОФП объясняется его применением с целью урежения ритма сердца. Необходимо провести дополнительный анализ частоты и обоснованности назначения у больных ЛАГ и ХТЭЛГ дигидропиридиновых АК, поскольку, вероятно, они используются в ряде случаях в отсутствие возможности назначения специфической для ЛАГ терапии.
Полученные данные об особенностях стандартной терапии ЛАГ и ХТЭЛГ можно сравнить с результатами регистра REVEAL. Российские пациенты несколько реже получают диуретики (61,4% против 69,3%), а варфарин и ацетилсалициловую кислоту несколько чаще (65,3% против 53,4% и 25,6% против 15,7% соответственно) [9].
Годичная выживаемость больных в российской когорте оказалась выше, чем в других регистрах: 98% против 88,4—89,3% во Франции, 91% в США и 92,7% в Великобритании [8]. Вероятно, эти различия объясняются более молодым возрастом российских пациентов, лучшим функциональным статусом и более высоким процентом пациентов с синдромом Эйзенменгера, у которых, как показывают современные исследования, выше выживаемость при различных формах ЛАГ (рис. 4).
Таким образом, представляется очевидным, что ранняя диагностика, своевременное назначение специфической для ЛАГ терапии и ее коррекция в ходе тщательного
Рис. 4. Выживаемость пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ в российском регистре.
наблюдения за клиническими и гемодинамическими показателями служат залогом повышения выживаемости пациентов с ЛАГ. Анализ данных регистра ЛГ способствует разработке и внедрению в клиническую практику единых подходов к диагностике и лечению этой категории больных.
Формирование национального регистра больных с ЛАГ и ХТЭЛГ позволяет внедрить современные подходы к диагностике и лечению этой категории больных, оценить эффективность и качество медицинской помощи, а также оказывает неоценимую помощь в изучении объемов медицинской помощи и расходования ресурсов здравоохранения.
В ближайшем будущем создание сети экспертных центров по проблеме ЛГ на всей территории нашей страны позволит эффективно решать задачи ранней диагностики заболевания, обеспечить своевременное начало лекарственной терапии, а также ее коррекцию при необходимости в ходе дальнейшего наблюдения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации. Кардиоваск тер и проф 2007; 6: Приложение 2.
2. Simonneau G., GatzoulisM.A., Ian AdatiaI. et al. Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. J Am Coll of Cardiol 2013; 62: Suppl: 34—41.
3. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J 2009; 30: 2493—2537.
4. Effective HealthCare, DEcIDE: Registries for Evaluating Patient Outcomes. Agency for Healthcare Research and Quality 2006. http://effectivehealthcare.ahrq.gov/decide/registryOutline.cfm.
5. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023—1030.
6. Kane G.C., Maradit-Kremers H., Slusser J. et al. Integration of Clinical and Hemodynamic Parameters in the Prediction of Long-term Survival in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2011; 139 (6): 1285—1293.
7. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M. et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343—349.
8. Ling Y., Johnson M.K., Kiely D.G. et al. Changing demographics, epidemiology, and survival of incident pulmonary arterial hypertension: results from the pulmonary hypertension registry of
the United Kingdom and Ireland. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186 (8): 790—796.
9. Badesch D.B., Raskob G.E., Elliott C.G. et al. Pulmonary Arterial Hypertension: Baseline Characteristics From the REVEAL Registry. Chest 2010; 137: 376—387.
10. Shapiro S., Traiger G. L., Turner M. et al. Differences in the Diagnosis, Treatment, and Outcome of Patients With Pulmonary Arterial Hypertension Enrolled in the Registry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management. Chest 2012; 141 (2): 363—373.
11. Демографический ежегодник России. 2010: Стат. сб. Рос-стат. M 2010; 525.
12. Pepke-Zaba J., Delcroix M., Lang I. et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH): Results From an International Prospective Registry. Circulation 2011; 124: 1973—1981.
Поступила 15.04.2014
