CC BY
215
ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А
V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Moscow, Russia
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Контакты:
Александр Витальевич Волков;
Contact:
Aleksandr Volkov; [email protected]
Поступила 18.10.14
Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани
Волков А.В.
А.В. Волков -
заведующий лабораторией инструментальной диагностики ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, канд. мед. наук
Вопросы, ра
1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — определение.
2. Патогенез ЛАГ при системных заболеваниях соединительной ткани (СТЗСТ).
атриваемые в лекции:
3. Клинические проявления.
4. Диагноз, применение методов инструментальной диагностики.
5. Дифференциальная диагностика.
6. Терапия ЛАГ при СТЗСТ
В лекции рассматривается проблема одного из редких проявлений системных заболеваний — легочной артериальной гипертензии. Указывается необходимость ранней диагностики, тщательной дифференциальной диагностики, верификации диагноза с применением инвазивных способов оценки центральной гемодинамики. Представлена модель скрининга больных с системной склеродермией, упрощающая определение показаний для назначения методов, позволяющих верифицировать диагноз. Описаны современные подходы к лекарственной терапии, обсуждаются вопросы улучшения выживаемости пациентов с этой прогностически неблагоприятной патологией.
Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия; системные заболевания соединительной ткани; системная склеродермия.
Для ссылки: Волков АВ. Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани. Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):69—77.
PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN CONNECTIVE TISSUE DISEASES
Volkov A.V.
The lecture considers the problem of one of the rare manifestations of systemic diseases (pulmonary arterial hypertension) and shows the need for early diagnosis, careful differential diagnosis, and verification of diagnosis, by applying invasive procedures to evaluate central hemodynamics. It gives a model for screening patients with systemic sclerosis, which simplifies the determination of indications for the use of diagnostic verification methods. Current approaches to drug therapy are described and the issues of better survival of patients with poor prognosis of this disorder are discussed.
Key words: pulmonary arterial hypertension; connective tissue diseases; systemic sclerosis.
For reference: Volkov AV. Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases. Rheumatology Science and Practice. 2015;53(1):69-77.
DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-69-77
Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-СТЗСТ), — синдром, патогенетически сходный с идиопати-ческой ЛАГ, развивающийся как клиническое проявление СТЗСТ ЛАГ-СТЗСТ входит в группу 1 по современной классификации
легочной гипертензии (ЛГ) и, по данным различных регистров, находится на первом месте по частоте среди всех ассоциированных форм ЛАГ [1, 2]. Распространенность ЛАГ при СТЗСТ варьирует от 2,8 до 32%, поскольку в более ранних исследованиях критерием отбора служило наличие повышенного систоли-
ческого давления в легочной артерии (СДЛА) при эхокар-диографии (ЭхоКГ), что существенно завышало показатель за счет ложноположительных результатов. Наиболее часто ЛАГ развивается у пациентов с системной склеродермией (ССД). В более редких случаях она возникает при системной красной волчанке (СКВ) и смешанном заболевании соединительной ткани (СЗСТ). Казуистически редко ЛАГ встречается при синдроме Шегрена, ревматоидном артрите, дермато/полимиозите [3]. Значимость ЛАГ-СТЗСТ подтверждается включением ее в критерии диагностики системной склеродермии и СЗСТ [4, 5]. Особенностями ЛАГ-СТЗСТ, в частности при ССД, считаются тор-пидное к терапии течение и неблагоприятный прогноз даже на фоне активного лечения. По данным французского национального регистра, в современную эру ЛАГ-специфической терапии одно-, двух- и трехлетняя выживаемость с момента постановки диагноза составляет 90; 78 и 56% соответственно [6]. Перечисленные факты свидетельствуют о важности проблемы и необходимости привлечения широкого круга интернистов, особенно ревматологов, для решения задачи по улучшению прогноза у этой группы пациентов.
Системная склеродермия
ССД — относительно редкое заболевание неизвестной этиологии с вовлечением в патологический процесс кожи, а также внутренних органов, что в конечном счете определяет течение болезни и ее прогноз. ССД можно отнести к группе поистине «сиротских» болезней, поскольку до настоящего времени не было успешных попыток создания лекарственных препаратов для ее лечения.
По данным многоцентрового исследования, проведенного во Франции и Италии с участием более 1100 больных ССД из 11 центров, распространенность прекапилляр-ной ЛГ составила 5%, из них 4% приходится на ЛАГ. Мета-анализ 4 исследований с участием 3818 пациентов с ССД обнаружил наличие прекапиллярной ЛГ у 9% из них [7, 8]. В ранее опубликованных работах частота ЛГ при ССД варьирует от 9 до 65%, что было обусловлено разными методическими подходами к диагностике этого проявления. Внедрение катетеризации правых отделов сердца как рутинного метода обследования больных ССД существенно снизило частоту обнаружения ЛГ.
Патогенез. До настоящего времени точно не установлены процессы, играющие пусковую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах как при ССД, так и при ЛАГ. Современные теории патогенеза ЛАГ, общего для всех ее вариантов, близки к теории развития сосудистых проявлений ССД и основываются в первую очередь на эндотелиальном повреждении и нарушении регуляции межклеточных взаимодействий [9]. ЛАГ-ССД развивается в результате прогрессирующего ремоделирования легочных сосудов мелкого и среднего калибра. Хотя механизмы развития болезни остаются неясными, считается, что в их основе лежат воспаление и эндотелиальное повреждение. Сдвиг, который, по-видимому, обусловлен воспалением, приводит к нарушению равновесия между вазоактивными и способствующими пролиферативным изменениям медиаторами (такими как тромбоксан А2 и эндотелин 1) и анти-пролиферативными вазодилататорами (например, окиси-дом азота и простациклином), локализующимися в пределах эндотелия. Эндотелиальная дисфункция приводит к быстрому сужению легочных артериол и клеточной про-
лиферации, что может усиливаться вследствие повышенного уровня серотонина, синтезируемого активированными тромбоцитами. В то же время повышается симпатическая стимуляция, прогрессируют гипоксемия и реперфу-зионное повреждение эндотелия, что приводит к дополнительной выработке цитокинов, способствуя ремоделирова-нию сосудистой стенки, ее фиброзу и локальному микротромбозу. В финале описанные изменения приводят к прогрессирующему увеличению легочного сосудистого сопротивления, повышению давления в малом круге и перегрузке правых отделов сердца. Компенсационные механизмы правого желудочка первоначально сохраняют систолическую функцию, поддерживая сердечный выброс, но, поскольку пределы компенсации превышены, сердечная недостаточность прогрессирует и приводит к смерти.
Помимо поражения легочного сосудистого русла, сходные патогенетические изменения происходят при других сосудистых проявлениях ССД — синдроме Рейно и склеродермическом почечном кризе (рис. 1). Общность патогенеза подразумевает не только первичный системный характер сосудистого повреждения при ССД, но и схожесть терапевтических подходов, что в настоящее время с успехом используется в повседневной клинической практике.
Клинические проявления. ЛАГ, ассоциированная с ССД, широко известна как грозное проявление этого заболевания, при котором быстрое прогрессирование приводит к крайне неутешительным исходам. Развитие ЛАГ при лимитированном варианте ССД часто обусловлено легочными сосудистыми нарушениями, в то время как при диффузной ССД может отмечаться сочетание с легочным ин-терстициальным фиброзом. Помимо этого при ССД выявляются и другие состояния, способствующие развитию ЛГ и требующие тщательной дифференциальной диагностики.
Течение ЛАГ при ССД в общих проявлениях сходно с ее идиопатическим (первичным) вариантом. Ретроспективный анализ случаев ССД с ЛАГ показал наличие длительного (до 5 лет) бессимптомного периода, о котором можно было судить лишь по электрокардиографическим (ЭКГ) изменениям (признаки перегрузки правых отделов сердца) и по рентгенологическим признакам (выбухание второй дуги по левому контуру сердца). Период клинических проявлений протекал бурно и стремительно, с характерными для этого страдания симптомами, основной из которых — одышка. Необходимо отметить редкое развитие кровохарканья и синкопальных эпизодов.
Стадия прогрессирования характеризуется формированием в первую очередь тяжелой дыхательной недостаточности с легочными гипертоническими кризами, летальный исход наступает в среднем через 36 мес от момента первого признака заболевания — появления одышки — и чаще всего являлся следствием тяжелого легочного гипертонического криза с прогрессированием системной ги-потензии. Признаки тяжелой правожелудочковой недостаточности встречались менее чем в половине случаев.
ССД, особенно ее лимитированный вариант (ранее обозначавшийся как СКЕ8Т-синдром), чаще всего связана с развитием ЛАГ. В последние годы, по данным регистров больных ССД и собственному опыту, отмечается развитие ЛАГ у пациентов с ССД без явных кожных изменений (так называемая висцеральная ССД), что делает диагностику этого состояния весьма затруднительной. Новые классификационные критерии ССД позволяют устанавливать до-
• Гиперплазия
и пролиферация интимы и медии
• Фиброз адвентиции
• Уменьшение просвета сосуда
• Агрегация тромбоцитов
Рис. 1. Васкулопатия - основной патогенетический феномен ССД
стоверный диагноз на любых стадиях заболевания и при отсутствии уплотнения кожи [4]. Впервые в диагностические критерии ССД как одно из висцеральных проявлений включена ЛАГ (табл. 1). Поскольку около 15% пациентов с ЛАГ-ССД имеют висцеральную форму заболевания, до внедрения критериев 2013 г. диагноз основного заболевания у них был недостоверным или вообще не ставился. Это объясняет позднюю диагностику как ЛАГ, так и ССД. Особенное значение для диагностики ЛАГ и ССД имеет наличие телеангиэктазий, являющихся клиническим признаком, ассоциированным с ЛАГ-ССД.
Помимо этого большое значение в диагностике ССД имеют иммунологические нарушения. Впервые выделена группа «склеродермических» аутоантител, являющихся высокоспецифичными в плане дифференциальной диагностики ЛАГ [4]. В связи с этим в диагностический алго-
Таблица 1 Классификационные критерии ССД ACR/EULAR (2013)
Критерий Баллы
Утолщение кожи выше ПМФС 9 Утолщение кожи пальцев:
отек пальцев 2
все пальцы дистальнее ПФС 4
Дигитальная ишемия:
язвочки 2
рубчики 3
Телеангиэктазии 2
Капилляроскопические изменения 2
ЛАГ/ИПЛ 2
Синдром Рейно 3
Специфические аутоантитела 3
Суммарный балл достоверного диагноза >9
ритм ЛАГ внедрено обязательное исследование на антину-клеарные антитела, являющиеся иммунологическими маркерами СТЗСТ (табл. 2)
ЛГ относится к вариантам поражения легких у больных ССД и может быть обусловлена интерстициальным фиброзом или являться результатом изолированных про-лиферативных изменений сосудистой стенки в отсутствие значимых изменений паренхимы или хронической гипоксии (собственно ЛАГ). Однако наиболее часто ЛГ у больных ССД обусловлена поражением левых отделов сердца (как клапанов, так и собственно миокарда), связанным с системным процессом или не имеющих с ним связи (например, ишемическая болезнь сердца, изолированная диа-столическая дисфункция и др.). Последние могут быть обозначены в большой группе причин, определяющих вторичный характер гипертензии и расцениваемых как сопутствующие заболевания (см. классификацию ЛГ). Необходимо помнить о нередких ассоциациях ССД с первичным билиарным циррозом (особое внимание к вариантам,
Таблица 2 Антинуклеарные антитела, выявляемые при СТЗСТ
Антитела
Заболевание
Антитела к двуспиральной ДНК Склеродермические специфические антитела: антицентромерные антитела
антитела к топоизомеразе-I (Scl-70) антитела к РНК-полимеразе III Ro/La антитела
Антитела к рибонуклеопротеиду (RNP)
Sm-антитела
Pm/Scl
СКВ
Лимитированный тип ССД Диффузный тип ССД с легочным фиброзом ССД с риском развития почечного криза Болезнь/синдром Шегрена, СКВ СЗСТ СКВ Полимиозит в сочетании с ССД
Примечание. ACR -Американская коллегия ревматологов, EULAR -Европейская антиревматическая лига, ПМФС - проксимальный межфаланго-вый сустав, ПФС - пястно-фаланговый сустав, ИПЛ - интерстициальное поражение легких.
осложненным портальной гипертензией), а также веноок-клюзионной болезнью легких. И, наконец, при наличии факторов риска и тромбоза вен нижних конечностей у пациентов с ССД также может выявляться хроническая посттромбоэмболическая ЛГ
Как уже было отмечено, ЛАГ при ССД чаще бывает ассоциирована с большой длительностью заболевания, лимитированным кожным синдромом, наличием телеанги-эктазий и антицентромерных антител. Однако необходимо помнить и о редких вариантах ЛАГ, встречающихся при остром течении болезни с диффузным кожным синдромом и наличием U3RNP-аутоантител [10].
Высокая частота интерстициального фиброза, выявляемого у больных ССД в последние годы, не привела к существенному увеличению распространенности гипоксе-мического варианта ЛГ, однако способствовала выделению сочетанного типа поражения легких («диспропорциональная» ЛГ), при котором среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) достигает величин, сопоставимых с изолированным ее типом [11]. Выделение этого варианта обусловлено необходимостью иной, чем при интерстициальном фиброзе, терапевтической тактики в связи с его крайне тяжелым, прогностически неблагоприятным течением.
Диагностика. Ранняя диагностика ЛАГ — ключ к потенциально оптимальному терапевтическому прогнозу. В отсутствие лечения прогноз ЛАГ крайне неблагоприятен, при ССД 60% больных клинически значимой ЛАГ умирают в первые два года. Своевременное выявление способствует ранней терапии с последующим более благоприятным течением.
ЛГ определяют как повышение СрДЛА >25 мм рт. ст. в состоянии покоя. При этом давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) не должно превышать 15 мм рт. ст., а сердечный индекс должен быть нормальным или сниженным. «Золотым стандартом» и единственным методом верификации ЛГ при всех ее вариантах является катетеризация правых отделов сердца (КПОС) [12].
Стратегия диагностики при ЛГ, ассоциированной с ССД, предполагает проведение комплексного обследования с целью установления диагноза, оценки клинического класса и типа ЛГ, а также оценки функционального и гемо-динамического статуса пациентов. Как и при идиопатиче-ской ЛАГ, целесообразно выделить следующие этапы дифференциально-диагностического процесса:
I. Подозрение на наличие ЛГ (скрининг).
II. Исключение наиболее частых причин ЛГ.
III. Установление диагноза ЛАГ
IV. Оценка ЛАГ (функциональный класс — ФК, особенности гемодинамики).
Диагностика ЛГ при ССД, как и при других состояниях, основана на комплексе клинических и инструментальных исследований, среди которых «золотым стандартом» является определение давления в легочной артерии при ее катетеризации. Однако необходимо помнить о скрининговых методах выявления ЛГ, поскольку больные ССД составляют группу риска развития этого проявления [13]. Как известно, ЛАГ не имеет «патогномонич-ных» признаков и на начальных этапах развития клинически не значима. Одышка — как правило, первое проявление ЛГ, неспецифический симптом, который сам по себе требует проведения дифференциальной диагностики, — обычно развивается уже при наличии правожелудочковой недостаточности.
Функциональные легочные тесты. Особую значимость при скрининге и определении риска развития ЛГ у больного ССД имеет исследование функции внешнего дыхания с определением диффузионной способности легких (ДСЛ), не нашедшее должного места в диагностических программах при идиопатической (первичной) ЛГ. В многочисленных исследованиях показана прогностическая роль этого метода, помимо общепринятых клинико-иммуноло-гических признаков, в определении группы риска больных ССД по развитию ЛГ. Изолированное (при нормальных объемно-скоростных показателях спирограммы) снижение ДСЛ до уровня <55—60% нормы (при отсутствии других причин — интерстициального фиброза, сопутствующих хронической обструктивной болезни легких или анемии) явилось более значимым предиктором развития ЛГ, чем другие доступные «скрининговые» методики — ЭКГ или ЭхоКГ.
V. Steen и соавт. [14] впервые показали, что пациенты с ЛАГ и лимитированной ССД имеют значительно более низкую ДСЛ за несколько лет до установления диагноза, чем пациенты, у которых в дальнейшем не развились ЛАГ и ИПЛ. D. Mukerjee и соавт. [15] выявили, что пороговое значение ДСЛ, равное 50%, ассоциировалось с ЛАГ с высокой специфичностью (90%), но низкой чувствительностью (39%). Французское исследование ItinerAir [16] убедительно продемонстрировало, что ДСЛ >60% от должного имеет высокую специфичность для исключения ЛАГ. Из этого следует вывод, что уровень ДСЛ <60% должен рассматриваться в качестве признака, указывающего на возможную ЛАГ. При сопоставлении уровней ДСЛ и СрДЛА у 243 пациентов с ССД, наблюдавшихся в Королевской больнице Лондона, менее чем у 10% пациентов уровень ДСЛ был >60% и только у одного — >80% от долженствующего. К сожалению, это не может быть применено к другим вариантам ЛАГ (к примеру, идиопатическо-му). Сообщается лишь о небольшом снижении ДСЛ [17], в связи с чем уровень пограничного показателя будет существенно отличаться. Снижение ДСЛ у пациентов с ССД в первую очередь связывают с частой ассоциацией ЛАГ с веноокклюзионной болезнью. Если у пациентов при компьютерной томографии (КТ) легких выявлялось более двух признаков веноокклюзионной болезни, значения ДЛС были ниже, чем в группе без определяемых на КТ изменений [18]. При морфологическом исследовании легочной ткани у пациентов с ЛАГ-ССД признаки поражения венул обнаруживают чаще, чем у пациентов с идиопатиче-ской ЛГ [19]. Однако нужно отметить, что исследования, показавшие высокую распространенность веноокклюзи-онной болезни у пациентов с ЛАГ-ССД, остаются предметом дискуссий, если учесть факты, полученные в рандомизированных исследованиях ЛАГ-специфических препаратов. Доказанным считается факт, что при веноокклюзионной болезни легких прием ЛАГ-специфических препаратов способствует развитию отека легких, в то время как в оригинальном исследовании эффективности эпо-простенола у пациентов с ЛАГ-ССД возникновения легочного отека не было зарегистрировано ни у одного пациента [20, 21]. Этот факт подтверждают ирезультаты долгосрочных исследований. Изучение эффективности мати-центана у пациентов с различными вариантами ЛАГ (SERAPHIN) не выявило различий в клиническом ответе у пациентов с идиопатической легочной гипертензией и ЛАГ, ассоциированной с ССД [22].
Эхокардиография. ЭхоКГ, помимо обнаружения косвенных признаков ЛГ и расчета СДЛА, поможет в дифференциальной диагностике вариантов «венозной» ЛГ, обусловленной поражением левого желудочка (нарушением его сократительной способности или наличием клапанных поражений). Необходимо помнить, что выявление транс-трикуспидального градиента давления >2,5 м/с не является верифицирующим диагноз и требует подтверждения. Французскими исследователями предложен дифференциально-диагностический алгоритм ранней диагностики ЛАГ с использованием ЭхоКГ, поскольку вероятность как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов при «пограничных» градиентах достаточно велика. Более точная с диагностических позиций диагностическая модель алгоритма DETECT предполагает использование ЭхоКГ: исследуются площадь правого предсердия и скорость трикуспидальной регургитации (ТР) [23].
Инвазивная оценка гемодинамики. КПОС, являющаяся «золотым стандартом» диагностики ЛГ, должна проводиться всем больным с этим проявлением ССД. Помимо подтверждения факта повышения давления, этот метод является дифференциально-диагностическим и определяющим прогноз. Необходимо отметить, что тест с оценкой вазореактивности при ЛАГ, ассоциированной с СТЗСТ, не проводится вследствие малой информативности [13].
Скрининговые программы. Как известно, СТЗСТ -один из факторов риска развития ЛАГ, поэтому разработка скрининговых программ является приоритетной для ранней диагностики этого тяжелого проявления. Вот ее общие принципы:
Основные рекомендации для скрининга и ранней диагностики ЛАГ при СТЗСТ
• Всем пациентам с ССД следует проводить скрининг на предмет обнаружения ЛАГ.
• Пациенты с СТЗСТ или другими системными аутоиммунными заболеваниями с признаками ССД должны проходить скрининг, так же как пациенты с ССД.
• Скрининг пациентов без клинических проявлений ЛАГ не рекомендуется для СТЗСТ или других системных аутоиммунных заболеваний без признаков ССД.
• Проведение КПОС необходимо для диагностики ЛАГ.
• Проведения острого вазореактивного теста у пациентов с ССД, СТЗСТ или другими системными аутоиммунными заболеваними не требуется.
• Скрининговая программа у пациентов с ССД или системными аутоиммунными заболеваниями с чертами ССД обязательно должна включать исследование ДСЛ. Трансторакальная ЭхоКГ, определение NTproBNP и алгоритм DETECT должны проводиться, если ДСЛ <60% и длительность заболевания >3 лет.
• При ССД или системных аутоиммунных заболеваниях с чертами ССД трансторакальная ЭхоКГ и оценка ДСЛ должны проводиться ежегодно, а при возникновении симптомов выполняются трансторакальная ЭхоКГ, оценка ДСЛ и определение уровня NTproBNP.
Многоцентровое исследование DETECT выявило признаки заболевания, наиболее связанные с развитием
ЛАГ [23]. Это было первое исследование, включившее 466 пациентов с ССД с высоким риском развития ЛАГ (ДСЛ <60% и длительность заболевания >3 лет). В процессе обработки данных был разработан двухступенчатый алгоритм, позволяющий определить, каким пациентам нужно проводить ЭхоКГ и затем КПОС (рис. 2). Шесть простых переменных, которые ассоциированы с риском развития ЛАГ, были определены в процессе регрессионного анализа. К ним относятся телеангиэктазии, наличие антицентро-мерных антител, повышение уровней серологических маркеров ЛАГ — NTproBNP и уровня мочевой кислоты, а также изолированное снижение ДСЛ.
Комбинация этих параметров указывает на необходимость проведения ЭхоКГ. К наиболее значимым для диагностики ЛАГ ЭхоКГ-параметрам относятся скорость ТР и площадь правого предсердия.
На основании полученных данных с 96% чувствительностью и 62% специфичностью можно предположить наличие у пациента ЛАГ (всю информацию об алгоритме DETECT можно найти на сайте http://detect-pah.com/).
Дифференциальная диагностика. Верификация ЛГ при ССД требует последующего дифференциально-диагностического обследования. Для уточнения типа ЛГ необходимо проводить весь комплекс каждому больному, поскольку встречается сочетание нескольких причин у одного пациента.
Собственно диагноз ЛАГ при ССД (изолированный вариант) может быть установлен только по окончании проведения всех диагностических процедур («диагноз-исключение»). Помимо этого ЛАГ может обусловливать портальная гипертензия, развившаяся на фоне первичного били-арного цирроза, который при лимитированном варианте ССД встречается существенно чаще, чем в популяции.
Рис. 2. Алгоритм DETECT. ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, NTproBNP - N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида, ЭОС - электрическая ось сердца
Обнаружение ИПЛ ставит задачу определить, какой вариант ЛГ превалирует. Помощь в этом может оказать бо-диплетизмография (определение остаточного объема и общей емкости легких для уточнения выраженности рестрикции), а также исследование газового состава крови при катетеризации для оценки выраженности гипоксемии. Выделение сочетанного варианта (ЛАГ и ИПЛ) продиктовано необходимостью сочетанной терапии как вазоактивными препаратами, так и иммуносупрессантами.
Снижение насосной функции левого желудочка вследствие его систолической или диастолической дисфункции обусловливает развитие «венозной» ЛГ, проявляющееся при катетеризации повышением ДЗЛА. ЭхоКГ оказывает существенную помощь в решении этой задачи, однако может потребоваться верификация ишемической болезни сердца как неинвазивными (стресс-методы, «коронарный кальций»), так и инвазивными (коронароангио-графия) методами. ЭхоКГ также является незаменимым методом в диагностике клапанных пороков, что при ССД встречается не часто.
В последние несколько лет за рубежом часто отмечается сочетание ССД с поражением венулярного отдела ми-кроциркуляторного русла — легочной веноокклюзионной болезнью и легочным капиллярным ангиоматозом. Применение препаратов группы простациклина у этой категории больных часто осложняется интерстициальным отеком легких и заканчивается фатально. Наличие у пациента гипоксемии, а также повышенного ДЗЛА позволяет заподозрить эту фатальную ассоциацию.
К настоящему времени окончательно не определены факторы неблагоприятного прогноза ЛАГ при ССД. Тем не менее необходимо принимать во внимание, что подобные признаки описываются при идиопатической ЛГ. Помимо исходных гемодинамических параметров (чаще СДЛА при первом обследовании), к ним относятся наличие перикардита, повышение уровня NTproBNP, а также уровня мочевой кислоты.
Функциональная классификация ЛАГ используется как предиктор продолжительности жизни. Так, у пациентов I и II ФК средняя продолжительность жизни составляет 6 лет, III ФК — 2,5 года и IV ФК — 6 мес. Помимо определения ФК, у больных ССД важна количественная оценка толерантности к физической нагрузке. Проведение 6-минутного теста ходьбы (6МТХ) является доступным и высокоинформативным средством оценки функционального статуса пациента. Однако его использование при СТЗСТ может быть лимитировано поражением мышц и суставов.
Таким образом, раннее выявление и правильный диагноз ЛГ у пациентов с ССД — залог увеличения продолжительности жизни пациентов. Учитывая сложность и недоступность многих диагностических процедур, наблюдение данной категории больных возможно лишь в специализированных центрах.
Системная красная волчанка
При СКВ ЛГ чаще ассоциируется с наличием антител к кардиолипину, т. е. с наличием антифосфолипидного синдрома, который характеризуется системной тромбофи-лией, лежащей в основе его клинических проявлений, в том числе и ЛГ. Данные больные в диагностическом и терапевтическом аспектах должны рассматриваться так же, как и пациенты с другими тромбоэмболическими вариан-
тами ЛГ. Более редкой причиной ЛГ при СКВ может являться «легочный васкулит», по нашему мнению, более соответствующий морфологической находке, чем клиническому синдрому.
Единичные случаи ЛГ, ассоциированной с воспалением легочных сосудов, описаны при смешанном заболевании соединительной ткани — редком, спорном с позиции нозологической самостоятельности сочетании признаков ССД, СКВ и полимиозита. Комбинация особенного поражения кожи с миозитом и легочным синдромом (в частности, ЛГ) может быть опосредована воспалительными изменениями сосудистой стенки, в единичных случаях это подтверждалось морфологическими исследованиями, а также эффективностью иммуносупрессивной терапии.
Необходимо подчеркнуть крайнюю редкость данного варианта, который не может определять дифференцированный подход к терапии (иммуносупрессивные и/или ЛАГ-специфические препараты). Терапевтическая тактика должна определяться нозологической принадлежностью ЛАГ и другими возможными причинами, выявление которых требует тщательного обследования пациентов с ЛГ или подозрением на нее [12].
Терапия. Терапия ЛАГ при СТЗСТ не отличается от лечения ее идиопатического варианта. Необходимо отметить, что мониторинг эффективности при ЛАГ-СТЗСТ должен осуществляться более часто в связи с плохим жизненным прогнозом данной группы пациентов. На наш взгляд, оправдано более частое проведение КПОС при повторных обращениях пациентов, для уточнения воздействия ЛАГ-специфических препаратов на гемодинамику особенно в случаях с клиническим ухудшением, которые необходимо подтверждать исследованиями гемодинамики.
Эффективность ЛАГ-специфической терапии доказана у пациентов с ССД-ЛАГ для всех трех групп препаратов [30]. У части пациентов с СКВ и СЗСТ с васкулитным вариантом ЛАГ на определенных этапах болезни имеет смысл применять иммуносупрессивную терапию [31] (рис. 3).
Стандартная терапия (мочегонные, антикоагулянты)
ФК II и III (СИ >3,1 л/м2 в 1 мин) ФК VI и III (СИ <3,1 л/м2 в 1 мин)
1 1 1
Иммуносупрессивная терапия Клиническая и гемодинамическая оценка эффективности через 4-6 мес
ЛАГ-специфическая ± иммуносупрессивная терапия (??) Клиническая и гемодинамическая оценка эффективности через 4-6 мес
Нет ответа
Есть ответ
Отмена иммуносупрессивной
терапии, начать ЛАГ-специфическую терапию
Нет ответа
Старт пероральных иммуносупрессантов (мофетила микофенолат, азатиоприн)
Отмена иммуносупрессивной терапии, старт комбинированной терапии
1 Г 1 Г 1 >
Клиническое и гемодинамическое наблюдение
Рис. 3. Лечение ЛАГ при СКВ и СЗСТ
Терапия ЛАГ в настоящее время включает три группы препаратов, воздействующих на одно из основных звеньев ее патогенеза — эндотелиальную дисфункцию. К ним относятся простаноиды, ингибиторы фосфоди-эстеразы 5-го типа и антагонисты эндотелиновых рецепторов (АЭР).
Общие принципы терапии ЛАГ при СТЗСТ представлены на рис. 4.
Бозентан, неселективный ингибитор эндотелино-вых рецепторов, в трех рандомизированных контролируемых исследованиях продемонстрировал свою эффективность у пациентов с ЛАГ [33, 34]. Бозентан был первым зарегистрированным для пациентов с ССД препаратом для лечения ЛАГ. При оценке долгосрочного прогноза на фоне терапии бозентаном было показано существенное улучшение выживаемости и увеличение периода до клинического ухудшения. Таблетированный бозентан имеет существенное преимущество по сравнению с внутривенными формами и подтвержденную эффективность в монотерапии [35]. Кроме того, недавние исследования показали, что назначение бозентана в качестве препарата первой линии с присоединением в дальнейшем других препаратов не оказывало негативного влияния на долгосрочную эффективность лечения у пациентов с идиопа-тической ЛАГ [36—39].
Анализ подгруппы больных СТЗСТ в международном рандомизированном двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании эффективности силденафила при ЛАГ (8иРЕЯ-1) продемонстрировал достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение ге-модинамических параметров (в особенности СрДЛА и ле-
Рис. 4. Лечение ЛАГ при СТЗСТ (адаптировано из [32]). ФДЭ -ингибиторы фосфодиэстеразы, ИИ - ингаляционный илопрост
гочного сосудистого сопротивления), а также ФК у 84 пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СТЗСТ [40].
В этом исследовании наибольшие улучшения были отмечены в группе получавших 20 мг препарата трижды в день, из чего следует, что эта доза является эффективной и приемлемой в качестве стартовой терапии для пациентов с ЛАГ на фоне СТЗСТ Прирост дистанции в 6МТХ составил 55 м по сравнению с группой контроля [40].
Наблюдаемое улучшение 6-МТХ на 55 м (корригированное по плацебо) на фоне 12-недельной терапии силде-нафилом сопоставимо с результатами применения других препаратов для лечения ЛАГ, обусловленной СТЗСТ. При анализе подгруппы пациентов с ССД в исследовании BREATH-1 16-недельная терапия бозентаном предотвратила ухудшение в 6МТХ с увеличением на 3 м в контрольной группе, по сравнению с уменьшением на 40 м в группе плацебо [34]. Открытое исследование с внутривенной терапией эпопростенолом (в дозе 11,2 нг/кг в 1 мин в течение 12 нед) продемонстрировало увеличение дистанции 6-минутной ходьбы в среднем на 108 м по сравнению со стандартной терапией ЛАГ-СТЗСТ [41].
Помимо этого, были проведены клинические исследования, доказывающие эффективность ЛАГ-специфических препаратов в отношении других проявлений СТЗСТ.
Эффективность бозентана в отношении дигитальных ишемических нарушений была показана в двух плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях (RAPIDS-1 и RAPIDS-2), включающих 210 пациентов с ССД [42, 43]. Бозентан в начальной дозе 62,2 мг дважды в день в течение 4 нед, а затем 125 мг дважды в день в течение 12 нед статистически значимо снижал частоту возникновения новых дигитальных язв (на 48%) в сравнении с плацебо. Однако при анализе подгрупп в исследовании RAPIDS-1 выявлено более выраженное снижение частоты новых язв у пациентов с диффузной ССД на 67% (р<0,001), в то время как при лимитированной ССД различие с группой плацебо составило лишь 8%. Как указывалось выше, эффективность бозентана в плане лечения активных диги-тальных язв продемонстрирована не была. Поэтому в настоящее время бозентан зарегистрирован и для профилактики новых дигитальных язв у пациентов с ССД из группы риска.
В двух рандомизированных клинических испытаниях показано, что инфузионные простаноиды, главным образом илопрост, эффективны для заживления дигитальных язв у пациентов с ССД [44, 45]. Следовательно, внутривенный илопрост эффективен у пациентов с активными диги-тальными язвами, развившимися на фоне СТЗСТ, в частности, ССД.
Имеются также данные о профилактическом действии ЛАГ-специфических препаратов, преимущественно внутривенного илопроста, на пациентов с ССД, которые получали его длительное время по поводу синдрома Рей-но [46].
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Автор несет полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Окончательная версия рукописи была одобрена автором. Автор не получал гонорар за статью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chung L, Liu J, Parsons L, et al. Characterization of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension from REVEAL: identifying systemic sclerosis as a unique phenotype. Chest. 2010;138(6):1383-94. DOI: 10.1378/chest.10-0260
2. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest. 2010;137(2):376—87. DOI: 10.1378/chest.09-1140
3. Yang X, Mardekian K, Sanders KN, et al. Prevalence of pulmonary arterial hypertension in patients with connective tissue diseases: a systematic review of the literature. Clin Rheumatol. 2013;32(10):1519-31. DOI: 10.1007/s10067-013-2307-2
4. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1747-55. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204424
5. Amigues JM, Cantagrel A, Abbal M, Mazieres B. Comparative study of 4 diagnosis criteria sets for mixed connective tissue disease in patients with anti-RNP antibodies. Autoimmunity Group of the Hospitals of Toulouse. J Rheumatol. 1996; 23(12):2055-62.
6. Launay D, Sitbon O, Hachulla E, et al. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Ann Rheum Dis. 2013;72(12):1940-6. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-202489
7. Avouac J, Airo P, Meune C, et al. Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in European Caucasians and meta-analysis of 5 studies. J Rheumatol. 2010;37(11):2290-8. DOI: 10.3899/jrheum.100245
8. Iudici M, Codullo V, Giuggioli D, et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: prevalence, incidence and predictive factors in a large multicentric Italian cohort. Clin Exp Rheumatol. 2013;31(2 Suppl 76):31-6.
9. Mathai SP, Hassoun PM. Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases. Heart Fail Clin. 2012;8(3):413-25. DOI: 10.1016/j.hfc.2012.04.001
10. Gunduz OH, Fertig N, Lucas M, Medsger TA Jr. Systemic sclerosis with renal crisis and pulmonary hypertension: a report of eleven cases. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1663-6. DOI: 10.1002/1529-0131(200107)44:7<1663::AID-ART290>3.0.CO;2-C
11. Launay D, Mouthon L, Hachulla E, et al. Prevalence and characteristics of moderate to severe pulmonary hypertension in systemic sclerosis with and without interstitial lung disease. J Rheumatol. 2007;34(5):1005-11.
12. Чазова ИЕ, Авдеев СН, Царева НА идр. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевтический архив. 2014;86(9):4—23 [Chazova IE, Avdeev SN, Tsareva NA, et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Terapevticheskii arkhiv = Therapeutic Archive. 2014;86(9):4—23 (In Russ.)].
13. Schwaiger JP, Khanna D, Gerry Coghlan J. Screening patients with scleroderma for pulmonary arterial hypertension and implications for other at-risk populations. Eur Respir Rev. 2013;22(130):515-25. DOI: 10.1183/09059180.00006013
14. Steen V, Medsger TA Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum. 2003;48(2):516-22. DOI: 10.1002/art.10775
15. Mukerjee D, St George D, Knight C, et al. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2004;43(4):461-6. DOI: 10.1093/rheumatology/keh067
16. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 2005;52(12):3792-800. DOI: 10.1002/art.21433
17. Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, et al. ASPIRE registry:
Assessing the Spectrum of Pulmonary hypertension Identified at a REferral Centre. Eur Respir J. 2012;39(4):945-55. DOI: 10.1183/09031936.00078411
18. Günther S, Jais X, Maitre S, et al. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2995-3005. DOI: 10.1002/art.34501
19. Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, et al. Fibrous remodeling of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Hum Pathol. 2007;38(6):893-902. DOI: 10.1016/j.humpath.2006.11.022
20. Badesch DB, McGoon MD, Barst RJ, et al. Longterm survival among patients with scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension treated with intravenous epoprostenol. J Rheumatol. 2009;36(10):2244-9. DOI: 10.3899/jrheum.081277
21. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scle-roderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132(6):425-34. DOI: 10.7326/0003-4819-1326-200003210-00002
22. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-18. DOI: 10.1056/NEJMoa1213917
23. Coghlan JC, Denton CP, Grü nig E, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1340-9. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-203301
24. Kovacs G, Maier R, Aberer E, et al. Borderline pulmonary arterial pressure is associated with decreased exercise capacity in scleroderma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(9):881-6. DOI: 10.1164/rccm.200904-0563OC
25. Badesch DB, Champion HC, Sanchez MA, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S55-66. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.04.011
26. Saggar R, Khanna D, Shapiro S, et al. Brief report: effect of ambrisentan treatment on exercise-induced pulmonary hypertension in systemic sclerosis: a prospective single-center, open-label pilot study. Arthritis Rheum. 2012;64(12):4072-7. DOI: 10.1002/art.34614
27. Hoeper M, Bogaard HJ, Condliffe R, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D42-50. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.10.032
28. Saggar R, Khanna D, Furst DE, et al. Exercise-induced pulmonary hypertension associated with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2010;62:3741-50. DOI: 10.1002/art.27695
29. Kovacs G, Maier R, Aberer E, et al. Pulmonary arterial hypertension therapy may be safe and effective in patients with systemic sclerosis and borderline pulmonary artery pressure. Arthritis Rheum. 2012;64(4):1257-62. DOI: 10.1002/art.33460
30. Galie N, Manes A, Negro L, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2009;30(4):394-403. DOI: 10.1093/eurheartj/ehp022
31. Miyamichi-Yamamoto S, Fukumoto Y, Sugimura K, et al. Intensive immunosuppressive therapy improves pulmonary hemo-dynamics and long-term prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Circ J. 2011;75(11):2668-74. DOI: 10.1253/circj.CJ-11-0473
32. Mathai S, Hassoun P. Therapy for pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis. Curr Opin Rheum. 2009;21(6):642-8. DOI: 10.1097/BOR.0b013e3283307dc8
33. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2001;358(9288):1119-23. DOI: 10.1016/S0140-6736(01)06250-X
34. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002;346(12):896-903. DOI: 10.1056/NEJMoa012212
35. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353(20):2148-57. DOI: 10.1056/NEJMoa050010
36. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008;117(23):3010-9. DOI: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.107.742510
37. Launay D, Sitbon O, Le Pavec J, et al. Long-term outcome of systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension treated with bosentan as first-line monotherapy followed or not by the addition of prostanoid or sildenafil. Rheumatology. 2010:49(3):490-500. DOI: 10.1093/rheumatology/kep398
38. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax. 2005;60(2):1025-30.DOI: 10.1136/thx.2005.040618
39. Мартынюк ТВ, Зыков КА, Антонова ОЮ и др.Влияние бозентана на клинический статус и клеточное звено иммунитета у больных с идиопатической легочной гипертензией. Терапевтический архив. 2013;85(1):25—31 [Martyniuk TV, Zykov KA, Antonova OYu, et al. Effect of bosen-tan on the clinical status and cellular immunity of patients with idiopathic pulmonary hypertension. Terapevticheskii arkhiv = Therapeutic Archive. 2013;85(1):25—31 (In Russ.)].
40. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, et al. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease.
J Rheumatol. 2007;34(12):2417-22.
41. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132(6):425-34. DOI: 10.7326/0003-4819-1326-200003210-00002
42. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):32-8. DOI: 10.1136/ard.2010.130658
43. Nguyen VA, Eisendle K, Gruber I, et al. Effect of the dual endothelin receptor antagonist bosentan on Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis: a double-blind prospective, randomized, placebo-controlled pilot study. Rheumatology (Oxford). 2010;49(3):583-7.
DOI: 10.1093/rheumatology/kep413
44. Wigley FM, Wise RA, Seibold JR, et al. Intravenous iloprost infusion in patients with Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann Int Med. 1994;120(3):199-206. DOI: 10.7326/00034819-120-3-199402010-00004
45. Scorza R, Caronni M, Mascagni B, et al. Effect of long-term cyclic iloprost therapy in systemic sclerosis with Raynaud's phenomenon. A randomized controlled study. Clin Exp Rheum. 2001;19(5):503-8.
46. Airo P, Rossi M, Scarsi M, et al. Disease-modifying effects of long-term cyclic iloprost therapy in systemic sclerosis. A retrospective analysis and comparison with a control group. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(5):722-36.
Вопросы для самоконтроля (возможно несколько вариантов ответа)
1. Какие патогенетические механизмы участвуют в развитии ЛАГ при СТЗСТ?
A. Эндотелиальная дисфункция.
Б. Ремоделирование легочных сосудов.
B. Ренин-опосредованный вазоспазм сосудов микроциркуляции.
Г. Гиперпродукция аутоантител.
2. Какое клиническое проявление ЛАГ характерно для больных с СТЗСТ?
A. Одышка.
Б. Кровохарканье.
B. Генерализованный цианоз.
Г. Формирование «барабанных палочек» и «часовых стекол».
3. Какие два метода инструментальной диагностики используются для скрининга ЛАГ при СТЗСТ?
A. Эхокардиография.
Б. Дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов.
B. Исследование диффузионной способности легких.
Г. Холтеровское ЭКГ-мониторирование.
4. Каким методом верифицируют диагноз ЛАГ?
A. Эхокардиография.
Б. Катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии.
B. Компьютерная томография легких. Г. Бодиплетизмография.
5. Что из нижеперечисленного позволит заподозрить наличие у пациента с СТЗСТ ЛАГ?
A. Изолированное снижение диффузионной способности легких.
Б. Обнаружение интерстициальных изменений при КТ легких.
B. Выявление антител в ДНК.
Г. Наличие сигнала энергетического допплера синовиальной оболочки.
6. Для установления диагноза ЛАГ нужно исключить:
A. Интерстициальное поражение легких. Б. Поражение левых отделов сердца.
B. Легочную эмболию.
Г. Все вышеперечисленное.
7. Для оценки толерантности к физической нагрузке у пациентов с ЛАГ проводится:
A. Тест 6-минутной ходьбы. Б. Эхокардиография.
B. Бодиплетизмография.
Г. Суточное мониторирование артериального давления.
8. Для лечения пациентов с ЛАГ-СТЗСТ используются:
A. Антагонисты рецепторов эндотелина. Б. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5.
B. Простаноиды.
Г. Все вышеперечисленные.
Ответы на стр. 93.
