CC BY
1335
Лечить или не лечить Эпштейна-Барр вирусную инфекцию: подробный обзор различных тактик
И.В. Шестакова
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
В обзоре проанализированы лечебные тактики ведения больных с различными формами Эпштейна- Ключевые слова: Барр вирусной инфекции. Основываясь на обширных данных литературы, опубликованных за последние Эпштейна-20 лет, даны практические рекомендации. Барр вирусная
инфекция, вирус Эпштейна-Барр, инфекционный мононуклеоз, исходы, лечение, противовирусные препараты
In this review medical tactics of patients management in case of severe EBV manifestations were analyzed. Authors gave practical guidelines based on extensive literature data published in the last twenty years.
Key words:
Epstein-Barr virus infection, EBV, infectious mononucleosis, outcomes,
treatment, anti-viral medications
Вопросы лечения Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) на протяжении нескольких десятилетий вызывают непреходящий интерес и крайнюю обеспокоенность различных специалистов. И это понятно, если учесть, что вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) инфицировано более 95% здорового населения, причем вирус пожизненно сохраняется в организме переболевшего и является триггером различных заболеваний. Отсутствие до настоящего времени стандартов лечения пациентов с ЭБВИ не добавляет уверенности врачей в правильности выбранной тактики.
Хорошо известно, что в большинстве случаев первичный контакт с ВЭБ происходит в первом десятилетии жизни, вызывая персистирующую инфекцию [1, 2]. В раннем
детстве болезнь обычно протекает бессимптомно или со скудной симптоматикой [3]. Первичное инфицирование ВЭБ в 10-20-летнем возрасте в 40% случаев манифестирует в виде неверифицированной респираторной инфекции [1, 4], у 18-25% больных диагностируется инфекционный мононуклеоз [3, 5]. Если учесть, что на догоспитальном уровне врачи сталкиваются с формами болезни, как правило, протекающими легко, не требующими этиотропного лечения и заканчивающимися благополучно [б], легко объясним факт недооценки первичной ЭБВИ. Однако не следует забывать, что даже у клинически здоровых лиц ВЭБ пожизненно персистирует в В-лимфоцитах (от 1 до 50 копий ВЭБ на 10б CD21+ лимфоцитов) и эпителиальных клетках [7-9].
12
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
Клинические синдромы, ассоциированные с Эпштейна-Барр вирусной инфекцией
Заболевания/синдромы Соотношение ВЭБ-ассоциированных случаев, %
Первичные синдромы
Инфекционный мононуклеоз [18] Хроническая активная ВЭБ-инфекция [19, 20] Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром [21,22] >99
>95
ВЭБ-ассоциированные опухоли
Лимфопролиферативные заболевания у иммунокомпрометированных больных [23] Большинство
Лимфома Беркитта/неходжкинская лимфома [13, 24] >95
Назофарингеальная карцинома [25] >95
1\1К*-клеточная/Т-клеточная лимфома [26, 27] >95
Лимфогранулематоз (de novo или после трансплантации аллогенных ГПСК**) [28, 29] 70
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз [30] Большинство
Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома [31] >95
ВЭБ-ассоциированные посттрансплантационные заболевания
Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания [32, 33] >95
Энцефалит/миелит [34].
Пневмония [35]
Гепатит [36]
Энтерит с множественными изъязвлениями кишечника [37]
Фульминантный гемофагоцитоз [34]
*NK - естественные киллеры; **ГПСК - гематопоэтические стволовые клетки.
В случае выхода из-под иммунного контроля латентно инфицированных B-лимфоцитов происходит поликлональная пролиферация, приводящая к лимфопролиферативным заболеваниям [5, 10].
За полвека изучения биологии ВЭБ и ВЭБ-ассоци-ированных заболеваний доказана причастность вируса к развитию многочисленных клинических синдромов и патологических состояний (см. таблицу) [7, 11-17].
Доказана патогенетическая роль ВЭБ в развитии лимфомы центральной нервной системы у иммунонеком-прометированных пациентов, опухолей гладких мышц после трансплантации, раке желудка, периферической Т-клеточной лимфоме, сопровождаемой вирус-ассоциированным гемо-фагоцитарным синдромом [11, 38, 39]. Активно обсуждается этиологическая роль ВЭБ в запуске системных аутоиммунных заболеваний (антифосфолипидного синдрома, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, вульгарной пузырчатки, гигантоклеточного артериита, гранулематоза Вегенера, узелкового полиартериита и др.) [40, 41], идиопатического фиброзирующего альвеолита (синдрома Хэммена-Рича) [42], синдрома хронической усталости [19, 43], аутоиммунных заболеваний печени (аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза печени, первичного скле-розирующего холангита и др.) [44]. Однако мнения исследователей в этом вопросе расходятся. Так, E.I. RigopouLou и соавт. (2012), критически проанализировав публикации исследований взаимосвязи ЭБВИ и аутоиммунных заболеваний печени, пришли к выводу, что причинно-следственная связь прослеживается, но сформулированные теории связи не убедительны [44]. O. BarziLai и соавт. (2007) представили предварительные результаты ретроспективного когортного исследования 1595 образцов сывороток больных из 23 групп различных аутоиммунных заболеваний, доказывающие индуцирующую роль ВЭБ в их развитии.
Такое количество вопросов, остающихся без ответа, связано со сложностью и недостаточной изученностью патогенеза ЭБВИ. Описано несколько типов ВЭБ: 1) ЕВУ1, широко распространен в мире и обладает выраженной трансформирующей способностью; 2) ЕВУ2, выявляется преимущественно среди африканцев и не столь изменчив. Проникая в организм человека преимущественно воздушно-капельным путем (чаще со слюной) вирус внедряется в эпителиальные клетки носо- и ротоглотки, где проходит продуктивная (литическая) фаза инфекционного процесса, сопровождающаяся продукцией зрелых вирионов, гибелью инфицированных клеток и последующим распространением ВЭБ в соседние органы, в том числе слюнные железы и лимфо-идную ткань. В начальный период болезни геном ВЭБ линейный, представлен не менее 100 генами.
Клетками-мишенями ВЭБ являются В-клетки, эпителиальные клетки, Т-клетки, NK-клетки и клетки гладкомы-шечной ткани. Предполагается, что главным резервуаром вируса является малая фракция В-лимфоцитов - покоящиеся В-клетки с фенотипами CDl9+, CD23+, CD80-. Инфицирование В-клеток происходит через взаимодействие вирусного оболочечного гликопротеина др350(др340)/220 с рецептором для С3с1 компонента комплемента СR2 ^21). Идентичные или схожие молекулы обнаружены и на Т-лим-фоцитах, клетках фолликулярного дендритного ретикулюма и некоторых эпителиоцитах. Исследования показали, что клеточный тропизм ВЭБ не ограничен взаимодействием с СD21, поскольку вирус был также обнаружен в CD21-негативных клетках. Их инфицирование осуществляется в результате индуцированного ВЭБ слияния вируссодер-жащих В-клеток с другими клетками (эпителиальными, Т-клетками, фибробластами), у которых С3С/ЕВУ-рецептор отсутствует. Во время репликации вируса, лизиса и последующей виремии поражается лимфоретикулярный ап-
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
13
$
парат (печень, селезенка, В-лимфоциты периферической крови), что в острой стадии болезни клинически проявляется гиперплазией лимфоидной ткани. В острый период виремия достигает 103,7 копий/мл плазмы. В результате гибели инфицированных клеток вирус попадает в слюну и выявляется в ней в течение 12-18 мес после заражения. Репликация ВЭБ в репродуктивной (литической) фазе инфекционного процесса может быть подавлена, например, ациклическими нуклеозидными аналогами (ацикловиром, ганцикловиром и др.).
С переходом инфекции в латентную стадию клинические симптомы и сдвиги в базовых лабораторных показателях, характерные для первичной ЭБВИ, у иммунонекомпромети-рованных лиц исчезают. Геном ВЭБ становится эписомальным (с ковалентно замкнутой циркулярной формой ДНК) и даже при первичном инфицировании вирусом В-лимфоцитов в них практически не развивается литический тип репликации [45]. В инфицированных эпителиальных клетках репродукция ВЭБ продолжается, деление зараженных клеток сопровождается репликацией вируса с последующей передачей его дочерним клеткам. В периоды реактивации латентной инфекции ВЭБ выделяют из слюны у 20-30% пациентов.
Гены, обладающие трансформирующим потенциалом (мембранные белки LMP1 и LMP2A, ядерные белки EBNA1 и EBNA2), запускают иммортализацию клетки во время латентной инфекции; vIL-10 и вирусный гомолог антиапоп-тотического белка bcL-2, кодируемые генами вируса, способствуют выживанию инфицированных ВЭБ-клеток. Кроме того, пролиферация В- клеток in vivo стимулируется двумя клеточными белками (bcL-2, A-20), синтез которых усиливается под воздействием латентного мембранного белка LMP-I.
У здоровых лиц ранняя фаза вызванной ВЭБ В-клеточной пролиферации обрывается нарастающим Т-клеточным иммунным ответом, что сопровождается уничтожением большей части инфицированных клеток цитотоксически-ми CD8+ Т-лимфоцитами и естественными киллерами (ЕК), специфичными в отношении литических и латентных антигенов ВЭБ [46-49]. Несмотря на это, пул В-клеток, латентно инфицированных ВЭБ, и его репликация в ротоглотке никогда полностью не элиминируются.
Чтобы сохранить вирусный геном и избежать иммунного распознавания покоящиеся инфицированные ВЭБ-клетки памяти ограничивают экспрессию генов специфическими вирусными латентными белками (EBNA-1, 2, 3a, 3c, LP; LMP-1, 2a, 2b; EBER-1, EBER-2, правосторонние транскрипты BamHI-A (BART)) [24, 50]. У части В-лимфоцитов экспрессия одного из генов, контролирующих мембранный белок, подавляется ядерным белком EBNA1, и такие клетки становятся не доступными для лизиса CD8+ лимфоцитами и ЕК. В случае снятия подавляющегося влияния EBNA1 происходит реактивация В-лимфоцитов с последующей экспрессией обоих мембранных белков, что снова делает их доступными для лизиса цитотоксическими лимфоцитами.
Описаны три типа латентности (I, II, III), связанные c развитием различных видов лимфом, причем для каждого из них характерна определенная модель экспрессии белков ВЭБ [51, 52]:
■ I тип, характерный для ВЭБ-положительной лимфомы Беркитта, при котором избирательно экспрессируется ядерный антиген 1 (EBNA1);
■ II тип, специфичный для ВЭБ-положительной ход-жкинской лимфомы (ХЛ) и периферических T/NK-кле-точных лимфом, при котором наблюдается экспрессия EBNA-1, LMP-1 и LMP-2; встречается у пожилых с диффузной крупно-В-клеточной лимфомой;
■ III тип, наблюдаемый у иммунокомпрометирован-ных пациентов с посттрансплантационными лимфо-пролиферативными заболеваниями и больных ВИЧ-инфекцией, при которой наблюдается экспрессия всего набора из 9 латентных белков ВЭБ.
M. Roschewski, W.H. Wilson (2012) утверждают, что тип латентности определяет восприимчивость инфицированных ВЭБ-клеток к иммунотерапевтической терапии. По мнению T. Portis и соавт. (2003), связь с неопластическими процессами моделей экспрессии белков не является абсолютной и может встречаться у здоровых лиц.
В патологических случаях индуцированная ВЭБ-проли-ферация клеток усиливается действием дополнительных факторов, что ведет к накоплению мутаций в клеточной ДНК, ее повреждению и возникновению опухоли. Неодинаковая частота той или иной ВЭБ-ассоциированной опухоли в разных географических регионах предполагает воздействие определенного спектра неблагоприятных факторов окружающей среды в конкретном регионе и наличие соответствующих иммуногенетических особенностей у населения для их возникновения. Так, при изучении трансформирующего потенциала ВЭБ, связанного главным образом с геном LMP1 и кодируемого им белка, амплифицированного из опухолевой ткани больных раком носоглотки из Юго-Восточной Азии, обнаружена делеция 30 пар нуклеотидов и мутационно-деле-ционные перестройки в промоторных и кодирующих областях гена. Этот вариант гена, LMPl-Cao, в экспериментальных условиях проявляет более выраженные трансформирующие способности in vitro и является более туморогенным в экспериментах in vivo по сравнению с известным лабораторным штаммом В95.8. Научные открытия в этом направлении имеют, безусловно, практический выход (изменение тактики ведения пациентов на разных стадиях ЭБВИ, чувствительность к противовирусной и иммунотерапии и т.д.).
В процессе хронической персистенции ВЭБ в В-лим-фоцитах и эпителиоцитах вирус самостоятельно реализует механизмы иммуносупрессии, не позволяющие иммунной системе взять под контроль инфекционный процесс, им же индуцированный или вызываемый присутствующей посторонней микрофлорой. По мнению T. Woodberry и соавт. (2005) к таким механизмам иммуносупрессииотносятся:
■ поздний ген вируса - BCRF1, кодирующий белок, на 70% гомологичный ИЛ-10 и ингибирующий продукцию интерферона ИФН-у;
■ белок BARF1, являющийся рецептором для колони-естимулирующего фактора (КСФ) и снижающий выработку ИФН-Y опосредованно через снижение концентрации КСФ . В результате нехватки КСФ угнетается выход из депо стволовых клеток;
14
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
■ белок BHRF-1, являющийся индуктором синтеза bcL-2, который, в свою очередь, блокирует апоптоз;
■ белок LMP-1, стимулирующий синтез bcL-2 и, как следствие, белок А20, блокирующий апоптоз.
Клинические проявления хронической ЭБВИ чрезвычайно полиморфны, что крайне затрудняет своевременную постановку диагноза [19, 20, 54].
S.E. Straus (1988), M. Tobi и соавт. (1988) предприняли попытку сформулировать критерии, позволяющие диагностировать хроническую ЭБВИ: 1) перенесенная не более чем за 6 мес тяжелая болезнь, расцененная как первичное заболевание инфекционным мононуклеозом или ассоциированное с необычно высокими титрами антител к ВЭБ (антитела класса IgM) к капсидному антигену (VCA) вируса в титре 1:5120 и выше или к раннему вирусному антигену в титре 1:650 и выше; 2) вовлечение в патологический процесс различных органов, подтвержденное гистологически; 3) нарастание количества ВЭБ в пораженных тканях, доказанное методом антикомплементарной иммунофлуорес-ценции с ядерным антигеном вируса.
Неоспорим тот факт, что исход острой ЭБВИ зависит от типа ВЭБ, выраженности иммунной дисфункции и иммуноге-нетической предрасположенности к ВЭБ-ассоциированным заболеваниям [6, 57-60]. Однако бытующее мнение, что ЭБВИ развивается только при иммунодефицитах, не выдерживает никакой критики - при столь высокой инфицирован-ности населения ВЭБ частота общей вариабельной иммунной недостаточности в популяции в среднем составляет 1:50 000-1:70 000 [61]. Правильнее было бы считать, что реактивация ЭБВИ происходит только при подавлении сдерживающего механизма контроля клеточным звеном инфицированных ВЭБ В-лимфоцитов, в результате чего происходит генетическая трансформация В-лимфоцитов в клеточную линию, способную к неограниченному делению, в итоге усугубляющему супрессию клеточного звена [49, 62-62].
Увы, но в настоящее время нет общепризнанных критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. В доступной литературе мы не обнаружили ни одного ретроспективного когортного исследования, в результате которого были бы получены маркеры неблагоприятного течения первичной ЭБВИ и даны рекомендации практикующим специалистам. Публикации по этому вопросу редки, а сведения обрывочные и противоречивые. Так, B. Candy и соавт. (2003) попытались представить предикторы ВЭБ-ассоциированного синдрома хронической усталости. Поэтому перед врачом, к которому обращается пациент с ЭБВИ, всегда встает вопрос: что предпринять в каждом конкретном случае, чтобы максимально снизить риск развития хронической ЭБВИ и ВЭБ-ассоциированных патологических состояний? Как следует вести пациентов отделений трансплантологии (ВЭБ-серонегативных или ВЭБ-серопозитивных), которым пересаживают трансплантат от донора с ВЭБ-серопозитивными стволовыми клетками? Эти вопросы не праздные и ответить на них однозначно крайне трудно из-за отсутствия единой патогенетически обоснованной схемы лечения.
По нашему глубокому убеждению, лечение больных с любой формой ЭБВИ должно быть комплексным с учетом клинических проявлений, тяжести течения, периода болезни, типа ВЭБ, иммунологических сдвигов и иммуногенетической предрасположенности к ВЭБ-ассоциированным заболеваниям, что, увы, на практике крайне трудно реализовать.
Лечение больных с типичным нетяжелым течением ЭБВ-мононуклеоза (ЭБВ-ИМ), как правило, проводится в амбулаторных условиях без изоляции пациента. Госпитализации подлежат пациенты с длительной лихорадкой, синдромом тонзиллита и/или синдромом ангины, поли-лимфаденопатией, желтухой, анемией, обструкцией дыхательных путей, болями в животе, при развитии осложнений (хирургических, неврологических, гематологических и др.). Обследование и лечение в условиях стационара требуется больным со стертыми и атипичными формами болезни, протекающими с длительным субфебрилитетом и клиническими проявлениями иммунодефицитного состояния (рецидивирующими бактериальными, грибковыми инфекциями, микст-инфекциями респираторного и желудочно-кишечного тракта, фурункулезом и др.) [65].
При легком и среднетяжелом течении ЭБВ-ИМ больным целесообразно рекомендовать палатный или общий режим с возращением к обычной деятельности на адекватном для каждого конкретного больного физическом и энергетическом уровне в короткие сроки. Необоснованно рекомендуемый строгий постельный режим удлиняет период выздоровления и сопровождается длительным астеническим синдромом, нередко требующим медикаментозного лечения [66]. Диета, богатая белками и витаминами, щадящая, преимущественно молочно-растительная. Пища должна быть механически и термически обработана, исключены жирные, острые, соленые продукты.
По мнению многих исследователей, больным не требуется назначение противовирусных препаратов [18, 67, 68]. Лечение больных ограничивается поддерживающей терапией, включающей адекватную гидратацию, полоскание ротоглотки раствором антисептиков (с добавлением 2% раствора лидокаина (ксилокаина) при выраженном дискомфорте в глотке), нестероидные противовоспалительные препараты, ацетоминофен (тайленол). По мнению ряда авторов, назначение блокаторов Н2-рецепторов, витаминов, гепатопротекторов и местная обработка миндалин различными антисептиками являются малоэффективными и необоснованными способами лечения [69, 70]. Из экзотических методов лечения следует упомянуть рекомендуемое Ф.Г. Боковым и соавт. (2007) применение мегадоз бифидо-бактерий при лечении больных острым мононуклеозом.
Мнения о целесообразности назначения антибактериальных препаратов при лечении ЭБВ-ИМ весьма противоречивы. По мнению E. Gershburg (2005), тонзиллит при ИМ часто асептический, и назначение антибактериальной терапии не оправданно. Также нет смысла в применении антибактериальных средств при катаральной ангине. Показанием для назначения антибактериальных препаратов является присоединение вторичной бактериальной инфекции с развитием ангины (лакунарной или некротической) и осложнений (пневмонии, плеврита и др.), о чем свидетельствуют сохра-
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
15
$
няющиеся более 3 сут фебрильная лихорадка и изменения показателей крови. Кроме того, от больных с лихорадкой неясного генеза и клиническими признаками иммуноде-фицитных состояний (рецидивирующими бактериальными инфекциями респираторного, желудочно-кишечного тракта, кожи и т.д.), чаще выделяют гемофильную палочку, стафилококк и пиогенный стрептококк, реже - грибы рода Candida [65]. Поэтому следует признать обоснованным назначение этим больным препаратов из группы цефалоспоринов II-III поколений, линкосамидов, макролидов и противогрибковых средств (флуконазол) в терапевтических дозах на 5-7 дней (реже - 10 дней) [72]. Выбор препарата зависит от чувствительности микрофлоры на миндалинах больного к антибиотикам и возможных побочных реакций со стороны органов и систем. Некоторые авторы при некротической ангине и гнилостном запахе изо рта, вызванных, вероятно, ассоциированной анаэробной флорой, рекомендуют использовать метронидазол по 0,75 г/сут, разделенный на 3 приема, в течение 7-10 дней.
Противопоказаны препараты из группы аминопеницил-линов (ампициллин, амоксициллин (флемоксин солютаб, хиконцил), амоксициллин с клавуланатом (амоксиклав, моксиклав, аугментин)) из-за возможности развития аллергической реакции в виде экзантемы. Появление сыпи на аминопенициллины не является IgE-зависимой реакцией, поэтому применение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта [69].
По мнению E. TyneLL и соавт. (1996), до настоящего времени сохраняется эмпирический подход к назначению глюкокортикостероидов больным с ЭБВИ. Глюкокортико-стероиды (преднизолон, преднизон (дельтазон, метикортен, оразон, предницен-М, стерапред, ликвид пред), солу кортеф (гидрокортизона сукцинат натрия), дексаметазон) рекомендуются больным с тяжелым течением ЭБВ-ИМ, обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [72, 74]. Согласно рекомендациям CDC (2004), глюкокортикостероиды показаны только пациентам с выраженным отеком глотки и обструкцией верхних дыхательных путей. Суточная доза преднизолона составляет 60-80 мг в течение 3-5 дней (реже 7 дней) с последующей быстрой отменой препарата. Одинаковой точки зрения на назначение глюкокортикостероидов больным ЭБВ-ИМ, осложнившимся миокардитом, перикардитом и поражениями ЦНС, нет. Следует помнить о возможных неврологических и септических осложнениях применения препаратов. В результате двойного слепого рандомизированного исследования E. TyneLL и соавт. (1996) показали неэффективность комплексного применения ацикловира и преднизолона.
Применение глюкокортикостероидов у больных с латентной ЭБВИ приводит к ее реактивации с литической репликацией ВЭБ через индуцирование немедленно-раннего гена BZLF1, кодирующего литический трансактивирующий белок ZEBRA [76].
При среднетяжелом и тяжелом течении ЭБВ-ИМ показана внутривенная дезинтоксикационная терапия, при разрыве селезенки - хирургическое лечение.
Этиотропное лечение пациентов с ЭБВИ представляет непростую задачу. Причина кроется в сложной стратегии поведения ВЭБ на разных этапах болезни, полиорганности поражения, мультифакториальной природе осложнений и исходов острой ЭБВИ.
По данным E. Gershburg, J.S. Pagano (2005), все современные кандидаты для лечения ЭБВИ могут быть разделены на две группы:
I. подавляющие активность ДНК-полимеразы ВЭБ:
1. ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир; и пролекарства: валацикловир, валганцикловир, фамцикловир);
2. ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир);
3. аналоги пирофосфатов (фоскарнет (фоскавир), фосфоноацетиловая кислота);
4. 4-оксо-дигидрохинолины (PNU-182171, PNU-183792) (возможно);
II. различные соединения, не ингибирующие вирусную ДНК-полимеразу (механизм изучается) (марибавир, p-L-5-урацил йододиоксолан, индолокарбазол NIGC-I).
К этиотропным лекарственным средствам относят ациклические аналоги гуанозина, интерфероны и иммуноглобулины. Ведущее место среди этиотропных препаратов занимают противовирусные химиопрепараты, представленные группой ациклических аналогов нуклеозидов. Применение ациклических аналогов гуанозина при герпесвирусных инфекциях соответствует уровню доказательности А. Комбинированная иммунотерапия ЭБВИ (препараты интерферонов + иммуноглобулины) является дополнительной составляющей этиотропного лечения (уровень доказательности В) [77]. В настоящее время известен большой перечень препаратов, ингибирующих репликации ВЭБ in vitro [72].
Активно дискутируемый в литературе вопрос об эффективности противовирусной терапии ЭБВИ объясняется противоречивостью опубликованных результатов [18, 67, 68].
D. Torre, R. Tambini (1999), базируясь на результатах мета-анализа 5 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний с участием 339 больных ЭБВ-ИМ, отрицают необходимость назначения ацикловира (зовиракса) больным инфекционным мононуклеозом. Категоричность мнений в этом вопросе приемлема лишь при однозначной трактовке врачом клинических проявлений болезни, стадии инфекционного процесса и понимании цикла развития вируса на этой стадии. При назначении противовирусной терапии больному ЭБИ не следует забывать, что гибель пораженных ВЭБ В-лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием цитотоксических лимфоцитов. Имеющиеся у ВЭБ ферменты (тимидинки-наза (продукт гена BXLF-1) и протеинкиназа (продукт гена BGLF-4) потенциально способны активировать ациклические аналоги нуклеозидов путем монофосфорилиро-вания, нарушая синтез ДНК ВЭБ. Однако это возможно лишь в литической фазе развития вируса. Если под действием каких-либо факторов (например, иммуномодуляторов; применения лучевой терапии, гемцитабина, доксорубицина, аргинина бутирата у больных с ВЭБ-ассоциированными злокаче-
16
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
ственными опухолями и др.) удается перевести ДНК ВЭБ из эписомы в активную репликативную форму, т.е. активировать литический цикл вируса, в этом случае можно ожидать клинический эффект от противовируснойтерапии [72].
На практике основные причины неэффективности ациклических аналогов нуклеозидов кроются в позднем назначении препаратов (ДНК ВЭБ уже стал циркулярным) и низкой концентрации ацикловира и ганцикловира при приеме внутрь в пораженных тканях [79, 80]. Кроме того, большинство симптомов ЭБВИ связаны не с прямым цито-патическим действием вируса, а с иммуноопосредованным ответом ВЭБ-инфицированных В-лимфоцитов.
Достоверно известно, что аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир и др.) и ингибиторы полимеразы (фоскарнет), подавляющие репликацию ВЭБ и уменьшающие содержание вируса в слюне (но не санирующие ее полностью), не оказывают клинического эффекта на тяжесть и продолжительность симптомов ЭБВ-ИМ и сроки выздоровления [72].
Абсолютными показаниями для лечения ЭБВ-ИМ противовирусными препаратами являются тяжелое, осложненное течение болезни, необходимость профилактики ВЭБ-ассоциированной В-клеточной лимфопролифера-ции у иммунокомпрометированных пациентов, ВЭБ-ассоци-ированная лейкоплакия. N.J. Веппей, J. Domachowske (2010) рекомендуют применять ацикловир (зовиракс) внутрь в дозе 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 10 дней (или 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 7-14 дней). При поражениях нервной системы (энцефалит), развитии хориоретинита, пневмо-нита гепатита и др. предпочтителен внутривенный способ введения препарата в дозе 30 мг/кг/сут 3 раза в сутки в течение 7-10 дней.
Рекомендуемая доза валацикловира - 1500 мг/сут на протяжении 7-14 дней, однако при васкулите, гигантокле-точной пневмонии необходимо увеличить дозу до 3-4 г/сут в течение 1-2 мес с последующим переходом на поддерживающую терапию в дозе 1000 мг/сут еще на 1-2 мес. В таком же режиме с фазами индукции и поддерживающей терапии применяют препарат при реактививации ЭБВИ, вызывающей глубокие поражения (пневмонит, гепатит и др.). Доза фамцикловира аналогична таковой у валацикловира.
Ганцикловир из-за сравнительно высокой токсичности назначают только при реактивированных формах ЭБВИ с тяжелыми органными поражениями.
Валганцикловир тоже показан только при тяжелых поражениях, при которых не эффективен ацикловир. При индукционной терапии рекомендованная доза 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. При поддерживающем лечении рекомендованная доза составляет 900 мг/сут на протяжении 1-2 мес. Для профилактики реактивации ЭБВИ после трансплантации органов рекомендуемая доза составляет 900 мг/сут с 10-го дня по 100-е сутки после пересадки.
Цидофовир был предложен в качестве препарата второго ряда при неэффективности лечения комбинацией ганцикловира с фоскарнетом. На сегодняшний день этот препарат еще недостаточно изучен и его применение окончательно не одобрено.
Фоскарнет применяется достаточно редко из-за высокой токсичности. Как средство второго ряда препарат рекомендован для лечения герпетического энцефалита (как правило, вызванный HHV-1, HHV-5, HHV-6, HHV-7) в/в медленно в дозе 60 мг/кг 3 раза в сутки в течение 14-21 дней. Сообщений о терапевтическом эффекте препарата при лечении ЭБВИ слишком мало, чтобы можно было его рекомендовать для лечения больных.
По мнению M. Okano, G. Gross (2007), у иммунокомпрометированных пациентов дозы ациклических аналогов нуклеозидов должны быть в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальным иммунным статусом [68]. Низкодозовая терапия и преждевременная отмена противовирусного препарата приводят к мультивалентной резистентности ВЭБ.
Недостатками противовирусной монохимиотерапии являются воздействие только на реактивированный вирус и невозможность полной эрадикации вируса, отсутствие эффекта последействия, иммуносупрессивное воздействие, усиливающее индуцированную вирусом иммуносупрессию, побочные эффекты и развитие резистентности к препарату.
Возможными кандидатами для лечения больных первичной ЭБВИ являются производные 4-оксо-дигидро-хинолинов (PNU-182171, PNU-183792) [80, 81], имеющие широкий спектр антигерпесвирусной активности in vitro, реализуемой через подавление вирусной ДНК полимеразы [83, 84]. Токсичность этих препаратов резко снижает возможность их применения в клинике, особенно у молодых детей и детей с острым мононуклеозом.
Некоторые исследователи считают перспективным использовать гидроксимочевину в латентной стадии ЭБВИ [85-87].
Обнадеживающие результаты получены при испытаниях марибавира (ViroPharma Incorporated, США) - бензими-дазольного рибонуклеозида, избирательно действующего на ЦМВ in vitro в концентрациях 0,1-0,6 мкмоль/л (в 4-10 раз меньших, чем ганцикловир) и 0,2-1,1 мкмоль/л, также подавляющего репродукцию ВЭБ, блокируя фосфорилирование некоторых вирусных белков и препятствуя репликации вирусной ДНК [88-92]. Клиническая активность мари-бавира доказана в отношении штаммов ЦМВ, устойчивых к ганцикловиру, фоскарнету и цидофовиру. При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается; однократный прием 400 мг марибавира создает сывороточную концентрацию в среднем около 18 мкг/мл. В клинических испытаниях установлено, что с увеличением дозы марибавира (с 300 до 1200 мг/сут) концентрация вируса в сперме и моче снижается.
По мнению E. Gershburg, J.S. Pagano (2005), несмотря на представляемые разными исследователями потенциальные возможности противовирусных препаратов, их воздействие в лечение острой первичной ЭБВИ и ВЭБ-ассоциированных опухолей in vivo значительно лимитировано.
В последние годы все чаще для лечения ЭБВИ стали применять рекомбинантные а-интерфероны (интрон, роферон, реоферон) по 1 млн ME в/м в течение 5-7 дней или через день; при хронической активной ЭБВИ - 3 млн ME в/м 3 раза в неделю, курс - 12-36 нед. Y. Wu и соавт. (1996) показали, что рекомбинантный а-интерферон в дозе 1 млн
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
17
$
МЕ/сут в/м ежедневно на протяжении 5-7 дней укорачивает длительность эпизода инфекционного мононуклеоза у детей по сравнению с контрольной группой [92]. Л.В. Крамарь и др. (2011) рекомендуют интерферон a-2b (виферон, генферон лайт, кипферон и др.) для лечения ЭБВ-ИМ: по 250 000-500 000 МЕ 2 раза в сут в течение 5-10 дней.
В нерандомизированных исследованиях (уровень доказательности С) некоторые авторы продемонстрировали клинические случаи эффективности a-интерферонов у больных с различными проявлениями хронической ЭБВИ [95-98]. Y. Sakai и соавт. (1998) подтвердили эффективность терапии рекомбинантным a-интерфероном в дозе 100 тыс. МЕ/кг п/к
3 раза в неделю при хронической активной EBV-инфекции, проявляющейся мононуклеозоподобным синдромом, интермиттирующей лихорадкой, цитопенией, дисфункцией печени, гепатоспленомегалией, высокими тирами специфических антител и обнаружением генома ВЭБ. S. O'Brien и соавт. (1997) достигли 12-месячной ремиссии посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства EBV-этиологии при помощи препарата a-интерферона в дозе 5 млн МЕ п/к 3 раза в неделю курсом 3 мес. W.H. WiLson и соавт. (1996) поделились положительным опытом лечения
4 пациентов с ВЭБ-ассоциированым лимфоматоидным грану-лематозом при помощи рекомбинантного интерферона a-2b с выздоровлением на 36-м, 43-м и 60-м месяце и смертью от лимфомы пациента, самовольно прервавшего курс лечения на 14-м месяце. R. ToraLdo и соавт. (1995) сообщили об излечении через 1 год после начала применения лейкоцитарного интерферона-a в лечении ХЭБВИ у 18-летнего пациента с общим вариабельным иммунодефицитом. M. Okano и соавт. (1990) сообщили об эффективном применении рекомбинантного интерферона-a в дозе 2 млн МЕ/м2 поверхности тела на фоне в/в иммуноглобулинотерапии в дозе 500 мг/кг у 19-летнего пациента с ВЭБ-ассоциированным Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом.
По мнению K.A. Whartenby и соавт. (1999), L. Borrego и соавт. (1996), эффектность противовирусной терапии выше при сочетании интерферона-a и ациклических аналогов нуклеозидов.
Применение индукторов интерферона (циклоферона) имеет ограниченную доказательную базу и не может позиционироваться как альтернатива интерферонотерапии. Некоторые авторы [99-102] рекомендуют циклоферон при среднетяжелом и тяжелом течение ЭБВ-ИМ: по 450 мг однократно на 1, 3, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23 и 26-й дни лечения, детям 1-4 лет рекомендуется парентеральное введение циклофе-рона в дозе 6-10 мг/кг/с. При тяжелом течении ЭБВИ некоторые авторы рекомендуется использовать циклоферон по 250 мг (12,5% 2,0 мл) в/м, 1 раз в сутки, № 10 (первые двое суток ежедневно, затем через день) или по схеме: 250 мг/сут, в/м на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29-й день в сочетании с этиотропной терапией. Перорально циклоферон назначается по 0,6 г/сут, курсовая доза (6-12 г, т.е. 20-40 таблеток). Лечебный эффект усиливается при сочетании с обработкой слизистой оболочки нёбных миндалинах 5% линиментом циклоферона 2-3 раза в сутки.
В последние годы для лечения больных ЭБВ-ИМ рекомендуют применять инозин пранобекс (изопринозин),
обладающий иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Рекомендуемая доза взрослым по 6-8 таблеток (500 мг) в сутки. При тяжелых формах доза может быть увеличена индивидуально до 100 мг/кг/сут, разделенных на 4-6 приемов; максимальная суточная доза для взрослых 3-4 г/сут. Продолжительность лечения зависит от особенностей течения инфекционного процесса:
1. при остром инфекционном мононуклеозе - в течение 5-14 дней (до момента исчезновения клинических симптомов и в течение еще 2 дней уже при отсутствии симптомов);
2. при хроническом рецидивирующем процессе -несколько курсов по 5-10 дней с перерывом в приеме в 8 дней;
3. для проведения поддерживающей терапии в бессимптомный период доза изопринозина может быть снижена до 500-1000 мг/сут (1-2 таблетки) в течение 30 дней.
Эффективность применения полиоксидония у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ЭБВ-ИМ (из расчета 0,1-0,15 мг/кг в виде ректальных свечей 1 раз в сутки 3 дня подряд, затем через день, № 10 или парентерально 1 раз в сутки через 48-72 ч, курсом 5-7 инъекций) имеет низкую доказательную базу.
В комплексной терапии рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулинов (гаммар-П, полигам, сандогло-булин, альфаглобин, вениммун и др.) 200-400 мг/кг/сут, № 4-5 (начальная скорость введения 3% раствора 10-20 капель в минуту, через 15 мин ее можно увеличить до 20-30 капель в минуту, а через 30 мин - до 40-50 капель в минуту). При нейроинфекциях (синдроме Гийена-Барре), тромбоцитопенической пурпуре доза иммуноглобулина может быть повышена до 500-600 мг/кг/сут. В отличие от интерферонов препараты иммуноглобулинов действуют преимущественно на внеклеточно расположенные ВЭБ. Этиотропный эффект иммуноглобулинов выражается в виру-цидном и вирустатическом действии препарата и развитии антителозависимой комплемент-опосредованной цитоток-сичности, особенно актуальной в профилактике виремии при персистирующей ЭБВИ. G. Ferrara и соавт. (2012) рекомендуют иммуноглобулинотерапию в комбинации с антимикробными химиопрепартами при тяжелых, трудно поддающихся лечению формах болезни.
При тяжелых хронических и резистентных герпес-вирусных инфекциях ациклические аналоги гуанозина недостаточно эффективны, поэтому возникает необходимость комбинированной терапии с применением имму-нотерапевтических средств. M. Okano и соавт. (1990), R. ToraLdo и соавт. (1995), Y. Sakai и соавт. (1998), Y. Kawano и соавт. (2000) успешно применяли тройную терапию (ациклический аналог гуанозина, интерферон-a и иммуноглобулин) при лечении герпесвирусных инфекций, вызванных лимфотропными агентами, резистентными к монотерапии.
С. Ma и соавт. (2009) сообщили об успешном использовании тройной терапии, включающей фоскарнет, в/в иммуноглобулин и преднизолон, у пациента с тяжелым хрониче-
18
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
ской активной ЭБВИ по типу хронического инфекционного мононуклеоза.
В контролируемом нерандомизированном исследовании В.£. Казм1рчук, М.1. М1рошникова (2002) продемонстрировали эффективность комбинированной иммунотерапии (интерферон-а + иммуноглобулин) при EBV-инфекции, проявляющейся гипертрофией лимфоидных органов лимфо-глоточного кольца. Авторы рекомендуют схему этиотропной терапии у взрослого пациента с хронической рецидивирующей инфекцией (по типу хронического инфекционного мононуклеоза) с массой тела 70 кг:
1) валацикловир 3 г/сут (по 1000 мг 3 раза в сутки) 1-2 мес с последующей поддерживающей терапией 1 г/сут (по 500 мг 2 раза в сутки) в течение 1-2 мес;
2) рекомбинантный интерферон-а 3 млн МЕ в/м 1 раз в 2 сут № 15-30 с повторением курса спустя 2-3 мес;
3) в/в иммуноглобулин 200 мг/кг за 5 дней подряд с 25-дневными интервалами 3-6 мес (или специфический иммуноглобулин для в/м введения в дозе 0,4 мл/кг при титре 1:50 000 болюсно за 1-3 дня с 27-дневными перерывами).
Практический интерес представляют исследования применения анти^20 моноклональных антител (ритук-симаб, ритуксан, мабтера) у пациентов с иммунной тром-боцитопенической пурпурой, осложнившей течение первичной ЭБВ [106, 107]. Активно изучается возможность применения ритуксимаба при реактивации ХЭБВИ у пациентов с органной трансплантацией и пересадкой костного мозга [108, 109].
J.I. Cohen и соавт. (2011) демонстрируют результаты собственных 28-летних исследований различных медикаментозных схем лечения больных ХЭБВИ: комбинированной химиотерапии (EPOCH: этопозид + преднизолон + винкри-стин + циклофосфамид + доксорубицин в сочетании с ритук-симабом), бортезамида (велкейд) и комбинированного лечения: бортезамид + ганцикловир.
Медикаментозная коррекция астенического синдрома при ХЭБВИ включает назначение адаптогенов, высоких доз витаминов группы В, ноотропных препаратов, антидепрессантов, психостимуляторов, препаратов с прохолинергиче-ским механизмом действия и корректоров клеточного метаболизма [111, 112].
Лечение ВЭБ-ассоциированных заболеваний представляет особую проблему. Рекомендуемая исследователями иммунотерапия ВЭБ-ассоциированных заболеваний достаточно специфична для каждой патологии. Так, по данным ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, введение аутологичных ВЭБ-специфических цитотоксических лимфоцитов (CTLs) в дозах 5х107-3х108 больным с недиференцированным гистологическим вариантом рака носоглотки, связанном с ВЭБ, приводит к увеличению числа предшественников CTLs и снижению ВЭБ в плазме крови больных [www.ronc.ru]. В экспериментальных исследованиях эффективной оказалась рекомбинантная осповирусная вакцина, кодирующая белок, состоящий из 6 эпитопов LMP1. Иммунизация мышей генерировала мощный LMP-специфический ответ CTLs к 5 из 6 эпитопов, вызывая обратное развитие опухолей, экспрессирующих LMP1.
Учитывая проблематичность иммунотерапии общей фракцией CTLs у больных лимфомой Беркитта, рекомендуется использовать CD4+CTLs, усиливающие презентацию HLA I класса в клетках опухоли, в результате чего экспрессия латентных антигенов ЭБВИ подавляется [www.ronc.ru].
Описаны несколько подходов иммунотерапии ВЭБ-пози-тивной ходжкинской лимфомы, пока не имеющие широкого применения в клинической практике [www.ronc.ru].
Иммунотерапия иммунотоксинами (введение монокло-нальные антитела (Mabs) к CD25 и CD30 (маркеры клеток Березовского-Рида-Штернберга), химически привязанных к Pseudomonasedotoxin A или дегликозилированному ricin A. Рекомендуется также использовать Mabs двойной специфичности, т.е. антитела, одновременно связывающиеся с CD30 на опухолевых клетках и с CDW на NK-клетках для стимулирования противоопухолевой цитотоксичности, как правило, в комбинации с парентеральным введением IL-2.
Адаптивная иммунотерапия - введение аутологичных, размноженных до нужной концентрации in vitro. ВЭБ-специфических CTLs, выделенных из крови больных до начала лечения или TCL's от здоровых идентичных по H LA доноров.
Предприняты попытки использования ВЭБ-специ-фических CTLs к LMP1 и LMP2, присутствующих на опухолевых клетках, а также нейтрализовать иммуносупрессивные цитокины, секретируемые клетками Березовского-Рида-Штернберга (например, TGFb, хемокины и др.).
Особый интерес представляет лечение больных с посттрансплантационными лимфопролиферативными заболеваниями, особенно с ВЭБ-ассоциированными неходжкин-скими лимфомами. Больным проводится комбинированная терапия: химиотерапевтические препараты + противовирусная терапия + иммунотерапия. Иммунотерапия включает: 1) введение интерферона-у для усиления активности CTLs, улучшения экспрессии HLA и активации NK-клеток; 2) применение мышиных Mabs, блокирующих IL-б, играющего важную роль в пролиферации и созревании инфицированных вирусом В-клеток; 3) использование анти^-клеточных Mab (анти^21 и анти^24), а также ритуксимаба (химерного человек/мышь анти^20 Mabs). Для восстановления клеточной цитотоксичности используют адаптивную иммунотерапию и вакцинацию ВЭБ-серонегативных больных рекомбинантным вирусом осповакцины до трансплантации органа, предупреждая тем самым возможное инфицирование, и дендритными клетками, обработанными лизатом облученных LTCs или пептидами ВЭБ [www.ronc.ru].
Амбулаторное наблюдение переболевших проводят врач-инфекционист и гематолог в течение не менее 3 мес после выписки из стационара с ограничением физической нагрузки. При наличии длительных (более 3 мес от начала периода реконвалесценции) изменений в периферической крови пациент подлежит диспансерному наблюдению в течение б-12 мес. По данным T.D. Rea и соавт. (2001) через полгода после перенесенного ЭБВ-ИM синдром усталости сохраняется у 13% пациентов, снижение работоспособности и артралгии - у 9% реконвалесцентов.
По результатам когортного исследования B. Candy и соавт. (2002), 9-22% пациентов через б мес после пере-
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2Ü13
19
#
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
несенного ЭБВ-ИМ жалуются на усталость и сонливость. При развитии гепатита показана диета (стол № 5 по Певзнеру) в течение 6 мес после перенесенного ЭБВ-ИМ. Все больные с диагнозом ЭБВ-ИМ и при подозрении на него должны быть обследованы на ВИЧ-инфекцию в остром периоде болезни, а также через 1, 3 и 6 мес в периоде реконвалесценции.
Особого внимания заслуживают исследования, касающиеся специфической профилактики ЭБВИ. По мнению J.I. Cohen, M.D (2000), проведение вакцинации оправдано среди серонегативных пациентов, у которых планируется органная трансплантация или пересадка костного мозга, страдающих Х-сцепленной лимфопролиферативной болезнью, жителям региона Экваториальной Африки с высоким уровнем заболеваемости лимфомой Беркитта и Южного Китая с широким распространением назофарин-
геальной карциномы, подростков и взрослых с высоким риском инфицирования ВЭБ.
Активно изучается возможность вакцинации очищенным др 350 ВЭБ или вирусом осповакцины, экспрессирующим др 350, защищающим в эксперименте обезьян-тамаринов от развития ВЭБ-ассоциированной лимфомы после их заражения ВЭБ [117-120].
Подводя итог, с полной уверенностью можно утверждать, что залогом успешного лечения больных с ЭБВИ является комплексный подход, строго индивидуализированная тактика ведения больных, непрерывность и преемственность лечебных мероприятий на всех этапах лечения пациента. Выжидательная тактика ведения больных не соответствует современному пониманию патогенеза ЭБВИ.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Шестакова Ирина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России Е-таН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
$
1. Li Z.Y., Lou J.G., Chen J. Analysis of primary symptoms and disease spectrum in Epstein-Barr virus infected children // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2004. - Vol. 42, N 1. - P. 20-22.
2. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed. / Eds R.E. Behrman, R.M. Kliegman, H.B. Jenson. - 2004. - P. 2615-2619.
3. Pagano J.S. Epstein-Barr virus and the infectious mononucleosis syndrome // Kelley's Textbook of Internal Medicine. 4th ed. / Eds H.D. Humes, H.L. Dupont. - Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 2000. - P. 2181-2185.
4. Grotto I., Mimouni D., Huerta M. et al. Clinical and laboratory presentation of EBV positive infectious mononucleosis in young adults // Epidemiol. Infect. - 2003. - Vol. 131 (1). -P. 683-689.
5. Crawford D.H., Macsween K.F., Higgins C.D. et al. A cohort study among university students: identification of risk factors for Epstein-Barr virus seroconversion and infectious mononucleosis // Clin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 43. - P. 276-282.
6. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski, Dorothy H. Crawford. The ins and outs of EBV infection // Trends Microbiol. -2000. - Vol. 8. - P. 185-189.
7. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection // N. Engl. J. Med. -2000. - Vol. 343. - P. 481-492.
8. Decker L.L., Klaman L.D., Thorley-Lawson D.A. Detection of the latent form of Epstein-Barr virus DNA in the peripheral blood of healthy individuals // J. Virol. - 1996. - Vol. 70. -P. 3286-3289.
9. Tierney R.J., Steven N., Young L.S. et al. Epstein-Barr virus latency in blood mononuclear cells: analysis of viral gene transcription during primary infection and in the carrier state // J. Virol. - 1994. - Vol. 68. - P. 7374-7385.
10. McGuirk J.P., Seropian S., Howe G. et al. Use of rituximab and irradiated donor-derived lymphocytes to control Epstein-
Barr virus-associated LymphoproLiferation in patients undergoing related hapLo-identicaL stem ceLL transplantation // Bone Marrow TranspLant. - 1999. - VoL. 24. - P. 1253-1258.
11. Carbone A., Gloghini A., Dotti G. EBV-associated Lympho-proLiferative disorders: cLassification and treatment // OncoLogist. - 2008. - VoL. 13. - P. 577-585.
12. Kutok J.L., Wang F. Spectrum of Epstein-Barr virus-associated diseases // Ann. Rev. PathoL. - 2006. - VoL. 1. - P. 375-404.
13. Heslop H.E. BioLogy and treatment of Epstein-Barr virus-associated Non-Hodgkin Lymphomas // HematoLogy Am. Soc. HematoL. Educ. Program. - 2005. - P. 260-266.
14. Siu L.L., Chan J.K., Kwong Y.L. NaturaL kiLLer ceLL maLignancies: cLinicopathoLogic and moLecuLar features // HistoL. HistopathoL. - 2002. - VoL. 17. - P. 539-554.
15. Foerster J. Infectious mononucLeosis // Wintrobe's CLinicaL HematoLogy. 10th ed. / Lee. - 1999. - P. 1926-1955.
16. Anagnostopoulos I., Hummel M., Finn T. et al. Heterogeneous Epstein-Barr virus infection patterns in peripheraL T-ceLL Lymphoma of angioimmunobLastic Lymphadenopathy type // BLood. - 1992. - VoL. 80. - P. 1804-1812.
17. Pallesen G., Hamilton-Dutoit S.J., Rowe M. et al. Expression of Epstein-Barr virus Latent gene products in tumour ceLLs of Hodgkin's disease // Lancet. - 1991. - VoL. 337. -P. 320-322.
18. Mark H. EbeLL Epstein-Barr virus infectious mononucLeosis // Fam. Physician. - 2004. - VoL. 70 (7). - P. 1279-1287.
19. Katz B.Z., Shiraishi Y., Mears C.J. et al. Chronic fatigue syndrome after infectious mononucLeosis in adoLescents // Pediatrics. - 2009. - VoL. 124 (1). - P. 189-193.
20. YamashitaS., MurakamiC.,Izumi Y. Severe chronic active Epstein-Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebeLLar ataxia and encepha-
20
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
Litis // Psychiatry Clin. Neurosci. - 1998. - Vol. 52 (4). -P. 449-452.
21. Chaganti S., Ma C.S., Bell A.I. et al. Epstein-Barr virus persistence in the absence of conventional memory B cells: IgM+IgD+CD27+ B cells harbor the virus in X-linked lymphoprolifera-tive disease patients // Blood. - 2008. - Vol. 112 (3). - P. 672-679.
22. Wick M.J., Woronzoff-Dashkoff K.P., McGlennen R.C. The molecular characterization of fatal infectious mononucleosis // Am. J. Clin. Pathol. - 2002. - Apr. - Vol. 117 (4). - P. 582-588.
23. Kasow K.A., Leung W, Horwitz E.M. et al. EBV lympho-proliferative disease of host origin after haploidentical stem cell transplantation // Pediatr. Blood Cancer. - 2007. -Vol. 49. - P. 869-872.
24. Saha A., Robertson E.S. Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphomas: pathogenesis and clinical outcomes // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17 (10). - P. 3056-3063
25. Liebowitz D. Nasopharyngeal carcinoma: the Epstein-Barr virus association // Semin. Oncol. - 1994. - Vol. 21 (3). - P. 376-381.
26. Jaccard A., Hermine O. Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: advances in the management // Curr. Opin. Oncol. -
2011. - Vol. 23 (5). - P. 429-435.
27. Gualco G., Domeny-Duarte P., Chioato L. et al. Clinico-pathologic and molecular features of 122 Brazilian cases of nodal and extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type, with EBV subtyping analysis // Am. J. Surg. Pathol. - 2011. -Vol. 35 (8). - P. 1195-1203.
28. Hjalgrim H., Askling J., Rostgaard K. et al. Characteristics of Hodgkin's lymphoma after infectious mononucleosis // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - P. 1324-1332.
29. Pallesen G., Hamilton-DutoitS.J., Rowe M., Young L.S. Expression of Epstein-Barr virus latent gene products in tumour cells of Hodgkin's disease // Lancet. - 1991. - Vol. 337. - P. 320-322.
30. Maakaroun N.R., Moanna A, Jacob J.T., Albrecht H. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome // Rev. Med. Virol. - 2010. - Vol. 20 (2). - P. 93-105.
31. Dunleavy K., Wilson W.H., Jaffe E.S. Angioimmunoblastic T cell lymphoma: pathobiological insights and clinical implications // Curr. Opin. Hematol. - 2007. - Vol. 14 (4). - P. 348-353.
32. Dunleavy K., Roschewski M., Wilson W.H. Lymphoma-toid granulomatosis and other Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative processes // Curr. Hematol. Malig. Rep. -
2012. - Vol. 7. - P. 208-215.
33. Evens A.M., Roy R., Sterrenberg D. et al. Posttransplantation lymphoproliferative disorders: diagnosis, prognosis, and current approaches to therapy // Curr. Oncol. Rep. - 2010. -Vol. 12 (6). - P. 383-394.
34. Awaya N., Adachi A., Mori T. et al. Fulminant Epstein-Barr virus (EBV)-associated T-cell lymphoproliferative disorder with hemophagocytosis following autologous peripheral blood stem cell transplantation for relapsed angioimmunoblastic T-cell lymphoma // Leuk. Res. - 2006. - Vol. 30. - P. 1059-1062.
35. Schooley R.T., Carey R.W., Miller G. et al. Chronic Epstein-Barr virus infection associated with fever and interstitial pneumonitis. Clinical and serologic features and response to antiviral chemotherapy // Ann. Intern. Med. - 1986. -Vol. 104 (5). - P. 636-643.
36. Lange A., Klimczak A., Dlubek D., Dybko J. B-cell lymphoproliferative syndrome and peripheral blood CD201 cells expan-
sion after hematopoietic stem cell transplantation: association with udarabine and anti-thymocyte globulin containing conditioning regimen // Transplant. Proc. - 2003. - Vol. 35. -P. 3093-3095.
37. Tashiro Y., Goto M., Takemoto Y. et al. Epstein-Barr virus-associated enteritis with multiple ulcers after stem cell transplantation: first histologically confirmed case // Pathol. Int. -2006. - Vol. 56. - P. 530-537.
38. Hanto D.W. Classification of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative diseases: implications for understanding their pathogenesis and developing rational treatment strategies // Annu. Rev. Med. - 1995. -Vol. 46. - P. 381-394.
39. Tosato G., Taga K., Angiolillo A.L. et al. Epstein-Barr virus as an agent of haematological disease // Baillieres Clin. Haematol. - 1995. - Vol. 8 (1). - P. 165-199.
40. Barzilai O., Sherer Y., Ram M. et al. Epstein-Barr virus and cytomegalovirus in autoimmune diseases: are they truly notorious? A preliminary report // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2007. -Vol. 1108. - P. 567-577.
41. Callan M.F. Epstein-Barr virus, arthritis, and the development of lymphoma in arthritis patients // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 16 (4). - P. 399-405.
42. Manika K., Alexiou-Daniel S., Papakosta D. et al. Epstein-Barr virus DNA in bronchoalveolar lavage fluid from patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. - 2007. - Vol. 24 (2). - P. 134-140.
43. Candy B., Chalder T., Cleare A.J. et al. Predictors of fatigue following the onset of infectious mononucleosis // Psychol. Med. - 2003. - Vol. 33 (5). - P. 847-855.
44. Rigopoulou E.I., Smyk D.S., Matthews C.E. et al. Epstein-Barr virus as a trigger of autoimmune liver diseases // Adv. Virol. - 2012:987471.
45. Bennett N.J., May J.S., Stevenson P.G. Gamma-herpesvirus latency requires T cell evasion during episome maintenance // PLoS Biol. - 2005. - Vol. 3 (4). - P. e120. Epub 2005 Mar 22.
46. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. -Lyon: IARC, 2008.
47. Williams H., McAulay K., Macsween K.F. et al. The immune response to primary EBV infection: a role for natural killer cells // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 129. - P. 266-274.
48. Woodberry T., Suscovich T.J., Henry L.M. et al. Differential targeting and shifts in the immunodominance of Epstein-Barr virus - specific CD8 and CD4 T cell responses during acute and persistent infection // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192. -P. 1513-1524.
49. Rickinson A.B., Kieff E. Epstein-Barr virus // Fields Virology / Eds D.M. Knipe, P.M. Howley. - Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - Vol. 2. - P. 2575-2627.
50. Young L.S., Murray P.G. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours // Oncogene. - 2003. -Vol. 22 (33). - P. 5108-5121.
51. RoschewskiM., Wilson W.H. EBV-associated lymphomas in adults // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2012. - Vol. 25 (1). -P. 75-89.
52. Rowe M., Lear A.L., Croom-Carter D. et al. Three pathways of Epstein-Barr virus gene activation from EBNA1-positive
#
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
21
$
Latency in B Lymphocytes // J. Virol. - 1992. - Vol. 66(1). -P. 122-131.
53. Portis T., Dyck P., Longnecker R. Epstein-Barr Virus (EBV) LMP2A induces alterations in gene transcription similar to those observed in Reed-Sternberg ceLLs of Hodgkin Lymphoma // BLood. - 2003. - VoL. 102. - P. 4166-4178.
54. Никольский И.С., Юрченко В.Д., Никольская К.И. Характеристика активной хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции: клинико-иммунологический синдром // Соврем. инфек. - 2003. - № 3. - С. 60-62.
55. Straus S.E. The chronic mononucLeosis syndrome // J. Infect. Dis. - Mar. 1988. - VoL. 157(3). - P. 405-412.
56. Tobi M., Straus S.E. Chronic mononucLeosis a Legitimate diagnosis // Postgrad. Med. - 1988. - VoL. 83 (1). - P. 69-78.
57. SchooleyR.T. Epstein-Barr virus (infectious mononucLeosis) // PrincipLes and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. / MandeLL. - 2000. - P. 1599-1608.
58. Okano M. Epstein-Barr virus infection and its roLe in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. -1998. - VoL. 87 (1). - P. 11-18.
59. Anderson J. CLinicaL and immunoLogicaL considerations in Epstein-Barr virus associated diseases // Scand. J. Infect. Dis. - 1996. - SuppL. - VoL. 100. - P. 72-82.
60. Lekstron-Himes J.A., Dale J.K., Kingma D.W. Periodic iLLness associated with Epstein-Barr virus infection // CLin. Infect. Dis. - 1996. - VoL. 22 (1). - P. 22-27.
61. Buckley R.H. HumoraL immunodeficiency // CLin. ImmunoL. ImmunopathoL. - 1986. - VoL. 40. - P. 13-24.
62. Hornef M.W., Bein G., Fricke L. et al. Coincidence of Epstein-Barr virus reactivation, cytomegalovirus infection and rejection episodes in renaL transpLant recipients // TranspLantation. - 1995. - VoL. 60. - P. 474-480.
63. Payne D.A., Mehta S.K., Tyring S.K. et al. Incidence of Epstein-Barr virus in astronaut saLiva during space fLight // Aviat. Space Environ. Med. - 1999. - VoL. 70. - P. 1211-1213.
64. Mehta S.K., Pierson D.L., Cooley H. et al. Epstein-Barr virus reactivation with diminished ceLL-mediated immunity in Antarctic expeditioners // J. Med. ViroL. - 2000. - VoL. 61. - P. 235-240.
65. Fota-Markowcka H. et al. ProfiLe of microorganisms isoLated in nasopharyngeaL swabs from the patients with acute infectious mononucLeosis // Wiad. Lek. - 2002. - VoL. 55, N 3-4. - P. 150-157.
66. Dalrymple W. Infectious mononucLeosis. ReLation of bed rest and activity to prognosis // Postgrad. Med. - 1964. -VoL. 35. - P. 345-349.
67. Краснов В.В. Инфекционный мононуклеоз. Клиника, диагностика, современные принципы лечения. - СПб.: Н. Новгород, 2003.
68. Okano M., Gross G. Advanced therapeutic and prophyLactic strategies for Epstein-Barr virus infection in immuno-compromised patients // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. -2007. - VoL. 5, N 3. - P. 403-413.
69. Кудин А.П. Эта «безобидная» вирус Эпштейна-Барр инфекция. Ч. 2. Острая ВЭБ-инфекция: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение // Мед. новости. - 2006. -Т. 8, № 1. - С. 25-31.
70. Vendelbo J.L, Lildholdt T., Bende M. et al. Infectious mononucLeosis treated by an antihistamine: a comparison of
the efficacy of ranitidine (Zantac) vs placebo in the treatment of infectious mononucleosis // CLin. Otolaryngol. - 1997. -Vol. 22. - P. 123-125.
71. Боковой Ф.Г., Лыкова Е.А., Дегтярева В.А. и др. Лечение острых форм инфекционного мононуклеоза у детей в стационаре // Эпидемиол. и инфекц. бол. - 2007. - № 1. - С. 53-56.
72. Gershburg E., Pagano J.S. Epstein-Barr infections: prospects for treatment // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. -VoL. 56, N 2. - P. 277-281.
73. Tynell E., Aurelius E., Branded A. et al. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucLeosis: a muLticenter, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed study // J. Infect. Dis. - 1996. - VoL. 174. - P. 324-331.
74. Roy M., Bailey B., Amre D.K. et al. Dexamethasone for the treatment of sore throat in chiLdren with suspected infectious mononucLeosis: a randomized, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed, cLinicaL triaL // Arch. Pediatr. AdoLesc. Med. - 2004. -VoL. 158. - P. 250-254.
75. Epstein-Barr virus and infectious mononucLeosis. Accessed onLine Aug. 16, 2004. at: http://www.cdc.gov/ ncidod/diseases/ebv.htm.
76. Yang E.V., Webster Marketon J.I., Chen M. et al. GLuco-corticoids activate Epstein Barr virus Lytic repLication through the upreguLation of immediate earLy BZLF1 gene expression // Brain Behav. Immun. - 2010. - VoL. 24 (7). - P. 1089-1096.
77. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Рекомендации по лечению герпесвирусных заболеваний человека // Врачу-практику. - 2012. - № 5 (91); IX/X.
78. Torre D., Tambini R. AcycLovir for treatment of infectious mononucLeosis: a meta-anaLysis // Scand. J. Infect. Dis. -1999. - VoL. 31. - P. 543-547.
79. Арова А.А., Крамарь Л.В., Алюшин А.М., Карпухина О.А. Клинические маски» инфекционного мононуклеоза. Пути терапевтической коррекции // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2011. - № 11. - С. 26-31.
80. van der Horst C., Joncas J., Ahronheim G. et al. Lack of effect of peroraL acycLovir for the treatment of acute infectious mononucLeosis // J. Infect. Dis. - 1991. - VoL. 164. -P. 788-792.
81. Brideau R.J., Knechtel M.L., Huang A. et al. Broad-spectrum antiviraL activity of PNU-183792, a 4-oxo-dihydroquino-Line, against human and animaL herpesviruses // AntiviraL Res. -2002. - VoL. 54. - P. 19-28.
82. Oien N.L., Brideau R.J., Hopkins T.A. et al. Broad-spectrum antiherpes activities of 4-hydroxyquinoLine carboxamides, a noveL cLass of herpesvirus poLymerase inhibitors // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - VoL. 46. -P. 724-730.
83. Hartline C.B., Harden E.A., Williams-Aziz S.L. et al. Inhibition of herpesvirus repLication by a series of 4-oxo-dihydro-quinoLines with viraL poLymerase activity // AntiviraL Res. -2005. - VoL. 65. - P. 97-105.
84. Thomsen D.R., Oien N.L., Hopkins T.A. et al. Amino acid changes within conserved region III of the herpes simpLex virus and human cytomegalovirus DNA poLymerases confer resistance to 4-oxo-dihydroquinoLines, a noveL cLass of herpesvirus antiviraL agents // J. ViroL. - 2003. - VoL. 77. - P. 1868-1876.
85. Slobod K.S., Taylor G.H., Sandlund J.T. et al. Epstein-Barr virus-targeted therapy for AIDS-reLated primary Lymphoma of
22
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
the central nervous system // Lancet. - 2000. - Vol. 356. -P. 1493-1494.
86. Chodosh J., Holder V.P., Gan Y.J. et al. Eradication of latent Epstein-Barr virus by hydroxyurea alters the growth-transformed cell phenotype // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 177. - P. 1194-1201.
87. Pagano J.S. Epstein-Barr virus: Therapy of active and latent infection // Antiviral Chemotherapy / Eds D.J. Jeffries, E. De Clercq. - John Wiley and Sons Ltd., 1995. -P. 155-195.
88. PescovitzM.D. Maribavir: a new oral anti-cytomegalovirus drug // Future Virology. - 2008. - Vol. 3, N 5. - P. 435-443.
89. Gershburg E., Hong K., Pagano J.S. Effects of maribavir and selected indolocarbazoles on Epstein-Barr virus protein kinase BGLF4 and on viral lytic replication // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - Vol. 48. - P. 1900-1903.
90. Williams S.L., Hartline C.B., Kushner N.L. et al. In vitro activities of benzimidazole D- and L-ribonucleosides against herpesviruses // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. -Vol. 47. - P. 2186-2192.
91. Gershburg E., Pagano J.S. Phosphorylation of the Epstein-Barr virus (EBV) DNA polymerase processivity factor EA-D by the EBV-encoded protein kinase and effects of the L-riboside benzimidazole 1263W94 // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. - P. 998-1003.
92. Zacny V.L., Gershburg E., Davis M.G. et al. Inhibition of Epstein-Barr virus replication by a benzimidazole L-riboside: novel antiviral mechanism of 5, 6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-beta-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazole // J. Virol. - 1999. -Vol. 73. - P. 7271-7277.
93. Wu Y., Luo C., Lu Z. et al. Curative effect of interfon-alpha in children with infectious mononucleosis // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 1996. - Vol. 27 (1). - P. 82-84.
94. Крамарь Л.В., Карпухина О.А., Арова А.А. // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2011. - Т. 29, № 1. - С. 21-25.
95. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. et al. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection: potential effect on the development of T-lymphoproliferative disease // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 1998. - Vol. 20 (4). - P. 342-346.
96. O'Brien S., Bernert R.A., Logan J.L. et al. Remission of post-transplant lymphoproliferative disorder after interferon alfa therapy // J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol. 8 (9). - P. 1483-1489.
97. Toraldo R., D'Avanzo M., Tolone C. et al. Effect of interferon-alpha therapy in a patient with common variable immunodeficiency and chronic Epstein-Barr virus infection // Pediatr. Hematol. Oncol. - 1995. - Vol. 12 (5). - P. 489-493.
98. Okano M., Pirruccello S.J., Grierson H.L. et al. Immu-novirological studies of fatal infectious mononucleosis in a patient with X-linked lymphoproliferative syndrome treated with intravenous immunoglobulin and interferon-alpha // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1990. - Vol. 54 (3). - P. 410-408.
99. Крамарь Л.В., Карпухина О.А., Арова А.А. // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2011. - Т. 29, № 1. - С. 21-25.
100. Фармакотерапия детских болезней: Руководство для врачей / Под ред. А.Д. Царегородцева. - М., 2010. - 880 с.
101. Баранова И.П., Курмаева Д.Ю., Лесина О.Н. // Дет. инфекции. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 25-29.
102. Левина А.С., Железникова Г.Ф., Иванова В.В. и др. // Там же. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 60-64.
103. Ferrara G., Zumla A., Maeurer M. Intravenous immunoglobulin (IVIg) for refractory and difficult-to-treat infec-
tions // Am. J. Med. - 2012. - Vol. 125 (10). - P. 1036.e1-1036.e8.
104. Ma C., Wong C.K., Wong B.C. et al. Cytokine responses in a severe case of glandular fever treated successfully with foscarnet combined with prednisolone and intravenous immunoglobulin // J. Med. Virol. - 2009. - Vol. 81 (1). - P. 99-105.
105. Казм1рчук В.E., Мiрошникова M.I. Лжування ускладнених форм Епштейна-Барр BipycHoi' шфекцп // Сучасн шфекцп. - 2002. - № 4. - С. 8-12.
106. Филатов Л.Б., Пивник А.В. Ритуксимаб в лечении аутоиммунных цитопений // Современная онкология. -2008. - № 2. - С. 1-20. http://www.gematologica.narod.ru/.
107. Gong Q., Ou Q., Ye Sh. et al. Importance of cellular microenvironment and circulatory dynamics in B cell immunotherapy // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 817-826.
108. Fernandez-Ruiz M., San-Juan R., Aguado J.M. Epstein-Barr virus DNAemia and infectious complications after preemptive ritux-imab treatment // Transplantation. - 2013. - Vol. 95 (3). - P. e13.
109. Petropoulou A.D., Porcher R., Peffault de Latour R. et al. Increased infection rate after preemptive rituximab treatment for Epstein-Barr virus reactivation after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation // Transplantation. - 2012. -Vol. 94(8). - P. 879-883.
110. Jeffrey I. Cohen, Elaine S. Jaffe, Janet K. Dale et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States // Blood. - 2011. - Vol. 117 (22). - P. 5835-5849.
111. Мохорт Т.В. Возможности коррекции и профилактики синдрома хронической усталости // Мед. новости. -2003. - № 2. - С. 71-78.
112. Albrecht F. Chronic fatigue syndrome // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. - 2000. - Vol. 39, N 7. - P. 808-809.
113. www.ronc.ru
114. Rea T.D., Russo J.E., Katon W. et al. Prospective study of the natural history of infectious mononucleosis caused by Epstein-Barr virus // J. Am. Board Fam. Pract. - 2001. - Vol. 14. - P. 234-242.
115. Candy B., Chalder T., Cleaie A.J. et al. Recovery from infectious mononucleosis: a case for more than symptomatic therapy? A systematic review // Br. J. Gen. Pract. - 2002. - Vol. 52. - P. 844-851.
116. Jeffrey I. Cohen, Elaine S. Jaffe, Janet K. Dale et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States // Blood. - 2011. - Vol. 117 (22). - P. 5835-5849.
117. Epstein M.A., Morgan A.J., Finerty S. et al. Protection of cottontop tamarins against Epstein-Barr virus-induced malignant lymphoma by a prototype subunit vaccine // Nature. -1985. - Vol. 318. - P. 287-289.
118. Gu S.-Y., Huang T.-M., Ruan L. et al. First EBV vaccine trial in humans using recombinant vaccinia virus expressing the major membrane antigen // Dev. Biol. Stand. - 1995. -Vol. 84. - P. 171-177.
119. Jackman W. T, Mann K.A., Hoffmann H.J., Spaete R.R. Expression of Epstein-Barr virus gp350 as a single chain glycoprotein for EBV subunit vaccine // Vaccine. - 1999. - Vol. 17. - P. 660-668.
120. Khanna R., Moss D.J., Burrows S.R. Vaccine strategies against Epstein-Barr virus-associated diseases: lessons from studies on cytotoxic T-cell-mediated immune regulation // Immunol. Rev. - 1999. - Vol. 170. - P. 49-64.
#
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
23
