CC BY
142
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
Т.А. ФЕДОРОВА, д.м.н., профессор, О.В. РОГАЧЕВСКИЙ, д.м.н., Е.В. СТРЕЛЬНИКОВА, к.м.н., Т.Ю. ИВАНЕЦ, к.м.н., Т.В. БУЛЫНИНА
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ НА ЭТАПЕ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ
ПАЦИЕНТОК С МИОМОЙ МАТКИ
Железодефицитная анемия - одно из наиболее часто встречаемых состояний у пациенток с миомой матки. Цель настоящего исследования: оценка эффективности и безопасности внутривенного применения карбоксимальтозата железа у больных с железодефицитной анемией и миомой матки перед оперативным лечением.
Ключевые слова:
миома матки
менометроррагии
железодефицитная анемия
карбоксимальтозат железа
кровесбережение, эффективность и безопасность
Группу исследования составили 35 женщин с железо-дефицитной анемией (ЖДА) и миомой матки, сопровождающейся менометроррагиями, направленных на оперативное лечение в возрасте от 24 до 56 лет. У всех пациенток выявлена умеренная или тяжелая степень ЖДА. Лечение ЖДА проводилось препаратом карбоксимальтозат железа внутривенно. Кумулятивная доза препарата в миллиграммах элементарного железа рассчитывалась соответственно инструкции. При динамическом анализе гематологических и феррокинетических показателей выявлено быстрое повышение количества эритроцитов, гематокрита, уровня гемоглобина до 115,4 ± 3,1 г/л у женщин с умеренной ЖДА и до 101,6 ± 3,2 г/л у пациенток с тяжелой ЖДА. Уровень сывороточного железа и сывороточного ферритина в динамике лечения также достоверно возрастает, особенно к 3-й нед. лечения и наблюдения. Не отмечено побочных или аллергических реакций ни у одной из пациенток.
Применение карбоксимальтозата железа в виде внутривенных инфузий в комплексной терапии ЖДА у больных миомой матки и менометроррагиями следует рассматривать как один из методов кровесбережения, который способствует достаточно быстрому повышению гематологических и феррокинетических показателей: гемоглобина, гематокрита, эритроцитов, сывороточного железа и ферритина. Показана безопасность и эффективность препарата внутривенного применения карбоксимальтозат железа. При подготовке пациенток с ЖДА и миомой матки к оперативному лечению следует своевременно рассмотреть возможность назначения препаратов железа внутривенно, когда необходимо быстрое
восполнение запасов железа до хирургического вмешательства.
Анемия - одно из наиболее часто встречаемых состояний у пациенток с миомой матки. Данное осложнение встречается у 50-80% больных, направленных на плановую операцию, что рассматривается как фактор риска развития осложнений в периоперационном периоде. Одной их основных причин развития анемии у больных миомой матки является повышение менструальной кро-вопотери, вплоть до маточных кровотечений [1-3].
По мнению ряда авторов, практически все гинекологические заболевания сопровождаются развитием реакции системного воспалительного ответа, что приводит к выработке гепсидина, который блокирует всасывание железа в ЖКТ и тем самым способствует развитию анемии [4, 5]. Также ранее показано, что для значительного большинства женщин, подлежащих хирургическому лечению, характерно состояние т. н. скрытой анемии ввиду олигоцитемической нормо- или гиповолемии, степень выраженности которой зависит от клинического течения заболевания и выраженности сопутствующей патологической менструальной кровопотери [6, 7]. Постгеморрагическая анемия и гормональные нарушения, которые имеются у больных миомой матки, приводят к развитию тех или иных отклонений в иммунной системе, нарушений в системе гемостаза, проявляющегося в субклинической форме ДВС-синдрома, что и может способствовать развитию послеоперационных осложнений [8]. В связи этим большое значение должно уделяться вопросам подготовки к оперативному лечению пациенток с миомой матки и анемией. Наиболее частой причиной анемии у больных гинекологического стационара является дефицит железа. Это одно из самых частых патологических состояний, встречающихся в клинической практике.
Цель настоящего исследования: оценка эффективности и безопасности внутривенного применения карбоксимальтозата железа у больных с ЖДА и миомой матки перед оперативным лечением.
Материалы и методы. Группу исследования составили 35 женщин с ЖДА и миомой матки, сопровождающейся
медицинский
Li^ СОВеТгинекология 2015
мено- и менометроррагиями, направленных на лечение в центр «Анемия - стоп!» НЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова перед оперативным вмешательством. Возраст пациенток колебался от 24 до 56 лет и в среднем составил 41,6 ± 5,6 года. Длительность заболевания колебалась от 4 до 12 лет и в среднем составила 5,4 ± 3,9 года. Критериями включения в группу явились: уровень гемоглобина ниже 95 г/л; сывороточный ферритин < 30 мкг/л; коэффициент насыщения трансферрина железом < 16%; сывороточное железо < 12,5 мкмоль/л [9]. Критериями исключения из исследования служили заболевания крови. При обследовании использовались клинические и лабораторные методы.
Клинический анализ периферической крови проводился с использованием метода проточной цитометрии на гематологическом автоматическом анализаторе Sysmex 2000i (Sysmex, США). Из биохимических показателей определяли уровень ферритина (сФ) и железа (сЖ) в сыворотке крови фотометрическими и турбидиметрическими методами на автоматических анализаторах Hitachi 917 (Hitachi, Япония), ВА-400 (Biosystems, Испания) с использованием реагентов производства Biosystems (Испания). Математическая обработка и анализ полученных результатов проведены методом вариационной статистики. Для количественных показателей определяли среднее значение (M), ошибку среднего (m), средне-квадратичное отклонение (б), медиану (Ме) и интерквартильный размах (25-75%). Достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента или U-критерию Манна - Уитни (для показателей, не удовлетворяющих закону нормального распределения). Изменение количественных показателей в динамике оценивалось с помощью парного критерия Стьюдента или непараметрического критерия Вилкоксона. Различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости р < 0,05.
Всем пациенткам исследуемого контингента назначалась диета с высоким содержанием алиментарного железа и комплекс витаминов, содержащий фолиевую кислоту, а также витамины группы В.
Лечение ЖДА проводилось препаратом карбоксималь-тозат железа, который представляет новый недекстрано-вый комплекс железа, преимуществом которого является возможность внутривенного введения высоких доз в короткий промежуток времени. Показаниями для назначения парентерального железа было снижение гемоглобина менее 100 г/л, недостаточный эффект от терапии пероральными препаратами (гемоглобин менее 100 г/л в течение 2 нед.), плохая переносимость (побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта).Кумулятивная доза препарата, необходимая для восстановления уровня гемоглобина НЬ и восполнения запасов железа, рассчитывалась индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле: кумулятивный дефицит железа (мг) = масса тела (кг) * (целевой НЬ - фактический НЬ) (г/дл) * 2,4 + депо железа [мг], где целевой НЬ для массы тела менее 35 кг = 13 г/дл, целевой НЬ для массы тела 35 кг и более = 15 г/дл, коэффициент 2,4 = 0,0034 * 0,07 * 10 000 (0,0034: содержание железа гемоглобина приблизительно = 0,34%; 0,07:
объем крови приблизительно = 7% массы тела; 10 000: коэффициент преобразования 1 г/дл = 10 000 мг/л), депо железа для массы тела 35 кг и более = 500 мг.
Непосредственно перед капельным введением препарат разводили стерильным 0,9%-ным раствором натрия хлорида для инъекций в соответствии с инструкцией. Карбоксимальтозат железа вводили внутривенно в нескольких дозах, максимум 1 000 мг железа на дозу, один раз в неделю до достижения требуемой кумулятивной дозы. Оценка эффективности проводилась через 1, 2, 3 нед. Трем пациенткам с тяжелой ЖДА и снижением уровня эритроцитов до 2,9 ± 0,23 * 1012/л проведено также введение рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО) в дополнение к парентеральному введению карбокси-мальтозата железа. Введение рЭПО улучшает ход лечения анемии, но только в сочетании с парентеральным введением железа, что обеспечивает эффективный эритропоэз [10]. Эритропоэтин назначали у больных с учетом дополнительных факторов (выраженные клинические симптомы, отказ от переливания донорской крови и др.). Доза: 150 МЕ/кг веса тела один раз в сутки подкожно, суммарно четыре дозы эпоэтина альфа на фоне парентерального лечения с применением карбоксимальтозата железа.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Все больные исследуемой группы обратились в связи с выраженным снижением уровня гемоглобина в периферической крови для подготовки к оперативному лечению по поводу миомы матки. Большинство (75%) больных жаловались на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, памяти, сонливость, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, сердцебиение, одышку при физической нагрузке, обморочные состояния. У всех пациенток были длительные обильные менструации от 5 до 12 дней, треть больных отмечали боли внизу живота, запоры, нарушения мочеиспускания. Все пациентки исследуемой группы неоднократно и длительно получали курсы терапии различными пероральными препаратами железа, фолиевой кислоты, витамин В12 с невыраженным или кратковременным эффектом.
Одним из решающих факторов положительного исхода оперативного лечения гинекологических больных является необходимость адекватной подготовки больных миомой матки и ЖДА
Анализ структуры экстрагенитальной патологии, сопутствующей миоме матки, выявил наличие заболеваний ЖКТ: эрозивного гастрита, дискинезии желчных путей, хронического холецистита, колита, язвы двенадцатиперстной кишки у 33% пациенток. Гипертоническая болезнь, вегетососудистая дистония, варикозное расширение вен нижних конечностей выявлены у 29%; хрони-
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
ческий бронхит и бронхиальная астма - у 9,1% пациенток. Хронические заболевания почек и мочевыводящих путей выявлены у 15,6% пациенток. При анализе менструальной функции отмечено, что у всех пациенток менструации были длительными и обильными, 25,6% женщин имели менометроррагии; у 28% менструации были болезненными, тяжесть внизу живота отметили 24%, увеличение объема живота - 11%, у 18% наблюдались нарушения функции соседних органов (нарушение мочеиспускания, функции кишечника). Показаниями к оперативному лечению у большинства (68%) больных были большие размеры миоматозно измененной матки (14 нед. гестации и больше), менометроррагии, быстрый рост узлов.
При анализе показателей периферической крови выявлено, что у 28 женщин уровень гемоглобина колебался от 71 до 95 г/л (анемия средней тяжести - 1-я группа) и в среднем составил 88,9 ± 3,2 г/л. У 7 пациенток уровень гемоглобина колебался от 62 до 70 г/л (тяжелая анемия -2-я группа) и в среднем составил 66,2 ± 2,1 г/л. Количество эритроцитов колебалось от 2,45 ± 0,24 до 3,51 ± 0,22 х 1012/л и гематокрита - от 0,24 ± 0,03 до 0,33 ± 0,03.
Железодефицитный характер анемии также подтверждался микроцитозом, гипохромией, низким уровнем фер-ритина в сыворотке (сФ) крови (от 15,2 ± 3,6 до 1,7 ± 3,3 мкг/л): в 1-й группе сФ в среднем составил 12,7 ± 3,6 мкг/л, во 2-й - 10,7 ± 2,5 мкг/л. Сывороточное железо (сЖ) также является одним из диагностических тестов при выявлении железодефицита. Содержание железа в сыворотке крови у женщин с ЖДА составляет менее 12,5 мкмоль/л. Железо сыворотки у пациенток с миомой матки до лечения было снижено, и в 1-й группе оно было 5,73 ± 1,9 мкмоль/л, во 2-й группе - 3,15 ± 1,5 мкмоль/л. После выявления ЖДА всем больным начата терапия парентеральным введением карбоксимальтозата железа по описанной выше схеме. Динамика гематологических и феррокинетических показателей у пациенток с миомой матки с умеренной и тяжелой ЖДА представлена в таблицах 1 и 2.
При динамическом анализе гематологических показателей выявлено, что на фоне проводимой терапии у женщин с ЖДА происходило достоверное повышение (р < 0,05) показателей «красной» крови (уровень гемоглобина, количество эритроцитов, гематокрита). Оценивая эффективность проводимой терапии у обследованных женщин, мы выявили, что максимально высокий уровень гемоглобина у обследованных женщин с ЖДА происходит на 3-й нед. терапии: уровень гемоглобина повысился до 115,4 ± 3,1 г/л в 1-й и до 101,6 ± 3,2 г/л - во 2-й группе соответственно, что достоверно значимо по сравнению с исходными данными. Также отмечается достоверное повышение уровня эритроцитов, что особенно выражено в группе с тяжелой анемией. Это, очевидно, обусловлено и использованием препаратов эритропоэтина у женщин с низким уровнем гемоглобина и сниженными показателями эритроцитов периферической крови.
Положительная динамика роста гематологических показателей в процессе лечения у обследованных женщин сопровождалась достоверным увеличением уровня сывороточного железа и сывороточного ферритина.
Таблица 1. Динамика гематологических и феррокинетических показателей периферической крови у больных с умеренной ЖДА и миомой матки (п = 28; М ± m)
Показатели До лечения 1 нед. 2 нед. 3 нед.
Hb г/л 88,9 ± 3,2 96,4 ± 3,8 108,3 ± 5,6 113,4 ± 3,1 *
Гематокрит 0,33 ± 0,04 0,37 ± 0,03 0,38 ± 0,03 0,38 ± 0,03 *
Эритроциты х 1012/л 3,51 ± 0,22 3,81 ± 0,29 3,88 ± 0,21 3,95 ± 0,2 *
Сывороточное железо, мкмоль/л 5,73 ± 1,9 11,1 ± 1,9 16,9 ± 3 18,6 ± 4,2 *
Ферритин, мкг/л 12,7 ± 3,6 21,4 ± 7,4 37,8 ± 9,131 44,4 ± 7,6 6 *
* р < 0,05, статистически значимые различия по сравнению с показателями до лечения.
Таблица 2. Динамика гематологических и феррокинетических показателей периферической крови у больных с тяжелой ЖДА и миомой матки (п = 7; М ± m)
Показатели До лечения 1 нед. 2 нед. 3 нед.
Hb г/л 66,2 ± 2,1 75,2 ± 2,1 86,2 ± 2,1 101,6 ± 3,2 *
Гематокрит 0,27 ± 0,04 0,31 ± 0,03 0,34 ± 0,04 0,38 ± 0,05 *
Эритроциты х 1012/л 3,21 ± 0,23 3,82 ± 0,29 3,88 ± 0,21 3,96 ± 0,22 *
Сывороточное железо, мкмоль/л 3,15 ± 1,5 10,1 ± 1,9 12,2 ± 2,2 14,1 ± 2,3 *
Ферритин, мкг/л 10,7 ± 2,5 15,2 ± 3,6 26,1 ± 3,4 37,8 ± 9,1 *
* р < 0,05, статистически значимые различия по сравнению с показателями до лечения.
Уровень сывороточного железа в динамике лечения в 1-й группе возрос от 5,73 ± 1,9 до 18,6 ± 4,2 мкмоль/л и от 3,15 ± 1,5 до 14,1 ± 2,3 мкмоль/л - во 2-й группе женщин, особенно к 3-й нед. лечения и наблюдения.
Наиболее диагностически значимым показателем для выявления дефицита железа является ферритин сыворотки, информативность его составляет 70%. Поэтому на этот показатель специалисты ориентируются при диагностике железодефицитных состояний у женщин. У всех обследованных уровень сФ был менее 15 мкг/л. В динамике терапии выявлено достоверное повышение уровня фер-ритина в обеих группах пациенток, в 1-й группе он возрос от 12,7 ± 3,6 до 44,7 ± 7,6 мкг/л. Во 2-й группе пациенток - от 10,7 ± 2,5 до 37,8 ± 9,1 мкг/л (р < 0,05). Анализ содержания ферритина у женщин с ЖДА показал, что на фоне проводимой терапии у всех обследованных наблюдается достоверный прирост (р < 0,05) уже через 14 дней от начала лечения, но наибольшего прироста уровень ферритина достигает через 3 нед. проводимой терапии. На фоне проводимой терапии все пациентки отмечали значительное улучшение общего состояния. При внутривенном введении препарата железа в данной группе женщин не отмечено побочных или аллергических реакций. При достижении уровня гемоглобина более 90 г/л пациентки были направлены на хирургическое лечение.
ОБСУЖДЕНИЕ
Известно, что наибольшую группу больных гинекологического стационара представляют пациентки с миомой матки. Операции по поводу миомы матки составляют 80% плановых хирургических вмешательств [11]. Как правило,
медицинский
Li^ СОВеТгинекология 2015
именно эта группа пациенток страдает анемией, порой достаточно тяжелой степени, в связи с наличием мено- и менометроррагий, нарушением функции желудочно-кишечного тракта и другими хроническими заболевания. Следует помнить, что возможны и интраоперационные хирургические проблемы, связанные со значительными размерами матки, локализацией узлов миомы (атипичные миомы матки) и вероятностью значительной крово-потери во время оперативного вмешательства, особенно в объеме миомэктомии [12]. Одним из решающих факторов положительного исхода оперативного лечения гинекологических больных является необходимость адекватной подготовки больных миомой матки и ЖДА. Последние годы ознаменовались бурным развитием нового направления, объединяющего хирургов, анестезиологов, гематологов и трансфузиологов, - кровесберегающей хирургии [13-15]. Лечебные принципы и методы кровесбережения включают рациональную терапию анемии современными препаратами и средствами, рациональную хирургическую тактику, аутотрансфузию, использование современных гемостатических средств и кровезаменителей. Своевременная коррекция анемии в предоперационный и послеоперационной период играет значимую роль в улучшении качества жизни пациенток с миомой матки, которые до начала терапии предъявляют многочисленные жалобы, свидетельствующие о наличии выраженной гипоксии. Пациенткам с миомой матки больших размеров, маточными кровотечениями и ЖДА, которые неоднократно и длительно получали лечение с применением пероральных препаратов железа, был проведен комплекс терапии с использованием современного препарата кар-боксимальтозат железа для парентерального введения. Пациенты, рефрактерные к терапии пероральными препаратами железа (отсутствие эффекта от лечения доказанной ЖДА в течение 4 нед.) или имеющие серьезные побочные эффекты, нуждаются в терапии препаратами железа для парентеральной терапии. Многочисленными многоцентровыми исследованиями доказано, что внутривенное введение карбоксимальтозата железа является наиболее безопасным и эффективным подходом для лечения резистентной ЖДА и скорейшего восполнения железодефицита [16-20]. За одну внутривенную инъекцию при необходимости возможно введение до 1 000 мг железа. В наиболее тяжелых случаях после восполнения дефицита железа добавление эритропоэтина оказывается также достаточно успешным.
Применение карбоксимальтозата железа в виде внутривенных инфузий в комплексной терапии ЖДА у больных миомой матки и мено- и менометроррагиями следует рассматривать как один из методов кровесбережения, который способствует достаточно быстрому повышению гематологических показателей: гемоглобина, гематокрита, эритроцитов - и феррокинетических показателей крови: сывороточного железа и ферритина без переливания донорских эритроцит-содержащих компонентов. Это, в свою очередь, способствует значительному улучшению общего состояния больных. В результате ранее проведенных исследований была показана безопасность и эффек-
тивность препарата карбоксимальтозат железа в терапевтических дозах как у пациенток с ЖДА в послеродовом периоде, так и у гинекологических больных [21-25]. В группе больных миомой матки и ЖДА, наблюдаемых нами, также не отмечено ни одной побочной или аллергической реакции. Высокая эффективность терапии ЖДА с использованием парентерального железа у больных миомой матки позволяет избежать трансфузии донорских эритроцитов у этих пациенток и перейти ко второму, оперативному, этапу лечения. Именно индивидуальный подход к рациональной гемотрансфузии, использование препаратов железа, при необходимости эритропоэтина, - это персонализированное лечение, которое получает пациент в медицинском центре, с повышенным вниманием к деталям, направленное на получение лучших исходов лечения. В данном исследовании использование парентерального препарата железа способствовало быстрому увеличению уровня ферритина сыворотки крови, что обеспечивает стойкое восполнение запасов железа. Таким образом, при подготовке пациенток с ЖДА и миомой матки к оперативному лечению следует своевременно рассмотреть возможность внутривенного назначения препаратов железа, если пероральные препараты железа малоэффективны и когда необходимо быстро восполнить запасы железа до хирургического вмешательства, которое нельзя отложить. Внедрение в клиническую практику карбокси-мальтозата железа при ЖДА, несомненно, будет способствовать повышению эффективности оперативного лечения, снижению частоты трансфузий донорских эритроцитов, уменьшению послеоперационных осложнений, что позволит сократить время лечения пациенток и повысить его качество [26, 27].
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO Iron Deficiency Anaemia: Assessment, Prevention and Control. WHO/ NHD/01.3, World Health Organization, 2001, Geneva, Switzerland.
2. Milman NJ. Clausen, Byg KE. Iron status in 268 Danish women aged 18-30 years: influence of menstruation, contraceptive method, and iron supplementation. Ann. HematoL, 1998, 77(1-2): 13-9.
3. McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D & de Benoist B. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System 1993-2005. Public Health Nutrition., 2009, 12: 444-454.
4. Coad J, Conlon C. Iron deficiency in women: assessment, causes and consequences. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. 2011, 14: 625-634.
5. Tapiero H, Gate' L, Tew KD. Iron: deficiencies and requirements. Biomedicine and Pharmacotherapy, 2001, 55: 324-332.
6. Johnson-Wimbley TD, Graham DY. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st century. Therap. Adv. Gastroenterol. 2011, 4(3): 177-84.
7. Кирсанова М.И. Особенности реологических и коагуляционных свойств крови у больных миомой матки. Акуш. и гинекол, 1988, 5: 14-17.
8. Ekiz E, Agaoglu L, Karakas Z, Gurel N, Yalcin I. The effect of iron deficiency anemia on the function of the immune system. The Hematology Journal. 2005, 5: 579-583.
9. Шифман Е.М., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и др. Медицинская технология: «Лечение железодефицитных состояний у больных с миомой матки». Разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Серия АА 0000957, ФС №2011/957 от 16 ноября 2011 года.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
