CC BY
40doi: 10.17116/terarkh201587733-40
© Коллектив авторов, 2015
Лечение взрослых больных острыми миелоидными лейкозами с гиперлейкоцитозом в дебюте заболевания
B.В. ТРОИЦКАЯ, Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА, А.Н. СОКОЛОВ, А.В. КОХНО, Л.А. КУЗЬМИНА, Д.С. БАДМАЖАПОВА, З.Т. ФИДАРОВА, О.А. ГАВРИЛИНА, А.А. СИДОРОВА, Г.М. ГАЛСТЯН,
C.А. КЕСЕЛЬМАН, Т.В. ГАПОНОВА, В.С. ГАЛУЗЯК, С.К. КРАВЧЕНКО, Е.О. ГРИБАНОВА, В.Г. САВЧЕНКО
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
Treatment in adult patients with acute myeloid leukemias and hyperleukocytosis at disease onset
V.V. TROITSKAYA, E.N. PAROVICHNIKOVA, A.N. SOKOLOV, A.V. KOKHNO, L.A. KUZMINA, D.S. BADMAZHAPOVA, Z.T. FIDAROVA, O.A. GAVRILINA, A.A. SIDOROVA, G.M. GALSTYAN, S.A. KESELMAN, T.V. GAPONOVA, V.S. GALUZYAK, S.K. KRAVCHENKO, E.O. GRIBANOVA, V.G. SAVCHENKO
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Оценка эффективности тактики лечения больных ОМЛ с гиперлейкоцитозом (ГЛ), направленной на предупреждение избыточно быстрого цитолиза и профилактику и (или) уменьшение степени синдрома «массивного распада (цитолиза) опухоли» в ходе начала индукционной полихимиотерапии.
Материалы и методы. В ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (ГНЦ Минздрава России) с 2010 по 2014 г. прошли лечение 92 больных ОМЛ, из них у 18 больных в дебюте заболевания выявлено число лейкоцитов в крови от 100 до 408 109/л (медиана 130109/л). Всем обследованным проводились циторедуктивная терапия гидроксимочевиной и при наличии лейкостазов и (или) лейкоцитоза (2150-109/л) — методом лейкоцитафереза. При снижении лейкоцитоза с целью профилактики (терапии) синдрома цитолиза выполнялся плазмаферез. Даунорубицин вводился с 3—5-го дня индукционного курса «7+3».
Результаты. Признаки лейкостазов выявлены более чем у половины из 18 больных с повышенным содержанием лейкоцитов в крови: поражение легких у 13 (72%), в том числе у 5 из них с признаками респираторного дистресс-синдрома, неврологическая симптоматика у 6 (27,8%), ДВС-синдром у 7 (38,9%), в том числе у 1 интракраниальное кровоизлияние. Циторедуктивная терапия гидроксимочевиной (10 мг/кг/сут) проводилась 1—5 дней (медиана 2) до начала индукционной химиотерапии 17 больным, 9 больным выполнили 1—2 (медиана — 2) процедуры лейкоцитафереза. До начала и в первые дни лечения по курсу «7+3» 16 пациентов приняли 1—4 (мед—2) процедуры плазмафереза. Даунорубицин (60 мг/м2) вводился в 5—7-й день 16 больным, в 3—5-й день курса «7+3» — 2 пациентам. Признаков тяжелого цитолиза с развитием полиорганной недостаточности ни у одного больного не отмечено. Ремиссия после 1-го курса «7+3» достигнута у 50% (у 9 из 18) больных, после 2-го — еще у 7 обследованных. Таким образом, частота достижения ремиссии составила 89%, ранняя летальность — 5,5% (1 из 18), 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость — 50%.
Заключение. В результате проведения адекватной циторедуктивной и сопроводительной терапии при ОМЛ с ГЛ возможно практически полностью предотвратить развитие синдрома массивного цитолиза опухоли и раннюю летальность в первые дни индукционной химиотерапии.
Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, гиперлейкоцитоз, циторедуктивная терапия, плазмаферез.
Aim. To evaluate the efficiency of the treatment policy for patients with acute myeloid leukemia (AML) and hyperleukocytosis (HL), which is aimed at preventing rapid hypercytolysis and massive tumor lysis (cytolysis) syndrome and/or at reducing the degree of the latter at the start of induction polychemotherapy.
Subjects and methods. In 2010 to 2014, the Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, treated 92 patients with AML, out of them 18 patients were found to have white blood cell counts of 100 to 408 109/l (median, 130 109/l) at the onset of the disease. All the examinees received cytoreductive therapy with hydroxyurea and, in presence of leukostasis and/or leukocytosis (2150-109/l), with leukocytapheresis. In case of reduced leukocytosis, plasmapheresis was carried out to prevent (treat) cytolysis. Daunorubicin was injected on days 3—5 of the 7+3 induction cycle.
Results. The signs of leukostases were detected in more than half of the 18 patients with higher white blood cell counts: 13 (72%) with lung injury, including 5 of them with signs of respiratory distress syndrome, 6 (27.8%) with neurological symptomatology, 7 (38.9%) with disseminated intravascular coagulation syndrome, including 1 with intracranial hemorrhage. Cytoreduction therapy with hydroxyurea (10 mg/kg/day) was performed 1—5 (median 2) days before initiating induction chemotherapy in 17 patients; 9 patients underwent 1—2 (median 2) leukocytapheresis sessions. Sixteen patients received 1—4 (median 2) plasmapheresis sessions prior to and within the first days of the 7+3 treatment regimen. Daunorubicin (60 mg/m2) was administered to 16 patients on days 5—7 of the 7+3 cycle and to 2 patients on days 3—5 of the cycle. There were no signs of severe cytolysis with the development of multiple organ dysfunction in any patient. 50% (9/18) achieved remission after the first 7+3 cycle and 7 more examinees did after the second cycle. Thus, the remission rate was 89%; early mortality was 5.5% (1/18), three-year overall and relapse-free survival rates were 50%.
Conclusion. Adequate cytoreductive and accompanying therapies for AML with HL can virtually completely prevent massive tumor cytolysis syndrome and early mortality during the first days of induction chemotherapy.
Key words: acute myeloid leukemia, hyperleukocytosis, cytoreductive therapy, plasmapheresis.
РЛБ-классификация — франко-американо-британская клас- ОМЛ — острый миелоидный лейкоз
сификация вариантов ОМЛ ОПН — острая почечная недостаточность
ГЛ — гиперлейкоцитоз ОЦП — объем циркулирующей плазмы
ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание ПХТ — полихимиотерапия
ОДН — острая дыхательная недостаточность ХТ — химиотерапия
ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз СЗП — свежезамороженная плазма
Гиперлейкоцитоз (ГЛ), под которым понимают количество лейкоцитов более 100-109/л в периферической крови, является прогностически неблагоприятным фактором при целом ряде вариантов острых лейкозов (ОЛ). ГЛ диагностируют при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у взрослых в 5—13% случаев, у детей — в 12—25%, при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) — в 10—30% [1, 2]. Ведение такого больного по-прежнему является крайне сложным как для онкогематолога и клинического транс-фузиолога, так зачастую и для реаниматолога. Данная ситуация, особенно в дебюте ОМЛ, всегда должна рассматриваться как ургентная, поскольку при несвоевременных и неадекватных мерах по коррекции состояния больного летальность достигает 40% [1].
Тяжесть состояния больных и выраженность клинических проявлений при ГЛ определяется в первую очередь линейной дифференцировкой бластных клеток (миело-идной или лимфоидной), числом циркулирующих бла-стов, а также возрастом больного и его соматическим статусом. Все это определяет степень тяжести коагулологи-ческих и метаболических нарушений, а также полиорганной дисфункцией за счет лейкостазов и синдрома массивного цитолиза опухоли. При ОМЛ ГЛ протекает более тяжело и клинически значимо, чем при ОЛЛ, и изменение
Сведения об авторах:
Паровичникова Елена Николаевна — зав. отд. химиотерапии гемо-бластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга
Соколов Андрей Николаевич — с.н.с. отд-ния высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения Кохно Алина Владимировна — в.н.с. отд-ния высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения Кузьмина Лариса Анатольевна — зав. отд-нием трансплантации костного мозга
Бадмажапова Дарима Сэмункуевна — врач отд-ния химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения
Фидарова Залина Таймуразовна — врач отд-ния химиотерапии ге-мобластозов и депрессий кроветворения
Гаврилина Ольга Александровна — врач отд-ния химиотерапии ге-мобластозов и депрессий кроветворения
Сидорова Анна Александровна — врач отд-ния химиотерапии гемо-бластозов и депрессий кроветворения
Галстян Геннадий Мартинович — зав. отд-нием реаниматологии и интенсивной терапии
Кесельман Станислав Анатольевич — врач отд-ния реаниматологии и интенсивной терапии
Гапонова Татьяна Владимировна — зав. научно-клинич. отд. про-цессинга клеток крови и криоконсервирования Галузяк Владимир Сидорович — зам. зав. научно-клинич. отд. про-цессинга клеток крови и криоконсервирования Кравченко Сергей Кириллович — зав. научно-клинич. отд-нием химиотерапии гемобластозов
Грибанова Елена Олеговна — зав. научно-клинич. отд-нием химиотерапии гематологических заболеваний
Савченко Валерий Григорьевич — генеральный директор ФГБУ ГНЦ Минздрава России
состояния больного не всегда коррелирует с числом лейкоцитов в гемограмме [1]. ГЛ при ОМЛ чаще наблюдается при вариантах с моноцитарной дифференцировкой (М4, М5). У этих больных больше всего выявляются молекулярные маркеры плохого прогноза ОМЛ, такие как ГЦТ3-ПЮ и др., что обусловливает значимо более низкую частоту достижения ремиссий (33 или 57%) и меньшие показатели общей выживаемости (10 и 19,5 мес) в сравнении с аналогичной по возрасту группой больных с инициальным лейкоцитозом менее 100- 109/л [2] (табл. 1).
По данным литературы [1, 2], до 90% случаев в структуре ранней летальности при ОМЛ (в 1-ю неделю терапии) приходится на ГЛ. Основными причинами этого считаются возникающий на фоне индукционной терапии синдром массивного опухолевого распада, а также лейкостазы, обусловливающие развитие неврологических нарушений, респираторного дистресс-синдрома на фоне поражения легких, ДВС-синдрома с развитием жизнеугрожающих кровотечений. Лейкостазы являются клинико-патологическим синдромом, вызванным «сладжем» опухолевых клеток в микроциркуляторном русле. Существуют две теории патогенеза этого синдрома — реологическая и цитохиновая. Согласно первой, вязкость крови зависит от деформируемости клеток и объема клеточной фракции в кровотоке. Поскольку бластные клетки менее деформируемы, чем зрелые лейкоциты, то при повышении их количества образуются микроагрегаты и тромбы, что в свою очередь вызывает сосудистые повреждения и замедление кровотока. Цитокиновая теория основана на феномене взаимодействия лейкемических клеток и эндотелия. Известно, что бластные клетки способны активировать клетки эндотелия путем секреции цитокинов (в частности, а-фактора некроза опухоли, интерлейкина-1в), в результате чего опосредованно, через специфические рецепторы адгезии (селекти-ны, молекулы сосудистой клеточной адгезии-1) возникает бластно-эндотелиальное взаимодействие, а затем происходит агрегация бластных клеток в микроциркуляторном русле [3].
Клинические проявления лейкостазов крайне многообразны и неспецифичны. Неврологическая симптоматика может проявляться как легкой спутанностью сознания и сонливостью, так и тяжелыми нарушениями вплоть до ступора и комы. Признаками сосудистых повреждений считаются синдромы — геморрагический и диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
При наличии лейкостазов основным органом-мишенью являются наряду с центральной нервной системой легкие. Частота развития легочных лейкостазов при ГЛ достигает 27—46%. Это обусловлено острым нарушением перфузии в легких за счет обструкции просвета со-
Контактная информация:
Троицкая Вера Витальевна — зав. отд-нием химиотерапии гемо-бластозов и депрессий кроветворения; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4; тел.: +7(495)612-4592; e-mail: verat@blood.ru
Таблица 1. Факторы, ассоциированные с ГЛ при ОМЛ и ОЛЛ
ОМЛ
ОЛЛ
М-4 и М-5 вариант по БАБ
Микрогранулярный вариант острого промиелоцитарного лейкоза (М3у) 1^23 перестройка ту(16)(р13а23) Комплексный кариотип
Экшрессиябел^_
Возраст год и менее Мужской пол Т-клеточный фенотип ОЛЛ 1^23 перестройка, гиперплоидия Потеря экспрессии р16 Нейролейкемия _К4;11), К9;22)_
судов агрегатами лейкемических клеток и тромбами, а также диффузной инфильтрацией бластными клетками интерстиция, альвеол, межальвеолярных перегородок и отеком тканей. Клиническая симптоматика при этом может варьировать от незначительной одышки при физической нагрузке до тяжелой дыхательной недостаточности. Рентгенологическая картина легочной ткани может не изменяться либо характеризоваться диффузной интерстициальной или альвеолярной инфильтрацией. При анализе причин поражения легких у 63 больных ге-мобластозами с паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью (ОДН) опухолевая инфильтрация выявлена у 22% больных. У 19% причиной ОДН явился ци-толитический синдром после начала индукционной терапии, причем чем медленнее снижалось количество лейкоцитов вследствие цитостатического воздействия, тем более выражена была гипоксемия и выше степень ОДН [4] (рис. 1).
Синдром массивного цитолиза опухоли является результатом быстрого разрушения опухолевых клеток с высвобождением внутриклеточных ионов, нуклеиновых кислот, белков и их метаболитов в межклеточное пространство, что чаще наблюдается при опухолях с высокой пролиферативной активностью, большой опухолевой массой и высокой чувствительностью к цитостатическим препаратам. Цитолиз может возникать и до начала цито-редуктивной терапии, но чаще развивается через 12—72 ч после введения цитостатических препаратов. В результате этого из-за быстрого высвобождения внутриклеточных нуклеиновых кислот и катаболизма их до мочевой кислоты, выделяемой почками, развивается гиперурикемия. Вследствие быстрого высвобождения внутриклеточного фосфора из разрушенных опухолевых клеток (которые могут содержать в 4 раза больше фосфора по сравнению с нормальными клетками) развивается гиперфосфатемия и осаждаются кристаллы фосфата кальция в почечных канальцах. Как следствие этого прогрессируют гипокальци-емия и гиперкалиемия, являющиеся результатом как непосредственно лизиса опухолевых клеток, так и развивающейся в результате описанных нарушений острой почечной недостаточности (ОПН) [5].
Таким образом, на начальных этапах терапии ГЛ основной задачей является максимальное снижение числа лейкоцитов с целью профилактики массивного цитолиза в первые дни индукционной химиотерапии (ХТ). Для этой цели в настоящее время применяют как медикаментозное воздействие, способствующее разрушению опухолевых клеток (в частности, гидроксимочевину), так и лей-коцитафераз (лейкоцитобластаферез) для механического их удаления. Целесообразность и эффективность того или
3 4
Д лейкоцитов, ч109/л
Рис. 1. Связь между скоростью цитолиза и выраженностью гипоксемии у больных с ГЛ.
иного метода циторедукции активно обсуждается в литературе [1, 6—11]. Однако нет больших проспективных исследований, оценивающих клиническую эффективность терапевтических лейкоцитаферезов у больных с ГЛ. Основываясь на ретроспективных данных, большинство исследователей склоняется к необходимости проведения лейкоцитаферезов при гиперлейкоцитозных формах ОЛ, что позволяет уменьшить риск развития тяжелого синдрома массивного опухолевого распада и раннюю летальность [6]. В то же время в литературе имеются ретроспективные исследования, в которых не выявлены различия в выживаемости больных в период индукции и на отдаленных этапах терапии как при использовании гидроксимо-чевины, так и после лейкоцитаферезов в сравнении с историческим контролем [7, 8]. В результате одной процедуры лейкоцитафереза удается уменьшить число лейкоцитов в периферической крови в среднем на 10—70% [9] и обеспечить довольно быстрое снижение уровня лейкоцитоза, что особенно ценно при наличии симптомов лейко-стазов [10]. Но этот метод малоэффективен в качестве длительной монотерапии, и поэтому все сходятся во мнении о необходимости как можно более раннего начала индукционной полихимиотерапии (ПХТ) [11]. Однако проведение индукционной ХТ в полных дозах на фоне высокого лейкоцитоза сопряжено с большой вероятностью развития тяжелого цитолиза. Поэтому основной задачей на первых этапах терапии ОМЛ с ГЛ является предотвращение или уменьшение проявлений синдрома массивного цитолиза опухоли.
Научная группа ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (ГНЦ Минздрава России), за-
Рис. 2. Тактика ведения больных ОМЛ с ГЛ.
нимающаяся лечением ОЛ, на протяжении многих лет разрабатывает различные подходы к терапии больных ОМЛ, протекающих в том числе и с ГЛ [12—16]. Результатом этой работы явился «Протокол выполнения индукционной фазы лечения у больных острыми лейкозами, протекающими с гиперлейкоцитозом» [17], который базируется на принципах предупреждения избыточно быстрого цитолиза и профилактики и (или) уменьшения степени проявления синдрома массивного цитолиза опухоли в начале курса индукционной ПХТ, «Клинических рекомендациях российских экспертов по лечению больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет» [18].
По результатам Российского многоцентрового исследования по лечению ОМЛ взрослых (протокол ОМЛ-01.01), включавшего в анализ 310 больных, ГЛ (100Т09/л и выше) диагностирован у 42 больных, причем у 13 число лейкоцитов составило 200Т09/л и выше. Ранняя летальность у больных с ГЛ и без него была одинаковой и составила 10,5 и 9,5% соответственно. Эти результаты свидетельствуют о том, что протокол по лечению гиперлейкоци-тозных форм ОМЛ, разработанный в ГНЦ РАМН в 2001 г., позволил избежать избыточной летальности [16, 19, 20].
При диагностике гиперлейкоцитозной формы ОМЛ используется комбинация стандартной циторедуктивной терапии (гидроксимочевина, лейкоцитаферез) в сочетании с плазмаферезом на этапе циторедукции и в первые дни индукционной ПХТ. Также с целью профилактики и при необходимости купирования проявлений синдрома массивного цитолиза опухоли в ходе индукционного курса «7+3» предусматривается перенос введения антрациклинов с первых дней курса на 3—5-й день, что позволяет выполнять одновременно с началом индукционной ПХТ сеансы плаз-
мафереза. Это обусловлено фармакокинетическими характеристиками препаратов, входящих в схему «7+3»: быстрым клиренсом цитарабина, на который не влияет проведение плазмафереза, и длительным периодом полувыведения у антрациклиновых антибиотиков, на концентрацию которых плазмаферез может повлиять [17] (рис. 2).
Основное отличие протокола ОМЛ-01.01 от общепринятых методов ведения больных с гиперлейкоцитозными формами ОЛ — использование плазмафереза в качестве процедуры, направленной на удаление продуктов распада опухолевых клеток, а также перенос инфузии антрацикли-нов с первых дней ХТ. Плазмаферез является методом экстракорпоральной гемокоррекции, основанным на замене плазмы крови больного препаратами крови и (или) кровезаменителями. В зависимости от объема плазмоэксфузии этот метод подразделяют: на плазмаферез — при удалении до 70% объема циркулирующей плазмы (ОЦП), который бывает низко-, средне- и высокообъемным (<20, 20—50 и 50—70% ОЦП соответственно), а также плазмообмен — если эксфузируется от 70 до 150% ОЦП, и массивный плазмообмен — при замене более 150% ОЦП [9].
Данные литературы по проведению плазмаферезов у данной категории больных практически отсутствуют. Имеются лишь единичные описания эффективности обменных гемотрансфузий в терапии гиперлейкоцитозных форм лейкозов, использованных в качестве альтернативы лейкоцитаферезам [21, 22].
Материалы и методы
В «ГНЦ» Минздрава России с 2010 по 2014 г. прошли лечение 92 больных ОМЛ, в том числе 10 мужчин, 8 женщин в возрас-
те 17—56 лет (медиана 38 лет). У 72 из них получили терапию по протоколу лечения взрослых больных (ОМЛ-01.10) [23].
Количество лейкоцитов более 100-109/л (от 100 до 408-109/л, медиана 130-109/л) в дебюте заболевания выявлено у 18 (19,5%) из 92 больных. Исходная клинико-лабораторная характеристика 18 больных с инициальным ГЛ представлена в табл. 2. Этим больным в день госпитализации начата терапия: аллопуриноловая (600 мг/сут), циторедуктивная (гидроксимочевина в дозе 10 мг/ кг/сут), сопроводительная гидратационная (3 л/м2/сут) в сочетании с диуретиками и трансфузиями альбумина, а также массивная заместительная гемокомпонентная. При наличии признаков лейкостазов и (или) лейкоцитоза (>150-109/л) назначали сеансы лейкоцитафереза, при снижении лейкоцитоза — плазмаферезы с целью профилактики (терапии) синдрома цитолиза. В ходе индукционного курса ПХТ («7+3») плазмаферезы начинали через 3—4 ч после введения цитарабина. Осуществление процедур лей-коцитафереза и плазмафереза соответствовало рекомендациям ASFA (American Society for Apheresis) [9]. Для плазмафереза с объемом изъятия до 1000 мл плазмы использовали аппарат для афе-реза PCS2 («Haemonetics», США) с набором для плазмафереза (колокол REF-625, линия взятия крови REF-620, мешок/плазма — REF-690, антикоагулянт REF-420C), с объемом изъятия свыше 1000 мл плазмы, в том числе и плазмообмен, — аппарат MCS+ («Haemonetics») с набором LN 980E. Лейкоцитаферез выполняли на аппарате MCS+ («Haemonetics») с использованием набора LN 970E.
Все больные получали индукционную ПХТ по курсу «7+3»: цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день в 1—7-й день внутривенно (в/в), даунорубицин 60 мг/м2 1 раз в день в 3—5-й или 5—7-й день в/в. Программа дальнейшей терапии не отличалась от стандартной в соответствии с вариантом рандомизации по протоколу 0МЛ-01.10. (n=72) или унифицированному протоколу лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет (n=20) [23, 24].
При расчете общей выживаемости время жизни отсчитыва-лось от 1-го дня терапии до дня смерти от любых причин. Безрецидивную выживаемость оценивали только для больных, у которых получена полная ремиссия; время жизни отсчитывалось от дня достижения ремиссии до рецидива или смерти от любых причин. Точкой цензурирования считалась дата последнего контакта с обследуемым или дата проведения любого лабораторного анализа для больных, находящихся под наблюдением в стационаре на этот момент.
Статистические расчеты вели с помощью программы Statview.
Результаты и их обсуждение
У 18 (19,5%) из 92 больных ОМЛ, которым проводилась терапия в условиях ГНЦ Минздрава России, выявлен инициальный лейкоцитоз (более 100Т09/л). Этот показатель несколько выше, чем в большинстве представленных в литературе исследований, что свидетельствует о некоторой «отрицательной селекции» больных, госпитализированных в федеральный центр [19].
В соответствии с франко-американо-британской классификацией вариантов ОМЛ (FAB) у 18 обследованных с ГЛ диагностированы варианты: М0 у 3 больных, М1—М2 у 5, М4 у 8 и М5 у 2. Таким образом, варианты ОМЛ с моноцитарной дифференцировкой (М4, М5) диагностированы более чем у половины больных с ГЛ. По цитогенетическим характеристикам 14 (77,8%) из 18 больных ОМЛ с ГЛ отнесены к промежуточной группе риска, по 2 (по 11,1%) пациента — к благоприятной и неблагоприятной группам риска. По данному параметру значимых отличий при сравнении пациентов этой группы с больными ОМЛ без ГЛ не получено.
Активность лактатдегидрогеназы у всех обследованных значимо превышала нормальные значения и составила 720—6653 ед/л (медиана 1765 ед/л). Также у больных с ГЛ (n=18) в сравнении с общей популяцией больных ОМЛ (n=310), включенных в протокол ОМЛ-01.10, с большей частотой выявлялись признаки «продвинутости» лейке-мического процесса, а именно у 14 (77,8%) больных с инициальным лейкоцитозом (более 100Т09/л) статистически значимо (р=0,02) чаще была представлена генерализованная лимфоаденопатия, наблюдавшаяся у 47,6% больных без ГЛ, гепатоспленомегалия выявлена у 77,8% больных с ГЛ и у 60% без ГЛ, гиперплазия десен также достоверно чаще наблюдалась у больных с ГЛ, чем без нее (38,9% про-
Таблица 2. Исходная клинико-лабораторная характеристика больных
Показатель
Число больных с инициальным количеством лейкоцитов
<100-109/л (n=63)*
>100-109/л (n=18)
Пол (м/ж) 25/38 10/8 —
Средний возраст (разброс), лет 38 (17—59) 38 (17—56) —
Вариант ОМЛ по FAB: —
М0 8(12,7) 3 (16,7)
М1/М2 22 (34,9) 5 (27,8)
М4 26 (41,2) 8 (44,4)
М5 4 (6,3) 2(11,1)
М6 1(1,6) 0
М7 2 (3,2) 0
Цитогенетический риск Оценен у 57 больных Оценен у 18 больных
благоприятный 12 (21,1) 2(11,1) —
стандартный 35 (61,4) 14 (77,8) —
высокий 10 (17,5) 2(11,1) —
ЛДГ больше нормы 56 (90) 18(100) —
Лимфоаденопатия 30 (47,6) 14 (77,8) 0,02
Гиперплазия десен 7 (11,1) 7 (38,9) 0,01
Гепатоспленомегалия 38 (60,3) 14 (77,8) —
Нейролейкемия 3 (4,7) 3 (16,7) 0,08
Поражение кожи (лейкемиды) 3 (4,7) 3 (16,7) 0,08
Примечание. * — больные, включенные в протокол терапии ОМЛ взрослых ОМЛ-01.10 [19], в скобках — процент.
тив 11%, _р=0,01). Нейролейкемия и специфическое поражение кожи (лейкемиды), доказанное биопсийным исследованием, выявлялись более чем в 3 раза чаще (по 3 случая) при ГЛ («=18), чем без инициального лейкоцитоза (по 16,7 и 4,7% соответственно) (р=0,08). У всех больных с ГЛ на момент диагностики ОМЛ имелись инфекционные осложнения, потребовавшие проведения антибиотической терапии, согласно принятым в ГНЦ Минздрава России протоколам [19] (см. табл. 2).
Признаки лейкостазов в целом выявлены более чем у половины больных с ГЛ («=18). Так, при поступлении в стационар инфильтративное поражение легких, по данным компьютерной томографии, выявлено у 13 (72%) из них, в том числе у 5 (27,8%) имелись признаки респираторного дистресс-синдрома (рис. 3). Эти результаты не противоречат данным в литературных источниках, демонстрирующих частоту легочных лейкостазов при ГЛ от 27 до 46% [2, 25].
Неврологическая симптоматика (головная боль, нарушения сознания в виде заторможенности и сонливости) наблюдалась у 6 (27,8%) из 18 больных. Признаки ДВС-синдрома в виде коагулологических нарушений и геморрагического синдрома выявлены у 7 (38,9%) обследованных, в том числе у 1 из них интракраниальное кровоизлияние. Такие результаты несколько отличаются от приведенных в ретроспективном исследовании Б. РазШге и соавт. [26], где частота развития ОДН при ГЛ составила 44%, ОПН — 25%, неврологических нарушений — 8%.
Всем больным в день поступления в стационар начата терапия аллопуринолом в дозе 600 мг/сут, направленная на уменьшение образования солей мочевой кислоты и предотвращение отложения их в тканях и прежде всего в почках. При верификации лейкоцитоза 17 из 18 больных получали циторедуктивную терапию гидроксимочевиной (в дозе 10 мг/кг/сут), которая проводилась за 1—5 дней (медиана 2 дня) до начала индукционной химиотерапии.
Лейкоцитаферез выполнен 9 из 18 больных с ГЛ. В среднем для достижения лейкоредукции, позволившей начать проведение индукционной ХТ (до 50—70Т09/л), потребовалось 1—2 (медиана 2) процедуры лейкоцитафереза. Аналогичные данные приводят и зарубежные исследователи [3, 26, 27]. Объемы возмещения составили за 1 процедуру 500—1000 мл кристаллоидов, части больным дополнительно вводили 50—100 мл 10—20% альбумина.
Индукционный курс ПХТ начали 18 больным на 2—5-й день (медиана 3-й день) от начала лечения при количестве лейкоцитов 5,6—124-109/л (медиана 60Т09/л). В начале курса «7+3» выполняли только инфузии цитарабина. На фоне циторедуктивной терапии и в первые дни введения цитарабина (через 3—4 ч после окончания инфузии) 16 из 18 больным с ГЛ провели 1—4 (медиана 2) процедуры плазмафереза. Объем удаленной плазмы за 1 процедуру составил 900—1500 мл (медиана 1200 мл), объем возмещенной свежезамороженной плазмы (СЗП) — 1100 мл (500— 1600 мл), при наличии гипоальбуминемии — 100 мл (50— 150 мл) в сочетании с 20% раствором альбумина и 500 мл (500—1000 мл) 0,9% раствора №С1. Даунорубицин (60 мг/ м2) в ходе индукционного курса «7+3» вводился 16 из 18 больных с ГЛ в 5—7-й день и 2 — в 3—5-й день терапии.
Признаков тяжелого цитолиза с развитием полиорганной недостаточности не выявлено ни у одного обследуемого. Лишь у 1 больного с массивными экстрамедул-
Рис. 3. Рентгенологическая картина (снимок компьютерной томографии сверху) поражения легких при ГЛ.
Рис. 4. Обшая (а) и безрецидивная (б) выживаемость больных с инициальным лейкоцитозом в зависимости от его уровня (ОМЛ-01.10) [19].
Таблица 3. Профилактика и терапия синдрома массивного цитолиза опухоли
Вариант Л до терапии, -109/л Циторедуктивная терапия Профилактика (терапия) синдрома массивного цитолиза опухоли Л в 1-й день Проявления синдрома
ОМЛ по FAB прием гидрокси-мочевины, дни лейкоферез, число процедур плазмаферез, число процедур инфузии даунору-бицина в курсе «7+3», дни курса «7+3», •109/л массивного цитолиза опухоли (при ее наличии)
М4 183 1 1 3 5—7 67 —
М1/М2 100 2 — 3 5—7 32 ОПН
М0 130 4 — 3 5—7 56 Задержка жидкости
М2 137 2 — 1 5—7 87 —
М0 157 — 2 — 5—7 59,7 —
М0 147 2 — 1 5—7 124 —
М5 106 2 — 3 5—7 106 —
М4 111 3 — — 5—7 5,6 —
М4 129 2 — 2 5—7 61 Задержка жидкости
М2 127 1 1 2 5—7 39 То же
М2 156 2 2 3 5—7 74 —
М4 188 3 1 3 5—7 120 Задержка жидкости
М1 100 2 — 2 5—7 74 —
М5 100 7 — 1 5—7 60 Задержка жидкости
М4 168 3 2 2 5—7 43 —
М4 277 3 1 4 5—7 29 Задержка жидкости
М4 238 3 2 2 4—6 31,5 —
М4 408 2 2 2 3—5 69,3 —
Примечание. Л — лейкоциты периферической крови.
лярными поражениями (гепатоспленомегалия, лимфо-аденопатия, поражение кожи) наблюдались лабораторные признаки ОПН без нарушения мочевыделительной функции почек. У 6 (33,3%) из 18 больных с ГЛ в первые дни ХТ отмечались транзиторные признаки волемической перегрузки, успешно купированные на фоне проведения плаз-маферезов и диуретической терапии (табл. 3).
Из 18 больных с ГЛ ремиссия достигнута после 1-го курса «7+3» у 9 (50%), после 2-го — еще у 7. Таким образом, частота достижения ремиссии в этой крайне неблагоприятной группе больных составила 89%. Ранняя летальность выразилась в 5,5% — 1 больной умер от инфекционных осложнений в аплазии после индукционного курса ПХТ. Этот показатель значительно ниже данных, приводимых разными исследователями [28], но значимо не отличается от тех, что получены при анализе результатов терапии всей популяции больных в условиях ГНЦ Минздрава России по протоколу ОМЛ-01.10, где процент достижения полных ремиссий составляет 85 при минимальном проценте ранней летальности — 2,9 [19]. Для всех больных ОМЛ 3-летняя общая выживаемость составила 45,6%, безрецидивная — 41,5% [19], у больных с ГЛ в дебюте ОМЛ и та, и другая были равны 50% (рис. 4).
ЛИТЕРАТУРА
Трансплантация аллогенного костного мозга выполнена 8 (50%) из 16 больных в первой полной ремиссии и 1 больной на фоне раннего рецидива ОМЛ, протекающего с признаками миелодисплазии. В настоящее время живы в полной ремиссии 10 (55,5%) из 18 больных с ГЛ.
Заключение
Таким образом, предложенная тактика ведения больных ОМЛ с ГЛ продемонстрировала возможность достижения 2-кратного снижения лейкоцитоза на момент начала ПХТ в результате проведения адекватной циторедук-тивной терапии и, что особенно важно, полного предотвращения развития клинически значимого синдрома массивного цитолиза опухоли и ранней летальности в первые дни терапии. Ни в одном случае не потребовались перевод больных в реанимационное отделение, проведение искусственной вентиляции легких и заместительной почечной терапии. Результаты индукционной терапии, а также общая и безрецидивная выживаемость больных ОМЛ с ГЛ в дебюте заболевания значимо не отличаются от показателей общей популяции больных ОМЛ, лечение которых выполнялось в условиях ГНЦ Минздрава России.
1. Porcu P, Farag S, Marcucci G, Cataland SR, Kennedy MS, Bis-sell M. Leukocytoreduction for Acute Leukemia. Ther Apher. 2002;6(1):15-23.
doi: 10.1046/j.1526-0968.2002.00 402.x.
2. Marbello L, Ricci F, Nosari AM, Turrini M, Nador G, Nichelatti M, Tedeschi A, Vismara E, Morra E. Outcome of hyperleukocytic adult acute myeloid leukaemia: A single-center retrospective study and review of literature. LeukRes. 2008;32(8):1221-1227.
doi:10.1016/j.leukres.2008.01.004. Epub 2008 Mar 3.
3. Canzel С, Becker J, Mintz PD, Lazarus HM, Rowe JM. Hyper-leukocytosis, leukostasis and leukapheresis: practice management. Blood Rev. 2012;26(3):117-122. doi:10.1016/j.blre.2012.01.003. Epub 2012 Feb 23.
4. Галстян Г.М. Сочетанное проведение химиотерапии гемо-бластозов и терапии острой дыхательной недостаточности в реанимационных условиях. Терапевтический архив. 2009;12: 37-43.
5. Cairo MS., Bishop M. Tumor lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J of Haematol. 2004;127(1):3-11. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.05094.x.
6. Holig K, Moog R. Leukocyte depletion by therapeutic leukocy-tapheresis in patients with leukemia. Transfus Med Hemother. 2012;39:241-245.
doi: 10.1159/000341805.
7. Giles FJ, Shen Y, Kantarjian HM, Korbling MJ, O'Brien S, An-derlini P, Donato M, Pierce S, Keating, Freireich EJ, Estey E. Leukapheresis reduces early mortality in patients with acute my-eloid leukemia with high white cell counts but does not improve long-term survival. LeukLymphoma. 2001;42:67-73.
doi: 10.3109/10428190109097677.
8. Thidbaut A, Thomas X, Belhabri A, Anglaret B, Archimbaud E. Impact of pre-induction therapy leukapheresis on treatment outcome in adult acute myelogenous leukemia presenting with hyper-leukocytosis. Ann Hematol. 2000;79:501-506.
doi:10.1007/s002770000162.
9. Szczepiorkowski ZM, Winters JL, Bandarenco N, Kim HC, Linenberger ML, Marques MB, Sarode R, Schwartz J, Weinstein R, Shaz BH. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice — evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher. 2010;25:83-177.
doi:10.1002/jca.20240.
10. Шатров В.А. Лечебный плазма- и цитаферез в терапии лейкозов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Л.; 1984.
11. Bruserud O, Liseth K, Stamnesfet S et al. Hyperleukocytosis and leukocytapheresis in acute leukaemias: experience from a single centre and review of the literature of leukocytapheresis in acute myeloid leukaemia. Transfus Med. 2013, Aug 6.
doi:10/1111/tme. 12067.
12. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Лечение острых лейкозов. М.: МЕДпресс-информ; 2004;14-49.
13. Соколов А.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С.М., Клясова ГА., Троицкая В.В., Кохно А.В., Анчукова Л.В., Фролова М.В., Капланов К.Д., Константинова Т.С., Капорская Т.С., Загоскина Т.П., Москов В.И., Домникова Н.П., Приступа А.С., Гаврилова Л.В., Свиридова Е.И., Лапин В.А., Ротанова М.Н., Савченко В.Г. Долгосрочные результаты лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в многоцентровом клиническом исследовании ОМЛ 06.06. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):30-38.
14. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Бадмажапова Д.С., Парамонова Е.В., Гапонова Т.В., Кравченко С.К., Савченко В.Г. Особенности индукционной терапии больных с гиперлейкоцитозом в дебюте острого миелобластного лейкоза. Гематология и трансфузио-логия. 2014;59(1, прил. 1):124.
15. Troitskaya V, Parovichnikova E, Sokolov A, Kuzmina L, Kliasova G., Badmazhapova D, Paramonova E, Savchenko V. Induction therapy in patientswithacute myeloid leukemiapresenting withhyperleukocytosis. Haematologica. 2014;99(Suppl. 1, PB1460): 568-569.
16. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н.,Троицкая В.В., Кохно А.В, Кузьмина Л.А., Шафоростова И.И. Рыжко В.В., Кравченко С.К., Бондаренко С.Н., Лапин В.А., Приступа А.С., Константинова Т.С., Загоскина Т.П., Ялыкомов И.В., Москов В.И., Анчукова Л.В., Капорская Т.С., Володи-чева Е.М., Капланов К.Д., Кондаков Е.В., Самойлова О.С., Гаврилова Л.В., Куликов С.М., Савченко В.Г. Первые результаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу ОМЛ-01.10 Научно-исследовательской группой центров России. Терапевтический архив. 2012;7:10-15.
17. Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. Протокол выполнения индукционной фазы лечения у больных острыми лейкозами,
протекающими с гиперлейкоцитозом. В кн.: Программное лечение лейкозов: Сборник протоколов и алгоритмов химиотерапии и сопроводительного лечения лейкозов, миелодисплазий и аплазий кроветворения. Т. I. Под ред. Савченко В.Г. М.: ГНЦ РАМН; 2008.
18. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В., Грицаев С.В., Семочкин С.В., Бондаренко С.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А., Баранова О.Ю., Лапин В.А., Константинова Т.С., Самойлова О.С., Капорская Т.С., Шатохин С.В. Клинические рекомендации российских экспертов по лечению больных острыми миелоид-ными лейкозами в возрасте моложе 60 лет. Терапевтический архив. 2014;7:4-13.
19. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Соколов А.Н., Парамонова Е.В., Галстян Г.М., Кес-сельман С.А., Дроков М.Ю., Васильева В.А., Обухова Т.Н., Куликов С.М., Савченко В.Г. Лечение больных острыми ми-елоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;7:14-23.
20. Парамонова Е.В., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А., Галстян Г.М., Обухова Т.Н., Савченко В.Г. Результаты лечения острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) в ГНЦ МЗ РФ по протоколу ОМЛ-01.10. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1, прил. 1):57-58.
21. Barret CL, Louw VJ, Webb MJ. Exchange transfusion as a life-saving intervention in three patients with different haematological malignancies with severe hyperleukocytosis where leukaferesis was not available. Transfusion and Apheresis Science. 2013;49:397-402.
doi:10.1016/j.transci.2013.09.003.
22. Wang CW, Lin KH, Lin YP, Chein CH, Li PJ, Ko LY. Blood exchange transfusion as an emergency treatment for hyperleukocy-tosis in leukemia: report of one case. [Article in Chinese] Zhong-hua Min Guo Xiao Er Ke YiXue Hui Za Zhi. 1991;32(6):387-390.
23. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н., Куликов С.М, Савченко В.Г. Клинический протокол ОМЛ-01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. Савченко В.Г. М.: Практика; 2012:153-206.
24. Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Клясова ГА., Савченко В.Г. Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. Савченко В.Г. М.: Практика; 2012:207-233.
25. Lester TJ, Johnson JW, Cuttner J. Pulmonary leukostasis as the single worst prognostic factor in patients with acute myelocytic leukemia and hyperleukocytosis. Am J Med. 1985;79:43-48.
doi: 10.1016/0002-9343(85)90544-3.
26. Pastore F, Pastore A, Wittmann G., Hiddeman W., Spiekerman K. The role of therapeutic leukapheresis in hyperleukocytotic AML. PloS ONE. 2014;9(4):e95062.
doi: 10.1371/journal.pone.0095062.
27. Bruserud O, Liseth K, Stamnesfet S et al. Hyperleukocytosis and leukocytapheresis in acute leukaemias: experience from a single centre and review of the literature of leukocytapheresis in acute myeloid leukaemia. Transfus Med. 2013, Aug 6.
doi:10/1111/tme. 12067.
28. Oberoi S, Lehrnbecher T, Phillips B, Hitzler J, Ethier MC, Bey-ene J, Sung L. Leukapheresis and low-dose chemotherapy do not reduce early mortality in acute myeloid leukemia hyperleukocytosis: a systematic review and meta-analysis. Leuk Res. 2014;38(4): 460-468.
doi:10.1016/j.leukres.2014.01.004.
Поступила 19.03.2015
