CC BY
490Лечение статинами:
почему нежелательно прекращение
Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов
Эффективность медикаментозной профилактики сердечно-сосудистых осложнений с помощью ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) в общей практике пока далека от желаемой. Одна из причин этого - низкая приверженность больных врачебным рекомендациям по длительному лечению. Рассмотрены доказательства повышения риска сердечно-сосудистых осложнений после прерывания приема статинов у пациентов с различными заболеваниями. Указаны пути повышения приверженности пациентов постоянному приему статинов. Современный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы розувастатин доказал свою эффективность и удобство применения в длительной профилактике сердечно-сосудистых осложнений.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые осложнения, статины, приверженность лечению, розувастатин.
В многочисленных проспективных рандомизированных исследованиях и ретроспективных метаанализах была убедительно доказана польза включения статинов в терапию сердечно-сосудистых заболеваний, а также обоснована необходимость приема статинов с целью первичной профилактики у пациентов с высоким риском развития заболеваний и осложнений. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире в настоящее время этими препаратами постоянно лечатся 25 млн. больных и еще 200 млн. человек нуждаются в подобном лечении.
В 1990-х годах было проведено несколько рандомизированных проспективных клинических исследований: 4S (1994), WOSCOPS (1995), CARE (1996), Post-CABG (1997), LIPID (1998), UKPDS (1998), AFCAPS/TexCAPS (1998), - результаты которых легли в основу современных представлений о возможностях снижения заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и сахарного диабета с помощью статинов. В XXI веке изучение этих препаратов продолжилось в таких крупных международных проектах, как Heart Protection Study, PROSPER, MIRACL, JUPITER, CORONA и др.
В недавно проведенном ретроспективном анализе рандомизированных исследований по первичной профилактике с общим количеством участников 57 тыс. было выявлено, что прием статинов в течение 5 лет достоверно снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений на 27%, а общую смертность - на 14% [1].
Наряду с изучением действия статинов на течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний продолжается активное изучение действия препаратов этой группы на процессы общего и локального сосудистого воспаления, скорость формирования атеромы в различных сосудистых бассейнах, на рестенозирование после эндоваскулярных
Отдел ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.
Евгений Владимирович Сорокин - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.
вмешательств и др. К числу самых важных можно отнести результаты, полученные при использовании одного из самых современных статинов - розувастатина в таких крупных исследованиях, как REVERSAL, PROVE-IT, STELLAR, GALAXY, JUPITER, CORONA. Благодаря данным этих и других исследований показания к применению статинов существенно расширились, а розувастатин на сегодняшний день уверенно занимает одно из лидирующих мест по частоте назначения.
В общей популяции эффективность статинов ниже ожидаемой. Почему?
Несмотря на триумфальное завоевание статинами ведущих позиций среди современных профилактических лекарственных средств, эффективность от их применения в общей популяции всё же не столь высока, как ожидалось. Одна из главных причин "несбывшихся ожиданий" - нерегулярность медикаментозного лечения в повседневной жизни.
Обычно в ходе проспективных исследований, когда больные находятся под строгим врачебным контролем и вовремя снабжаются необходимыми медикаментозными препаратами, приверженность пациентов назначенному лечению весьма высока. Исследования статинов в этом ряду не являются исключением. Однако в условиях реальной клинической практики дела с приверженностью лечению статинами обстоят намного хуже. В ретроспективном метаанализе 44 крупных эпидемиологических исследований было выявлено, что частота плохой приверженности регулярному лечению статинами (прием <80% от предписанного количества препарата) достигает в популяции 46% [2]. В российской общеклинической практике ситуация с приверженностью лечению статинами также пока далека от желаемой. По данным за 2006 г., статины в России в течение 3 лет принимали менее 6% пациентов, которым эти препараты были назначены ранее, а средняя длительность приема составляла <5 мес [3]. Несколько лучшая ситуация отмечается при назначении статинов с последующим наблюдением в крупных специализированных медицинских
Таблица 1. Некоторые причины низкой приверженности медикаментозному лечению
Субъективные
Объективные
> Низкая мотивированность, неосведомленность о целях лечения, неэффективность малых доз препаратов для достижения целевых уровней липидов
> Недисциплинированность, неаккуратность. Мнимые страхи, акцентирование внимания на быстром наступлении побочных эффектов. Стремление принимать только новые препараты "для усиления действия"
> Поведенческие расстройства (забывчивость, депрессия, тревожность и др.)
> Непонятное название препарата, отсутствие врачебной выписки или памятки. Неосведомленность о возможности замены на более доступный аналог; необходимость часто посещать аптеку для покупки новых упаковок препарата
> Полипрагмазия (большое количество рекомендованных лекарств)
> Одинокое проживание, затрудненное посещение врача и аптек
> Низкая мотивация при непонимании целей первичной профилактики (когда нет симптомов болезни)
>Лекарственная непереносимость, выраженные побочные эффекты >Недоступность препарата в аптечной сети, высокая стоимость при отсутствии доступных аналогов > Невозможность приема лекарственных препаратов внутрь после хирургических вмешательств и травм, а также на фоне некоторых заболеваний
центрах. По сообщению Ю.В. Лукиной и соавт., в 2014 г 3-летняя приверженность пациентов с ИБС приему стати-нов, назначенных в крупном научно-исследовательском медицинском институте, составила 67%, хотя в большинстве случаев в первичном звене здравоохранения оригинальные препараты в течение наблюдения заменялись лицензированными аналогами [4].
Множество причин, по которым пациенты принимают статины (и любые другие препараты для постоянной профилактики) нерегулярно либо не принимают их вовсе, можно условно разделить на субъективные и объективные (табл. 1).
Из объективных причин некоторые могут носить временный характер: например, послеоперационный период после хирургических вмешательств, восстановительный период после травм, инсультов и др. Однако большинство причин плохой приверженности медикаментозному лечению являются субъективными. Их можно и нужно устранять или хотя бы наметить пути решения этого вопроса.
Среди самых частых причин нерегулярности лечения - слабая мотивированность пациента, непонятность и неубедительность изложения врачом целей и задач лечения в каждом случае, недостаточное поощрение врачом постоянного лечения. К сожалению, у современного врача-терапевта крайне мало времени не только на детальное инструктирование каждого больного, но и на знакомство с современными научными данными о новых и хорошо известных лекарственных препаратах, о новых и устаревающих схемах лечения и профилактики тех или иных заболеваний.
Нередко пациенты мотивируют прекращение приема статинов "привыканием" организма к длительному действию препарата и ослаблением его эффективности. Такие опасения необоснованны. В 2016 г. опубликованы результаты длительного наблюдения за участниками проспективного исследования LIPID с использованием правастатина [5]. После 6 лет рандомизированной фазы исследования всем участникам предложили продолжать прием препарата открытым способом 10 лет. Суммарно в течение 16 лет права-статин способствовал достоверному снижению риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений, при этом не отмечалось увеличения риска онкологических заболеваний.
Безопасность длительного приема статинов нашла подтверждение еще в одном крупном проспективном исследовании. В начале 2016 г Б. Yusuf е! а1. представили результаты крупного рандомизированного исследования НОРЕ-3, включавшего 12,7 тыс. больных: не выявлено возрастания рисков развития сахарного диабета и злокачественных новообразований в группе лиц, принимавших розу-вастатин в течение 5 лет [6].
Насколько безопасно прекращение приема статинов у кардиологических пациентов? Обоснованный ответ на этот вопрос непрост, с учетом того, что в настоящее время статины рекомендуются в самых разных стадиях самых разных заболеваний, но практически во всех случаях врач рекомендует принимать эти препараты "неопределенно долго". Проведение специальных рандомизированных исследований для выяснения безопасности прекращения лечения вряд ли возможно по этическим причинам. Поэтому большинство выводов о действии отмены статинов на клинические, морфологические и биохимические параметры сделаны на основании сведений, полученных в экспериментальных работах, при ретроспективном изучении данных медицинских регистров, а также у пациентов, которые вынуждены прерывать лечение статинами накануне и после хирургических вмешательств с невозможностью последующего энтерального питания. Всё это накладывает существенные ограничения на учет причин и длительности отмены статинов, препятствует формированию равнозначных групп сравнения, а следовательно, затрудняет интерпретацию полученных данных.
Тем не менее авторы большинства проведенных ретроспективных исследований на эту тему приходят к выводу о необходимости постоянного приема статинов, особенно в остром периоде таких грозных заболеваний, как острый коронарный синдром (ОКС) (включая инфаркт миокарда (ИМ)) и инсульт. Только в этом случае полезные эффекты статинов могут быть реализованы в полной мере.
Финскими авторами была продемонстрирована нежелательность отмены статинов, назначенных с целью первичной сердечно-сосудистой профилактики [1]. В попу-ляционном когортном исследовании, включавшем более 97 тыс. человек, которым статины были назначены впер-
вые, относительный риск (ОР) сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений в течение 4 лет был на 25% ниже у лиц с высокой приверженностью назначенному лечению, чем у тех, кто неаккуратно принимал препараты (ОР 0,75; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71-0,79). В частности, у лиц с хорошей приверженностью лечению достоверно реже развивались ОКС (на 44%) и инсульт (на 33%).
В нескольких исследованиях наблюдалось возрастание частоты сердечно-сосудистых осложнений после прекращения приема статинов у пациентов с ОКС.
В крупном британском популяционном исследовании прекращение приема статинов в остром периоде ИМ было существенным фактором более высокой смертности (почти в 2 раза) в течение ближайшего года (ОР 1,88; 95% ДИ 1,13-3,07) [7]. Похожие результаты получены и в исследовании PRISM, включавшем 1616 больных с ОКС: общая смертность и риск нефатального ИМ оказались выше почти в 3 раза у лиц, у которых статины были отменены во время госпитализации по разным причинам (ОР 2,93; 95% ДИ 1,64-6,27), в сравнении с пациентами, которые прием статинов не прекращали [8].
Еще в одном ретроспективном исследовании изучали госпитальный прогноз у 68 тыс. больных с мелкоочаговым ИМ. После того как была выделена группа лиц, которым по разным причинам статины отменили в 1-е сутки госпитализации, оказалось, что среди них суммарный риск смерти, обратимой остановки кровообращения и развития кардио-генного шока был почти в 2 раза выше, чем у тех, кто продолжал прием статинов (ОР 1,83; 95% ДИ 1,58-2,13) [9].
Крупное корейское исследование на основе многоцентрового регистра было посвящено влиянию отмены стати-нов после выписки из стационара у больных, перенесших острый ИМ [10]. Из 3807 включенных в исследование больных статины по разным причинам перестали принимать 603 человека. Через 4 года оказалось, что прекращение приема статинов сопровождалось относительным повышением общей смертности почти в 3,5 раза (ОР 3,45; 95% ДИ 2,81-4,24; p < 0,001), в основном за счет прекращения снижения смертности от сердечно-сосудистых осложнений (ОР 4,65; 95% ДИ 3,14-6,87; p < 0,001). Несмотря на недоказанность влияния отмены статинов на риск нефатального ИМ, потребность в оперативной реваскуляриза-ции миокарда и частоту инсультов, авторы делают вывод о необходимости поощрения постоянного приема статинов в ходе длительного активного амбулаторного наблюдения в постинфарктном периоде [10].
Можно полагать, что в основе нежелательного влияния отмены статинов на течение и прогноз ОКС лежит прекращение их системного противовоспалительного эффекта и стабилизирующего действия на внутрисосудистые атеро-склеротические бляшки. Большинство авторов, изучавших влияние отмены статинов во время или вскоре после ОКС, указывают на этот механизм как на ведущее патогенети-
ческое звено последующих осложнений. Однако детальные патофизиологические механизмы этого явления пока не изучены. Косвенным подтверждением этой гипотезы может служить тот факт, что кратковременное прекращение приема статинов пациентами со стабильной ИБС не сопровождалось повышением у них риска тяжелых сердечнососудистых осложнений [11].
В китайском исследовании REACH доказано, что длительный прием статинов изменяет структуру каротидной атеросклеротической бляшки: снижается объем ее липид-но-некротического ядра и одновременно увеличивается толщина поверхностной фиброзной "покрышки" [12]. В совокупности это "укрепляет" бляшку, делает ее устойчивее к разрыву. Аналогичные результаты получены в исследовании STABLE. S.J. Park et al. при повторном внутрисосудис-том ультразвуковом исследовании установили, что любые дозы розувастатина в течение 12 мес схожим образом изменяют структуру атеросклеротических бляшек в коронарных артериях: толщина фиброзной "крышки" увеличивается, тогда как объем липидного ядра уменьшается [13].
После прекращения приема статинов происходит обратное развитие указанных изменений внутренней структуры атеросклеротических бляшек: фиброзная покрышка становится тоньше, объем липидно-некротического ядра увеличивается. Через 24-48 мес различия указанных параметров у лиц, прервавших и продолжающих прием стати-нов, становятся статистически достоверными [12].
Иногда прием статинов приходится прерывать перед проведением обширных хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде. Чаще всего такая отмена вызвана невозможностью приема препаратов внутрь (известно, что парентеральных форм статинов не существует). По имеющимся данным, такая отмена статинов может повышать риск сердечно-сосудистых осложнений. По сообщению Y. Le Manach et al., отмена статинов перед реконструктивными операциями на инфраренальном участке брюшной аорты в дальнейшем сопровождалась достоверным повышением уровня тропонина крови и увеличением ОР ИМ почти в 3 раза (ОР 2,9; 95% ДИ 1,6-5,5) [14]. В исследовании O. Schouten et al., включавшем 298 больных, в группе пациентов (n = 70), которым статины отменили перед сердечно-сосудистым хирургическим вмешательством и на длительное время в послеоперационном периоде, суммарный риск нефатального ИМ и смерти от сердечнососудистых осложнений в послеоперационном периоде был более чем в 7 раз выше, чем в группе, в которой прием этих препаратов после вмешательства был возобновлен (ОР 7,5; 95% ДИ 2,8-20,1) [15].
Отменять статины после инсульта также не следует. Так, F. Colivicchi et al. сообщили об относительном возрастании смертности среди пациентов, которые по разным причинам прекратили принимать статины в постинсультном периоде. В проспективное обсервационное исследование были
включены пациенты (n = 631), перенесшие инсульт, которые перестали принимать рекомендованные им статины (чаще всего из-за незначительных побочных эффектов). В течение года смертность среди этих больных оказалась почти в 3 раза выше, чем в контрольной группе, продолжавшей лечение (ОР 2,78; 95% ДИ 1,96-3,72) [16]. Похожие результаты получены в исследовании M. Bianco et al., включавшем 89 пациентов, которые длительное время принимали статины, однако в остром периоде инсульта по разным причинам были вынуждены прекратить лечение. По данным 3-месячного проспективного наблюдения, суммарный риск смерти и инвалидизации у этих больных оказался почти в 4,5 раза выше, чем у аналогичных больных, продолжавших прием статинов (ОР 4,66; 95% ДИ 1,46-14,91) [17]. D. Dowlatshahi et al., проанализировав данные Канадского национального регистра по инсультам за 5 лет (2003-2008 годы), выявили, что у пациентов с геморрагическим инсультом отмена статинов сопровождалась достоверным повышением ОР инвалидизации (ОР 2,4; 95% ДИ 1,13-4,56) и смертности (ОР 2,0; 95% ДИ 1,30-3,04) [18]. По сообщению L.S. Tong et al., в группе пациентов, прекративших принимать статины в остром периоде ишемического и кардиоэмболическо-го инсульта, отмечены большая частота инвалидизации, а также более высокая смертность в постинсультном периоде, чем в группе, продолжавшей прием этих лекарственных средств [19].
Как повысить приверженность лечению статинами
В достижении высоких уровней приверженности медикаментозному лечению ничего невозможного нет. Известно, что в исследовании HPS через 5 лет после начала лечения симвастатин продолжали принимать 82% участников. В исследованиях WOSCOPS и 4S приверженность назначенному лечению статинами составила 93 и 99% соответственно [20]. Основные возможные мероприятия, направленные на улучшение качества постоянного лечения статинами, перечислены в табл. 2.
Таким образом, имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что несомненная польза стати-нов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений сохраняется лишь при условии постоянного лечения. После отмены статинов в острой фазе сердечно-сосудистых заболеваний прекращение их защитного действия и возрастание ОР сердечно-сосудистых осложнений являются особенно выраженными. Большинство причин снижения приверженности врачебным рекомендациям по медикаментозному лечению носят субъективный характер (как со стороны пациента, так и со стороны врача) и могут быть устранены. Поиск и устранение таких причин - важный резерв дальнейшего снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в нашей стране. Современный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы розувастатин высокоэффективен, доступен, обладает внушительной доказатель-
Таблица 2. Повышение приверженности лечению статинами
Мероприятие Содержание
Работа с пациентом Назначение современных эффективных препаратов Информирование об основах болезни, обучение правилам приема лекарств Поддержка семьи, друзей
Работа с врачом Хороший контакт с больными Непрерывное профессиональное обучение Информирование о новых и устаревших способах лечения, о доступности лекарств в местной аптечной сети
Работа общественного здравоохранения Организация липидных клиник и липидных школ Специальное обучение младшего и среднего медицинского персонала
ной базой. Препарат выпускается в различных дозах и расфасовках, в том числе по 98 таблеток, что существенно повышает удобство его длительного приема. Высокая гиполипидемическая эффективность и безопасность розувастатина могут считаться важнейшими факторами, которые увеличивают приверженность пациентов целям и задачам медикаментозной профилактики в современной кардиологии.
Список литературы
1. Rannanheimo P.K., Tiittanen P., Hartikainen J. et al. Impact of statin adherence on cardiovascular morbidity and all-causemor-tality in the primary prevention of cardiovascular disease: a population-based cohort study in Finland // Value Health. 2015. V. 18. P. 896-905.
2. Chowdhury R., Khan H., Heydon E. et al. Adherence to cardiovascular therapy: a meta-analysis of prevalence and clinical consequences // Eur. Heart J. 2013. V. 34. P. 2940-2948.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в практике врача-кардиолога // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2006. № 2. С. 73-80.
4. Лукина Ю.В., Полянская Ю.Н., Толпыгина С.Н. и др. Изучение приверженности лечению статинами у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца и соответствия гипо-липидемической терапии клиническим рекомендациям (по данным регистра ПРОГНОЗ ИБС) // Профил. мед. 2014. № 4. С. 39-43.
5. Hague W.E., Simes J., Kirby A. et al.; LIPID study investigators. Long-term effectiveness and safety of pravastatin in patients with coronary heart disease: 16 years of follow-up of the LIPID study // Circulation. 2016. V. 133. № 19. P. 1851-1860.
6. Yusuf S., Bosch J., Dagenais G. et al.; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate risk person without cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. 2016. V. 374. № 21. P. 2021-2031.
7. Daskalapoulou S.S., Delaney J.A., Filion K.B. et al. Discontinuation of statin therapy following an acute myocardial infarction: a population based study // Eur. Heart J. 2008. V. 29. № 7. P. 2083-2091.
8. Heeschen C., Hamm C.W., Laufs U. et al.; Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes // Circulation. 2002. V. 105. № 12. P. 1446-1452.
9. Spencer F.A., Fonarow G.C., Frederick P.D. et al.; National Registry of Myocardial Infarction. Early withdrawal of statin therapy in pa-
c
tients with non-ST-segment elevation myocardial infarction // Arch. Intern. Med. 2004. V. 164. № 19. P. 2162-2168.
10. Kim M.C., Cho J.Y, Jeong H.C. et al. Impact of postdischarge statin withdrawal on long-term outcomes in patients with acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2015. V. 115. № 1. P. 1-7.
11. McGowan M.P.; Treating to New Target (TNT) Study Group. There is no evidence for an increase in acute coronary syndromes after short-term abrupt discontinuation of statins in stable cardiac patients // Circulation. 2004. V. 110. № 16. P. 2333-2335.
12. Du R., Zhao X.Q., Cai J. et al. Changes in carotid plaque tissue composition in subjects who continued and discontinued statin therapy // J. Clin. Lipidol. 2016. V. 10. № 3. P. 587-593.
13. Park S.J., Kang S.J., Ahn J.M. et al. Effect of statin treatment on modifying plaque composition: a double-blind, randomized study // J. Am. Coll. Cardiol. 2016. V. 67. № 15. P. 1772-1783.
14. Le Manach Y., Godet G., Coriat P. et al. The impact of postoperative discontinuation or continuation of chronic statin therapy on cardiac outcome after major vascular surgery // Anesth. Analg. 2007. V. 104. № 6. P. 1326-1333.
15. Schouten O., Hoeks S.E., Welten G.M. et al. Effect of statin withdrawal on frequency of cardiac events after vascular surgery // Am. J. Cardiol. 2007. V. 100. № 2. P. 316-320.
16. Colivicchi F., Bassi A., Santini M. et al. Discontinuation of statin therapy and clinical outcome after ischemic stroke // Stroke. 2007. V. 38. № 10. P. 2652-2657.
17. Bianco M., Nombela F., Castellanos M. et al. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study // Neurology. 2007. V. 69. № 9. P. 904-910.
18. Dowlatshahi D., Demchuk A.M., Fang J. et al.; Registry of the Canadian Stroke Network. Association of statins and statin discontinuation with poor outcome and survival after intracerebral hemorrhage // Stroke. 2012. V. 43. P. 1518-1523.
19. Tong L.S., Hu H.T., Zhang S. et al. Statin withdrawal beyond acute phase affected outcome of thrombolytic stroke patients: an observational retrospective study // Medicine (Baltimore). 2015. V. 94. № 17. P. e779.
20. Загидуллин Н.Ш., Загидуллин Ш.З. Приверженность терапии статинами // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2008. № 1. С. 107-111. J
Журналы издательства "Атмосфера"
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"АтпосФЕРй. новости кардиологии"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 760 руб., на один номер - 380 руб.
Подписной индекс 37211.
а ПРАКТИЧЕСКАЯ О ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
"рРЙКТиЧЕСМА ПУЛЬПОМОЛОГиЯ "
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.
Подписной индекс 81166.
"V
г
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
