CC BY
55
10.21518/2079-701X-2018-4-12-16
Е.В. БИРЮКОВА, д.м.н., профессор, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России
ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА:
ВОПРОСЫ ВЫБОРА САХАРОСНИЖАЮЩЕГО ПРЕПАРАТА
Заболеваемость сахарным диабетом (СД) неуклонно возрастает. В России, как и во многих странах, СД является социально значимым заболеванием, при этом пациенты с СД 2 типа составляют 85-90% от общего количества лиц с диабетом. Выработка тактики лечения больных СД 2 в настоящее является одной из самых актуальных задач современной медицины.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающая терапия, фиксированная комбинация ингибитора ДПП-4 и метформина.
E.V. BIRYUKOVA, MD, Prof.
Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of Russia
MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS: SELECTING THE RIGHT OF ANTIHYPERGLYCEMIC MEDICATION
The incidence of diabetes mellitus (DM) is steadily increasing. In Russia, as in many countries, diabetes is a socially significant
disease, while patients with type 2 diabetes account for 85-90% of the total number of people with diabetes. The development
of optimal treatment tactics for diabetes mellitus is now one of the most urgent tasks of modern medicine.
Keywords: Type 2 diabetes mellitus, hypoglycemic therapy, fixed-dose combination of DPP-4 inhibitor + metformin.
При недостаточно эффективном лечении СД 2 может значительно ограничивать жизнь пациентов, приводить к ранней инвалидизации и преждевременной смертности из-за развития сосудистых осложнений, которые и определяют тяжесть недуга и ущерб, причиняемый обществу. Современная стратегия сахароснижающей терапии направлена на предупреждение прогрессирования заболевания и развития хронических осложнений, ведущей причиной чего является глюко-зотоксичность.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Пациентка М., 57 лет, обратилась с жалобами на прибавку массы тела, повышенный аппетит.
Анамнез заболевания: росла и развивалась нормально. В юности активно занималась спортом, с 45 лет отмечает постепенное увеличение массы тела. Два года назад при пробе с нагрузкой глюкозой выявлено НТГ, были даны рекомендации по модификации образа жизни. При очередном обследовании выявлено повышение глюкозы крови натощак до 9,0 ммоль/л, при повторном исследовании - 8,9 ммоль/л, был поставлен диагноз СД 2 типа и назначен метформин по 850 мг 2 р/сут, доза которого в дальнейшем была увеличена до 2000 мг/сут.
Анамнез жизни: образование - высшее (преподаватель). Не курит, алкоголь не употребляет; малоподвижный образ жизни. Наследственность отягощена СД, сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ): отец страдает СД 2, у матери был инфаркт миокарда (в 65 лет). Физиологическая менопауза с 49 лет. Перенесенные заболевания: детские инфекции, холецистэктомия, артериальная гипертензия (с 50 лет), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). В настоящее время регулярно принимает метформин (2000 мг/сут), фозиноприл (40 мг/сут), индапамид ретард (1,5 мг/сут), урсодезоксихолевую кислоту (750 мг/сут).
При физикальном осмотре выявлено: рост - 162 см, вес - 85,5 кг, ИМТ - 32,6 кг/м2, окружность талии - 91 см. Кожные покровы - обычной окраски и влажности; отеков нет. Аускультация легких - без особенностей; частота дыхания - 17 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, акцент 2 тона на аорте; частота сердечных сокращений - 70 в 1 мин. АД - 140/82 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный; печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Симптом поколачи-вания отрицателен с обеих сторон. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, безболезненна, однородной структуры.
При проведении лабораторных исследований получены следующие результаты:
■ клинический анализ крови: в норме; клинический анализ мочи: в норме, за исключением глюкозурии (10,8 ммоль/л);
■ биохимический анализ крови: общий белок - 70 г/л, гликемия - 9,4 ммоль/л, мочевина - 5,8 ммоль/л, креати-нин - 87 мкмоль/л, АСТ - 38 е/л, АЛТ - 64 е/л, общий холестерин (ХС) - 6,5 ммоль/л, триглицериды - 2,1 ммоль/л; ХС ЛПНП - 3,0 ммоль/л; ХС ЛПВП - 1,2 ммоль/л, общий кальций - 2,3 ммоль/л, натрий - 138,0 ммоль/л; СКФ -64 мл/мин/1,73м2;
■ HbA1c - 8,3%,постпрандиальная гликемия - 12,0 ммоль/л;
■ ТТГ - 2,52 мМЕ/л.
ЭКГ: ритм синусовый с ЧСС 72 в 1 мин. Гипертрофия левого желудочка.
ЭхоКГ: синусовый ритм, ЧСС 88 в 1 мин, гипертрофия левого желудочка (толщина стенок - 1,4 см), зона локальной гипокинезии не выявлена, ФВ - 62%.
УЗИ органов брюшной полости: эхопризнаки НАЖБП. Консультация окулиста, заключение: OU - непролифера-тивная ретинопатия.
Таким образом, у нашей пациентки СД 2 на фоне ожирения 1 степени, артериальной гипертензии, атерогенной дислипидемии с существенным отличием отдельных
Таблица 1. Целевые показатели контроля липидного
обмена (женщины)
Показатели Целевые значения, ммоль/л
Общий холестерин < 4,5
Холестерин ЛПНП < 2,5*
Триглицериды < 1,7
Холестерин ЛПВП > 1,3
* - для лиц с ССЗ и/или ХБП С3а и более < 1,8 ммоль/л или снижение уровня холестерина ЛПНП на 50% и более от исходного
показателей от целевых уровней (табл. 1). Также у пациентки выявлены микроальбуминурия (МАУ) и незначительное снижение СКФ.
СД 2 проходит в своем развитии несколько стадий. Начальные нарушения углеводного обмена возникают за 6-8 лет до момента диагностики СД 2. При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, а чувствительность тканей к инсулину - на 70%. Именно этот период заболевания представляется наиболее значимым для предотвращения дальнейшей потери инсули-носекреторного потенциала р-клеток, от которой зависит результат терапии.
Окончательный диагноз СД 2 уточняется рядом лабораторных исследований, основанных на диагностических критериях ВОЗ (1999-2006) (табл. 2) [1].
Таблица 2. Диагностические критерии СД и других
нарушений гликемии (ВОЗ, 1999-2006)
Концентрация глюкозы, ммоль/л
Время определения Цельная капиллярная кровь Венозная плазма
Норма
Натощак < 5,6 < 6,1
Через 2 ч после ПГТТ < 7,8 < 7,8
Сахарный диабет
Натощак ^ 6,1 ^ 7,0
Через 2 ч после ПГТТ ^ 11,1 ^ 11,1
Или случайное определение ^ 11,1 ^ 11,1
Нарушение толерантности к глюкозе
Натощак (если определяется) < 6,1 < 7,0
Через 2 ч после ПГТТ ^ 7,8 и < 11,1 ^ 7,8 и < 11,1
Нарушенная гликемия натощак
Натощак ^ 5,6 и < 6,1 ^ 6,1 и < 7,0
Через 2 ч после ПГТТ (если определяется) < 7,8 < 7,8
Примечание. Натощак - уровень глюкозы утром после предварительного голодания не менее 8 ч и не более 14 ч. Случайное - уровень глюкозы в любое время суток вне зависимости от времени приема пищи.
С 2011 г. для диагностики СД 2 одобрено использование уровня НЬА1с - интегрального показателя, который отражает средний уровень гликемии за предшествующие 2-3 мес. (табл. 3).
Таблица 3. Уровень НЬД1е в диагностике нарушений
углеводного обмена
Уровень НЬД1с, % Характеристика состояния
<5,7 Норма
5,7-6,4 Высокий риск СД
¿6,5 СД
Диагноз СД всегда следует подтверждать повторным определением гликемии в последующие дни, за исключением случаев несомненной гипергликемии с острой метаболической декомпенсацией или с очевидными симптомами.
Лечение СД 2 у коморбидной пациентки является сложной клинической задачей, ее решение в первую очередь заключается в персонифицированном подходе к пациентке с определением индивидуального целевого уровня НЬА1с - основы выбора стратегии фармакотерапии. Выбор индивидуальных целей лечения СД 2 зависит от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ), наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии (табл. 4).
Таблица 4. Алгоритм индивидуализированного выбора
целей терапии по НЬД1с
Возраст
Пожилой
Молодой Средний и/или ОПЖ < 5 лет
Нет тяжелых осложнений и/или риска тяжелой гипогликемии <6,5% <7,0°% <7,5%
Есть тяжелые осложнения и/или риск тяжелой гипогликемии <7,0% <7,5°% <8,0%
ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни
С учетом клинического профиля индивидуальный целевой уровень НЬА1с для нашей пациентки - <7,0%.
Прежде чем переходить к вопросам фармакотерапии СД 2, следует подчеркнуть важность немедикаментозных подходов к лечению и проведения регулярного самоконтроля гликемии (СКГ), без которых любая фармакотерапия будет неэффективна.
Основная цель фармакотерапии СД 2 - снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений посредством достижения целевых параметров гликеми-ческого контроля. Сложная патофизиология СД 2 является обоснованием фармакотерапии с воздействием на различные патогенетические нарушения, которая обеспечит
больший сахароснижающий потенциал и поддержание оптимального контроля гликемии по мере прогрессиро-вания заболевания
Согласно Российскому алгоритму специализированной медицинской помощи больным СД, предлагаются старт и интенсификация сахароснижающей терапии в зависимости от исходного уровня НЬА1с с поэтапным включением сахароснижающих средств [1]. Современные тенденции фармакотерапии СД 2 заключаются в предпочтении подходов, направленных на замедление и предотвращение нарушения функции р-клеток, широкое применение комбинированной терапии, а также предотвращение клинической инерции [2].
В обсуждаемой клинической ситуации с учетом прогрессирующего характера заболевания, неудовлетворительного контроля гликемии на фоне метформина необходимо интенсифицировать сахароснижающую терапию. Приоритет должен быть отдан препаратам с минимальным риском гипогликемических состояний.
Возможности лечения заболевания значительно расширились с внедрением в клиническую практику фиксированных комбинаций (ФК), поскольку разнонаправленное действие составляющих ФК на патогенетические механизмы развития СД 2 приводит к усилению клини-ко-фармакологических эффектов и, соответственно, к улучшению клинических исходов [3]. Аргументом в пользу применения ФК является и решение проблемы низкой приверженности больных СД 2 лечению, повышение которой - один из наиболее реальных способов улучшения его результатов. Упрощение схемы фармакотерапии, простой и удобный режим дозирования представляют собой одну из эффективных стратегий лечения СД 2, ибо сокращают возможность отклонений от режима приема и соблюдения конкретных дозировок препаратов.
Рисунок 1. Стартовая комбинированная терапия ситаглиптином и метформином
обеспечивает снижение уровня НЬА1с на протяжении 104 недель
В этом плане интерес представляет первый масштабный метаанализ Б. Нап еt а1. [4], в котором сравнивалась эффективность контроля гликемии при использовании ФК и свободной комбинации. Он был основан на результатах 10 клинических исследований с участием 70 573 пациентов с СД 2. Применение ФК ассоциировалось с более низким уровнем НЬА1с; средняя разница по данному показателю между группами составила -0,53% (95% ДИ: -0,78 -0,8; р < 0,0001).
В последние годы особое внимание клиницисты уделяют комбинации ингибитора ДПП-4 и метформина [5, 6]. Одновременное воздействие на различные патофизиологические нарушения обеспечивает больший сахаро-снижающий потенциал: согласно результатам исследований, снижение НЬА1с может достигать 1,7% (рис. 1). Основной точкой приложения ингибиторов ДПП-4 является фермент ДПП-4, ингибирование которого замедляет деградацию эндогенных глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), тем самым пролонгируя их взаимодействие с собственными рецепторами и физиологическое действие. Продлевающие активность эндогенных инкре-тинов ингибиторы ДПП-4 обладают глюкозозависимым механизмом действия, благодаря чему имеют высокую степень безопасности.
Механизм действия ингибиторов ДПП-4 дополняет основные фармакологические эффекты метформина, которые обусловлены несколькими механизмами, не связанными со стимуляцией секреции инсулина р-клетками. Это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей, хотя преобладающим является влияние на гепа-тическую продукцию глюкозы. За антигипергликемиче-ский эффект метформина ответственны несколько механизмов, причем основное его действие осуществляется на уровне митохондрий гепатоцитов [7, 8]. Молекулярной мишенью действия метформина является адено-зинмонофосфат-активируемая про-
SI
s
9,00 8,50 8,00 7,50 7,00 6,50 6,00
Средний исходный уровень НЬА1с = 8,5-8,7%
■^-з— ситаглиптин 100 мг 1 р/сут (n = 50) ■—— метморфин 500 мг 2 р/сут (n = 64) --■-- метморфин 1000 мг 2 р/сут (n = 87) —•— ситаглиптин 50 мг 2 р/сут + метморфин 500 мг 2 р/сут (n = 96) - ситаглиптин 50 мг 2 р/сут + метморфин 1000 мг 2 р/сут (n = 105)
Дополнительная фаза
0
12
18
54
24 30 38 46 Недели
НК - наименьшие квадраты
Адаптировано из: Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab, 2010, 12(5): 5442-5451
62 70 78 91
104
теинкиназа (АМФК), ключевой фермент клеточного метаболизма и энергетического баланса. Опосредованная метформином активация АМФК приводит к восстановлению энергетического гомеостаза путем увеличения поглощения глюкозы в скелетных мышцах и подавления глюконеогенеза в печени. Кроме того, метформин модулирует активность инкретиновой оси и повышает уровень ГПП-1, что выступает как дополнительный довод в пользу применения комбинации метформина и ситаглиптина для лечения СД 2 [9].
Метформин быстрого высвобождения (БВ) требует двукратного приема в сутки. Использование лекарственной формы препарата медлен-
Рисунок 2. Риск гипогликемии по сравнению с плацебо при добавлении к метформину различных сахароснижаю-щих препаратов [10, 11]
ЕЕ <и
g i
i §
^ о
и I
- 8 10,51 86
- 4,77
0,4 1,13 ■ ■ 0,45 1,16 ■ 0,92 ■
иа-ГЛ иДПП глиниды СМ
ТЗД иНГЛТ-2 базаль- аГПП-1 ный инсулин
Различные сахароснижающие препараты
ного высвобождения (МВ), или Лонг (принимается один раз в день), позволяет обеспечить такую же эффективность, как и при лечении метформином БВ и важные преимущества в виде уменьшения нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, что в целом способствует улучшению переносимости и повышению приверженности лечению.
Важно, что такая комбинация характеризуется низким риском гипогликемий (рис. 2). Уместно напомнить, что применение метформина непосредственно не вызывает высвобождение инсулина, а в свою очередь иДПП-4
обладают глюкозозависимым сахароснижающим эффектом (т. е. оказывают влияние на р-клетки только при повышенном уровне гликемии). Безусловным преимуществом комбинации ситаглиптина и метформина в качестве сахароснижающей терапии является и нейтральное влияние на массу тела нашей пациентки с СД 2.
Идея сочетания двух сахароснижающих препаратов с наиболее безопасным профилем действия воплотилась в создании инновационной ФК ситаглиптина и метформи-на МВ - Янумет Лонг (ситаглиптин 50 мг + метформин 1000 мг), что расширяет возможности современной комбинированной терапии СД 2. Препарат применяют всего один раз в сутки, что положительно сказывается на приверженности больных СД 2 лечению. Важно, что каждый из компонентов в составе препарата Янумет Лонг давно используется в клинической практике и имеет большую доказательную базу [7, 8, 12, 13].
Таким образом, в обсуждаемом клиническом случае наиболее целесообразной представляется комбинация метформина и и-ДПП 4, которая обладает всеми преимуществами одновременного назначения препаратов этих 2-х групп - высокой эффективностью, низким риском гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела; а в случае применения ФК дополнительным достоинством - возможностью однократного суточного приема.
Наряду с рекомендациями по немедикаментозной терапии пациентке был назначен Янумет Лонг 50/1000 мг однократно вечером 2 табл., во время ужина. Одновре-
8
6
4
2
0
■ В 2007 году Медалью Галена за лучший фармацевтический продукт 0 У; награждена компания «Мегск&Со.» сЩвг. \ за препаратЯнувия (ситаглиптин)8
1/ жизненно необходимых и важнейших Т лекарственных препаратов6
Янумет
Фиксированная комбинация шаглигпина и метформина, эффективно снижает уровень НЬА1с на 3,6%. Ситаглиптин обладает доказанной безопасностью с 10-летним опытом применения.
^ Эффективная фиксированная комбинация ситаглиптина и метформина. Ситаглиптин в комбинации с метформином не увеличивает риск развития гипогликемий и может приводить к снижению массы тела. 1Л5 ¿ВЯк
Препарат выбора для стартовой терапии пациентам с СД 2 типа ЯИш и уровнем НЬА1с от 7,6-9,0%. \ЯЩ
Янувия первый партнер к метформину3
№
|ция по безопасности цкларата ЯНУВИЯ * (ситаптиптин) иенная чувств итиъ ноль к какому-шбо из ком га»
С осторожностью: почечная недостаточность, пажреатш.
Основные побочные эффекты: пшошимемия, боль в животе,тошнота, рвота, диарея. В пострегжтрац острьй панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без легального исхода. Ключе!
дебет 1 типа, диабегачеаай »етоацидоз, гт
штая чувствительность к компонентам препарата, охаршй диабет 1 типа,заболевание почек иг
после хирургических опера цж и травм, печеночная недостаточность, алюголизм, беременность, ла реттшиютических исследовали" С осторожностью: у гюжшых.
Основные побочня эффекты: диарея, тоииота, диспепсия, метеоризм, рвота, головная баь.типоглжемия, боль в животе.
их (связь с тфепаратом неусгановлена) - реакцт гиперчувствигельнопи, юфекции верхи« дыхательных путей, назофартгит, юмация по безопасности цкпарата ЯНУМЕТ [снтаптиптин+метформин)
л снижение функцж почек, состояния псоксии, острый ил* хронический мегаботческий ацидоз, проведение инсулжотерати щного ваармлватя, применение в течение не менее чем 48 ч дои в течение 48 ч после [Доведения радиоизотопных или ы, детский возраст до 18 лет.
Перед назначаем любого препарата,утки
тъ препараты компании способами, i
1.Engel SS et al, Endocr Pract 2013;19:751 -757
2. http://wwwj ccecdata-fd a .gw/ari pts/cde г/ob/doo/ cfjerya i .cfm
3. сАшзрнтмы сгецнапиировакним медицинской помици болышм сахаршм диабетом», И. И, Дедов, М. В. Шеткова, 7-й выпуск, 2015
4. AiKhavaleta Retal, Diabetes Ob« Metab. 2011;13:160-163
5. Valensi P et al., Diabetes & Metabolit 41 (2015) 231 -238
6. Перечень ЖНВЛП. Распоряжение ццвмтельства РФ от 30 декабря 2014 г. № 2782-р, г. Москва, приложение N* 1
7. htip//dinfcaltrials.giJY
8. http^/galienfbundation.oi^en/weterte/hall-irf-feme/pi«
СЯнумег
(ситаглитттн/мепформин, MSD)
л_ 1/твдеиь fi
Янувия*
менно рекомендована терапия статинами - розувастатин 10 м/сут, поскольку показатели липидного спектра крови не соответствовали целевым для больных СД 2. Рекомендовано продолжить антигипертензивную терапию (ИАПФ + тиазидоподобный диуретик), т. к. достигнут контроль уровня АД.
Оценка эффективности лечения через 3 мес. показала, что удалось добиться снижения уровня HbAlc до целевого - 6,8%, гликемии натощак и постпрандиальной - < 7 ммоль/л и 9 ммоль/л соответственно, уровень АД составил 136/80 мм рт. ст., концентрация ХС ЛПНП снизилась до 2,3 ммоль/л. При наблюдении за пациенткой на протяжении 2-х лет сохранялся достигнутый гликемический контроль.
Для нашей пациентки важен вопрос долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающей терапии. С учетом наличия кардиоваскулярных факторов риска (СД 2, ожирение, артериальная гипертензия, дис-липидемия, микроальбуминурия) у нашей пациентки преимущество препарата Янумет Лонг также состоит в хорошем профиле безопасности каждого из компонентов ФК в отношении риска развития ССЗ.
В частности, в масштабном исследовании TECOS ситаглиптин показал высокую кардиоваскулярную безопасность, включая отсутствие повышения риска сердечной недостаточности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности [14].
Собственно инсулинорезистентность (ИР), вне зависимости от других значимых факторов риска ангиопатий, включая гипергликемию, дислипидемию, курение, значимо увеличивает предрасположенность к развитию ССЗ, способствуют развитию их неблагоприятного прогноза [15]. Кроме того, степень ИР является независимым предиктором прогрессирования поражения почек [16].
В отношении метформина еще со времен исследования UKPDS была отмечена способность препарата предот-
вращать макроваскулярные осложнения СД 2, не повышая при этом гипогликемических рисков, не оказывая влияния на массу тела. В дальнейшем и другие исследования показали снижение сердечно-сосудистой и общей смертности среди больных СД 2, получавших метформин в монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. В частности, результат Канадского ретроспективного анализа базы данных пациентов (Saskatchewan Health databases, n = 12 272) показал значительное сокращение общей и сердечно-сосудистой смертности на 40% и 36% соответственно [17]. В исследовании PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes) применение метформина ассоциировалось с улучшением прогноза - снижением риска развития всех клинически значимых событий (28%), инфаркта миокарда (69%) и смертности от всех причин (61%).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данный клинический пример демонстрирует возможность эффективного и безопасного контроля уровня глюкозы крови у пациентки с СД 2, начиная со старта сахароснижающей терапии. Сохраняя все известные достоинства ситаглиптина и метформина МВ (эффективный контроль гликемии, низкий риск гипогликемий, нейтральное влияние на массу тела, хороший профиль безопасности), новая форма - Янумет Лонг позволяет улучшить приверженность лечению СД 2. Применение ФК Янумет Лонг на различных этапах терапии заболевания делает достижение и поддержание безопасного долгосрочного гликеми-ческого контроля вполне реальной целью и имеет определяющее значение для улучшения прогноза СД 2.
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, 8-й выпуск. М., 2017/ Standards of specialized medical care in diabetes. Edited by Dedov II, Shestakova MV, 8th Issue. M., 2017.
2. Bianchi C, Daniele G, Dardano A, Miccoli R, Del Prato S. Early Combination Therapy with Oral Glucose-Lowering Agents in Type 2 Diabetes. Drugs, 2017, 77(3): 247-264.
3. Schernthaner G. Fixed-dose combination therapies in the management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: an opportunity to improve adherence and patient care. Diabet Med, 2010, 27(7): 739-743.
4. Han S, Iglay K, Davies MJ, Zhang O, Radican L. Glycemic effectiveness and medication adherence with fixed-dose combination or coadministered dual therapy of antihyperglycemic regimens: a meta-analysis. Curr Med Res Opin, 2012, 8(6): 969-977.
5. Liu Y, Hong T. Combination therapy of dipepti-dyl peptidase-4 inhibitors and metformin in type 2 diabetes: rationale and evidence. Diabetes Obes Metab, 2014, 16(2): 111-117. doi: 10.1111/dom.12128. Epub 2013 Jun 3.
6. Wu D, Li L, Liu C. Efficacy and safety of dipepti-dyl peptidase-4 inhibitors and metformin as
initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes Obes Metab, 2014. 16(1): 30-37. doi: 10.1111/dom.12174. Epub 2013 Jul 16.
7. Rojas LBA, Gomes MB. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome, 2013, 5: 6. doi.org/10.1186/1758-5996-5-6.
8. Markowicz-Piasecka M, Huttunen
KM, Mateusiak L, Mikiciuk-Olasik E, Sikora J. Is Metformin a Perfect Drug? Updates in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Current Pharmaceutical Design, 2017, 23: 1-19.
9. Shinmura K, Negoro T, Shimizu S et al. Metformin modulates GLP-1- and GIP-mediated intracellular signaling under normo-glycemic conditions. Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases, 2013, 3: 263-270.
10. Liu S-C et al. Effect of antidiabetic agents added to metformin on glycaemic control, hypoglycae-mia and weight change in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14: 810-820.
11. Zhang O et al. Combinational therapy with metformin and sodium-glucose cotransporter inhibitors in management of type 2 diabetes: systematic review and meta-analyses. Diabetes Res Clin Pract, 2014 Sep, 105(3): 313-321. doi: 10.1016/j.diabres.2014.06.006. Epub 2014.
12. Ahrén B. Use of DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes: focus on sitagliptin. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2010, 3: 31-41.
13. Engel SS, Golm GT, Shapiro D et al. Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis. Cardiovasc. Diabetol, 2013, 12(1): 3. www. cardiab.com/content/12/1/3.
14. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2015, 373(3): 232-242.
15. Paneni F, Costantino S, Cosentino F. Insulin resistance, diabetes, and cardiovascular risk. Curr Atheroscler Rep, 2014, 16(7): 419. doi: 10.1007/s11883-014-0419-z.
16. De Cosmo S, Menzaghi C, Prudente S, Trischitta V. Role of insulin resistance in kidney dysfunction: insights into the mechanism and epide-miological evidence. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28: 29-36.
17. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea Monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25: 2244-2248.
18. Kao J, Tobis J, McClelland RL. Relation of met-formin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention. Am J Cardiol, 2004, 93: 1347-1350. 10.1016/j.amjcard.2004.02.028.
