CC BY
31
Васильев Л.А., Панов Н.С., Капинус В.Н., Каплан М.А., Костюк И.П.
ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ МАЛОГО ТАЗА НА ФОНЕ МЕСТНЫХ ЛУЧЕВЫХ
ПОВРЕЖДЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ МАЛОГО ТАЗА НА ФОНЕ МЕСТНЫХ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Васильев Л.А., Панов Н.С., Капинус В.Н., Каплан М.А., Костюк И.П. УДК: 616.13-006-036.65-08
Национальный медицинский исследовательский центр радиологии, Обнинск
Резюме
Лечение больных с рецидивными опухолями малого таза на фоне местных лучевых повреждений остается нерешенной проблемой. Нередко единственный возможный вариант лечения в этой группе пациентов - хирургический, заключающийся в выполнении мультивисцеральных резекций вплоть до тазовой эвисцерации. Новые технические возможности стимулировали расширение показаний к паллиативным, или, так называемым, циторедуктивным хирургическим вмешательствам после лучевой терапии. Однако полученные результаты не могут удовлетворить онкологов, т.к. после таких операций зачастую возникают рецидивы опухолей на фоне лучевых повреждений.
Предполагается, что применение интраоперационной фотодинамической терапии (ИОФДТ) у больных с рецидивными опухолями малого таза на фоне местных лучевых повреждений должно привести к улучшению онкологических результатов и необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
Ключевые слова: эвисцерация, местнораспространенные опухоли малого таза, лучевая терапия, лучевые повреждения, рецидивы опухолей, ин-траоперационная фотодинамическая терапия, циторедуктивные операции.
TREATMENT OF RECURRENT PELVIC TUMORS ON THE BACKGROUND WITH THE USE OF INTRAOPERATIVE PHOTODYNAMIC THERAPY
Vasilev L.A., Panov N.S., Kapinus V.N., Kaplan M.A., Kostyuk I.P.
Treatment of patients with recurrent pelvic tumors with local radiation damage remains an unresolved problem. Often the only possible treatment option in this group of patients is surgical, consisting in performing multivisceral resections up to pelvic evisceration. New technical possibilities stimulated the expansion of indications to palliative, or so-called, cytoreductive surgical interventions after radiation therapy. However, the results can not satisfy oncologists, because After such operations, relapses of tumors often occur against the background of radiation injuries. The use of intraoperative PDT in patients with recurrent pelvic tumors with local radiation damage demonstrates good tolerability and improves oncological results, which indicates the need for further research in this direction.
Keywords: evisceration, local advanced pelvic tumor, radiation therapy, radiation damage, tumor recurrence, intraoperative photodynamic therapy, cytoreductive surgery.
Введение
В структуре онкологической заболеваемости населения РФ злокачественные опухоли органов малого таза составляют в совокупности более 25%, так же за последнее десятилетие отмечена тенденция к росту онкологическими заболеваниями малого таза (Рис. 1) [1].
Нередко отмечается распространение опухоли на мышечно-апоневротические и костные структуры, когда радикальное хирургическое удаление опухоли становится невыполнимой задачей. Основным методом лечения злокачественных заболеваний тазовой локализации остается лучевая терапия. С учетом данного факта, а также биологической особенности опухоли, мы часто сталкиваемся с рецидивами опухолей после лучевого воздействия. По данным ряда авторов, частота таких рецидивов колеблется от 14 до 58% в зависимости от стадии заболевания на момент начала лучевой терапии [2; 3]. Как известно, лучевая терапия воздействует не только на опухолевые клетки, но и на соседние структуры. При этом возникают лучевые повреждения, такие, как внутритазовый лучевой фиброз, лучевые воспалительные изменения, межорганные свищи и т.д. Опыт, накопленный онкологическими учреждениями за последние годы, существенно изменил представления о возможностях хирургического лечения больных с рецидивами опухолей тазовой локализации после радикального курса лучевой терапии. Так как в 85-92% случаев местные рецидивы после лучевой терапии носят местнораспространенный характер, основным видом хирургического лечения остается эвисцерация малого таза [4]. Однако выполнение расширенных и комбини-
рованных операций, сопровождающихся обширным вмешательством на лимфатических путях, с резекцией соседних органов, сосудистых и нервных структур не всегда приводит к стойкому выздоровлению из-за высокой частоты прогрессирования опухолевого процесса, реализующегося через субклинические метастазы.
Для повышения уровня абластики и снижения риска развития повторного местного рецидива и метастази-рования при местнораспространенных опухолях малого таза ведется поиск новых методов специфического лечебного воздействия на область операционного поля, позволяющих улучшить онкологические результаты лечения при минимальных побочных эффектах.
В настоящее время разработка метода интраопера-ционной фотодинамическая терапия (ИОФДТ) представляется одним из наиболее перспективных направлений исследований в этой области вследствие малоинвазивно-сти, низкой частоты осложнений и достаточно высокой степени воспроизводимости.
ФДТ - метод локального воздействия на опухоль, включающий несколько этапов.
На первом этапе пациенту вводят фотосенсибилизатор (ФС), происходит его накопление в опухолевой ткани. Системное введение большинства фотосенсибилизаторов приводит к связыванию его в крови с липопротеинами (преимущественно низкой плотности), глобулинами и альбуминами. Более длительная задержка фотосенсибилизатора в опухолевой ткани, по сравнению с нормальной тканью, определяется большим количеством липопротеи-новых рецепторов в активнопролиферирующих клетках,
Васильев Л.А., Панов Н.С., Капинус В.Н., Каплан М.А., Костюк И.П. ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ МАЛОГО ТАЗА НА ФОНЕ МЕСТНЫХ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
прямая кишка, мужчины тело матки
прямая кишка, женщины шейка матки
предстательная железа
Рис. 1. Динамика онкологической заболеваемости некоторыми злокачественными новообразованиямив РФ с 2005 по 2015 гг.
что обусловливает достаточное селективное накопление опухолевыми клетками комплексов липопротеинов с фотосенсибилизаторами.
На втором этапе проводится активация молекулы фотосенсибилизатора лазерным излучением. При поглощении света молекулой фотосенсибилизатора происходит запуск фотохимических реакций с формированием синглетного кислорода и свободных радикалов, которые за короткое время полностью разрушают опухолевые клетки. Цитотоксический эффект определяется главным образом средней внутриклеточной концентрацией сенсибилизатора, его локализацией в клетке и фотохимической активностью: квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов. Кроме прямого фототоксического воздействия на опухолевые клетки, важную роль играют сосудистые нарушения в опухолевой ткани за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов. Возникающий сосудистый стаз, микротромбозы, кровоизлияния и последующая гипоксия также приводят к гибели опухолевых клеток.
Выявлено, что ФДТ может быстро индуцировать апоптоз опухолевых клеток, что позволило глубже понять природу фотохимической гибели опухолевых клеток и существенно повысило интерес к этому методу в практической онкологии. Специфическим свойством апоптоза после ФДТ является высокая скорость его инициации (менее 30 мин.) после фотоповреждения. ФДТ может инициировать апоптический ответ прямо, минуя промежуточные пути передачи внутриклеточных сигналов, которые могут отсутствовать в ряде опухолей с множественной лекарственной устойчивостью. Установлено, что более низкие световые дозы способствуют развитию апоптоза, более высокие - некроза. В серии исследований было показано, что механизмом запуска апоптоза после ФДТ является высвобождение цитохрома С и других митохондриальных факторов из поврежденных митохондрий в цитоплазму. По-видимому, ФДТ может инициировать и другие пути развития апоптоза,
включая модуляцию регуляторных событий клеточного цикла через циклинзависимые киназы [5; 6; 7].
Важной особенностью фотодинамического воздействия является возможность одновременного проведения лечебных и таких диагностических процедур, как флуоресцентная диагностика (флюоресцентная визуализация и спектроскопия) [8]. Метод флуоресцентной диагностики основан на способности клеток опухоли накапливать в повышенных концентрациях эндогенные порфирины и их производные, количество которых увеличивается при развитии патологических процессов, а также другие экзогенные (введенные извне, например внутривенно) фотоактивные вещества - фотосенсибилизаторы [9] и флюоресцировать при облучении светом определенной длины волны, а специальные приборы (спектроанализа-торы) определяют и фиксируют уровень флюоресценции в определенных точках. Данный метод позволяет оценить уровень накопления ФС в тканях и распространенность опухолевого процесса.
С 80-х годов ХХ века проводились экспериментальные исследования по эффективности интраопе-рационной ФДТ брюшины у кроликов [10], мышей [11] с использованием в качестве фотосенсибилизатора производного гематопорфирина; при лечении CC531 карциномы кишечника, имплантированной в ин-траперитонеальную жировую клетчатку крыс с ФС фото-фрином в дозе 5 мг/кг, длина волны - 628 нм, плотность излучения - 25-75 Дж/ см2. При этом у всех животных основных групп отмечено увеличение безрецидивного периода [12].
Параллельно с этим велись доклинические исследования по определению показаний и потенциальных преимуществ ИОФДТ, оценке токсичности данного вида лечения, степени воздействия ФДТ на кровоток в стенке кишки. Исследования S. Suzuki et al. не определяли значительного поражения кровеносных сосудов и развития сколько-нибудь значимой ишемии после ИОФДТ [13]. В исследованиях не было перфорации стенки кишки после ИОФДТ, и не была выявлена токсичность, кроме незначительного транзиторного снижения числа лимфоцитов и умеренного подъема уровня трансаминаз.
В нескольких исследованиях изучалось воздействие ИОФДТ с различными фторсенсибилизаторами на межкишечный анастомоз [14; 15; 16; 17], несостоятельности анастомоза не было выявлено.
Клинические исследования по изучению особенностей распределения фотосенсибилизатора в здоровой и опухолевой ткани, эффектов ИОФДТ с ФС фотофрин (2,5 мг/кг) в сочетании с циторедуктивными операциями у больных при диссеминированных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства проводились в клиниках США [18; 19]. Отмечена значительная внутрипациентная и межпациентная вариабельность по накоплению фотосенсибилизатора в опухоли и в здоровой ткани, описаны осложнения в раннем послеоперационном периоде, такие,
Васильев Л.А., Панов Н.С., Капинус В.Н., Каплан М.А., Костюк И.П.
ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ МАЛОГО ТАЗА НА ФОНЕ МЕСТНЫХ ЛУЧЕВЫХ
ПОВРЕЖДЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
как значительное количество отделяемого по дренажам в ранние сутки, случаи тромбоцитопении и патологические уровни печеночных тестов.
Опубликованы результаты 1-ой фазы клинических исследований у пациентов с первичным или рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи по применению ИО ФДТ на ложе удаленной опухоли (ФС фотофрин 2,0 мг/кг, доза лазерного света от 30 Дж/см2 до 75 Дж/см2). В диапазоне дозы лазерного света (30-75 Дж/см2), использованной в этом исследовании, не наблюдалось никаких доз-лимитирующих токсических эффектов, самая высокая используемая доза лазерного света (75 Дж/см2) была признана безопасной, срок наблюдения составил от 66 до 97 месяцев и у только у 6 пациентов отмечено прогрессирование заболевания (местный рецидив или отдаленные метастазы)[20].
В нашей стране разработано и обосновано применение ИОФДТ с ФС аласенс и фотосенс у больных раком молочной железы [21], с ФС фотогем и фотосенс- у больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией, а также при первичном и метастатическом поражении брюшины [22; 23]. Проведение ИОФДТ брюшины сопровождалось хорошей переносимостью, не увеличивало частоту, характер и тяжесть послеоперационных осложнений. Применение ИОФДТ после хирургического вмешательства у больных с условно-радикальным лечением R0, при общем количестве пораженных лимфатических узлов менее 15, позволило повысить медиану выживаемости пациентов с 29,3 до 43,6 мес., годичную выживаемость с 80,0±5,7% до 93,7±4,2%, 3-летнюю выживаемость с 45,5±7,6% до 82,1±7,1% [21].
Таким образом, данные литературы свидетельствует о достаточно безопасном применении ИОФДТ у больных злокачественными новообразованиями в сочетании с циторедуктивным и паллиативным лечением. Целесообразно дальнейшее изучение методов локорегионарного воздействия с использованием ИОФАТ для улучшения результатов хирургического лечения опухолей малого таза на фоне лучевых повреждений.
Материал и методы
Исследуемая группа состояла из 22 больных с рецидивными опухолями органов малого таза. В подавляющем большинстве это были женщины. Нозологические формы были следующие: рак шейки матки - 18 пациентов (81,8%), рак тела матки - 3 пациента (13,6%), рак анального канала - 1 пациент (4,5%).
Все пациенты на первом этапе лечения получали лучевую терапию по радикальной программе. Рецидивы заболевания после лучевой терапии были диагностированы на сроках наблюдения от 3 (продолженный рост) до 60 месяцев. Распределение рецидивов было следующим: центральный рецидив - у 18 больных (81,8%), латеральный рецидив - у 4 пациентов (18,2%).
После возникновения рецидива заболевания или продолженного роста, им выполнялось хирургическое
удаление опухоли в различном объеме. Передняя эвис-церация была выполнена в 6 случаях (27,3%), полная надлеваторная эвисцерация - у 8 пациентов (40,9%), задняя эвисцерация - в 3 (13,6%), 4 пациентам (18,2%) выполнена расширенная тазовая лимфаденэктомия по поводу латерального рецидива и у одного пациента была выполнена полная инфралеваторная эвисцерация малого таза (4,5%). Согласно патоморфологическим данным послеоперационного обследования установлено, что R0 резекция была выполнена в 19 случаях (86,3%), в 3 случаях (13,6%) в режиме R1.
Всем пациентам после резекционного этапа была выполнена ИОФДТ на ложе опухоли и пути регионарного метастазирования. В случае латерального рецидива ФДТ выполнялась только на ложе рецидива опухоли.
Для проведения ФДТ при комбинированном лечении рецидивных и остаточных опухолей малого таза предварительно вводилась инъекционная форма ФС фотолон (комплекс натриевой соли хлорина Е6 и низкомолекулярного медицинского поливинилпирролидона, разработан АО «Белмедпрепараты», регистрационное удостоверение МЗ РФ П№015948/01 от 02.12.2009 г.). Препарат применяли в дозе 1,0-1,1 мг/кг массы тела больного. Рассчитанную дозу фотолона растворяли в 100-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводили внутривенно капельно в течение 30-50 минут. После введения ФС фотолона пациенты соблюдали световой режим в течение 2-3 суток и случаев проявлений кожной фототоксичности зарегистрировано не было [9].
Все пациенты дали информированное согласие на проведение ФДТ с внутривенным введением ФС фотолон в условиях стационара.
Преимуществом ФДТ является возможность выполнения флюоресцентной спектроскопии опухолевых поражений после введения фотосенсибилизаторов. Эта процедура позволяет определять накопление фотосенсибилизатора в различных участках (центр и периферия опухоли, видимо здоровая ткань в зоне операционного поля). Флюоресцентную спектроскопию проводили на комплексе «Lesa-6». В качестве источника излучения, возбуждающего флюоресценцию фотосенсибилизатора в биологических тканях, использовалось излучение Не-№ лазера (633 нм). Средняя мощность лазерного излучения 2 мВт, плотность энергии локального лазерного излучения на поверхности тканей в процессе одного обследования не более 1 Дж/см2 (Рис. 2).
Полученные путем точечных измерений спектры тканей анализировали по форме, величине и амплитуде сигнала. Определяли площадь интенсивности флюоресценции ^2) и площадь отраженного от тканей лазерного излучения ^1), а также их отношение ^2^1). По отношению показателей S2/S1(индекс контрастности), определяли накопление фотосенсибилизатора в тканях и распространение опухолевого процесса (Рис. 3). По результатам проведения каждого спектрального исследования в автоматическом режиме составляли протокол.
Васильев Л.А., Панов Н.С., Капинус В.Н., Каплан М.А., Костюк И.П. ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ МАЛОГО ТАЗА НА ФОНЕ МЕСТНЫХ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
В * .—Ч Г
Рис. 2. Проведение интраоперационной флуоресцентной спектроскопии на здоровых и поражённых тканях
Интраоперационное лазерное облучение ложа удалённой опухоли или остаточной опухоли и зоны регионарного метастазирования в условиях хорошего гемостаза проводили через 3-5 часа после введения фотосенсибилизатора светом с длиной волны 662 нм на лазерном аппарате «Латус-2» и плотностью мощности 0,140 мВт/см2 с помощью гибких моноволоконных торцевых световодов, световая энергия составила 40-60 Дж/см2, количество полей облучения - 3-5 в зависимости от анатомических особенностей пациентов (Рис. 4). Дополнительно выполнялось экранирование стерильным материалом петель тонкой и толстой кишки, и, по необходимости, других анатомических структур в операционной зоне.
В течение 2-3-х суток после проведения процедуры больным рекомендовано соблюдение светового режима, случаев кожной фототоксичности не было зарегистрировано.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования было установлено, что после введения фотолона в дозе 1,0-1,0 мг/кг у всех пациентов было зафиксировано увеличение уровня флуоресценции
в опухоли и неизмененных тканях в зоне оперативного Рис. 3. Флуоресцентная спектроскопия
100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. 0.
8(МЗ...М4)
[0] здороваЕШГШогтаЕШП 8,648322
[1 ] ш/маткиЕ(Ш1 МогтаЕ(Ш1 40,32344
[2] ш/матки2Е<т1МогтаЕ<т1 94,99236
[3] ш/маткиЗЕсШИЧогтаЕсШ 30,98186
[4] ш/матки4Е(И11 МогтаЕ<Ш1 66,51134
[5] л/усправаЕ(Ш1 МогтаЕ(Ш1 84,91794
[6] л/усправаЕ<Ш1 МогтаЕ(Ш1 64,71304
[7] л/услеваЕ(№1 МогтаЕсШ 51,98618
[8] п/услеваЕ<ИГ1МогтаЕ<ИГ1 40,49426
[9] здороваяЕсШ МогтаЕсШ 25,59061
[10] кишка здороваяЕ<ИИ МогтаЕсШ 46,38026
[11] кожаЕсШ МогтаЕсИИ 40,11163
0123456789 10 11
ш
Васильев Л.А., Панов Н.С., Капинус В.Н., Каплан М.А., Костюк И.П.
ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ МАЛОГО ТАЗА НА ФОНЕ МЕСТНЫХ ЛУЧЕВЫХ
ПОВРЕЖДЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
вмешательства. Индекс контрастности «опухоль/здоровая ткань» варьировал в пределах 1,4:1-5,0:1 и в среднем составил 2,9±0,4. Полученные данные свидетельствуют о том, что при применении фотосенсибилизатора в указанной дозе наблюдается достаточная избирательность накопления препарата в патологических очагах по отношению к здоровым тканям, что может быть использовано для селективного интраоперационного воздействия ФДТ с препаратами хлоринового ряда с целью повышения абластичности выполненной операции.
Период наблюдения после выполнения хирургического лечения в сочетании с ФДТ составил от 6 до 24 месяцев. При анализе непосредственных результатов лечения нами не отмечено нежелательных явлений и увеличение количества послеоперационных осложнений у всех пациентов за исключением: транзиторного повышения уровня АЛТ и АСТ - 5 пациентов (13,6%), падение оксигенации при введении в наркоз - 20 пациентов (90,9%), транзиторные лихорадки в послеоперационном периоде - 7 пациентов (31,8%). Данные осложнения не требовали специальных методов коррекции и разрешались самостоятельно через 10-14 дней. Также нами не отмечено удлинения сроков госпитализации пациентов, однако у 5 пациентов (22,7%) было отмечено воспаление лапаротомной раны, что потребовало ее хирургической обработки. Однако связать данное осложнение с проведением ИОФДТ в настоящий момент не представляется возможным в связи с небольшим объемом набранной группы и наличием данного осложнения у пациентов без ИОФДТ. Очевидно, что данная зона попадала в поле предшествующей лучевой терапии и имеют место лучевые повреждения передней брюшной стенки включая кожу и подкожно-жировую клетчатку.
Для формулировки окончательных выводов о преимуществе противоопухолевого воздействия ФДТ в дальнейшем планируется набрать репрезентативную группу пациентов, которым была проведена ИОФДТ с ФС фотолон и оценки таких критериев как: безрецидивная
выживаемость (в случае радикальной операции, R0), общая выживаемость и качество жизни.
Заключение
По данным клинических и экспериментальных исследований ФДТ может оказывать влияние на опухолевые клетки и, как следствие, может увеличивать общую выживаемость онкологических пациентов.
ИОФДТ представляет собой принципиально новый подход в комбинированном лечении больных с местно-распространенными опухолями малого таза на фоне местных лучевых повреждений, т.е. после проведения радикального курса лучевой терапии. По предварительным данным, интраоперационная ФДТ с препаратами хлоринового ряда не увеличивает количество ранних послеоперационных осложнений и хорошо переносится пациентами, незначительно удлиняет время операции.
Метод является перспективным в плане дальнейших исследований, а накопление клинического материала и отработка режимов воздействия позволит оценить его эффективность и влияние на частоту рецидивов опухолей органов малого таза на фоне местных лучевых повреждений.
Литература
1. Каприн, А.Д., Старинский, В.В., Петрова, Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2017. С. 18-19.
2. Niloy Ranjan Datta, Emanuel Stutz, Michael Liu. et al. Concurrent chemor-adiotherapy vs. radiotherapy alone in locally advanced cervix cancer: A systematic review and meta-analysis.Gyn. Oncology. 2017. Vol. 145, 374-385.
3. B.J. Monk, K.S. Tewari, W.-J. Koh. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of the art and future directions. J. Clin. Oncol., 25 (2007), 2952-2965.
4. Костюк, И.П. Вторичное поражение мочевого пузыря при злокачественных опухолях малого таза. Авторефератдис. док. мед. наук, 2016, с. 47.
5. Buytaert, E.; Dewaele, M.; Agostinis, P. Molecular effectors of multiple cell death pathways initiated by photodynamic therapy. Biochim. Biophys. Acta. 2007; 1776, 86-107.
6. Pawel Mroz, Anastasia Yaroslavsky, Gitika B. Kharkwal and Michael R.
Cell Death Pathways in Photodynamic Therapy of Cancer. Hamblin Cancers. 2011, 3, 2516-2539.
Васильев Л.А., Панов Н.С., Капинус В.Н., Каплан М.А., Костюк И.П. ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ МАЛОГО ТАЗА НА ФОНЕ МЕСТНЫХ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
7. Ahmad, N., Feyes, D.K., Agarwal, R., Mukhtar, H. Photodynamic therapy results in induction of WAF1/CIP1/P21 leading to cell cycle arrest and apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95, № 12. - P. 6977-6982.
8. Rogatkin, D., Shumskiy, V., Tereshenko, S., Polyakov, P. Laser-based noninvasive spectrophotometry - an overview of possible medical application // Photonics & Laser in Medicine. 2013. Vol. 2. № 3: 225-240.
9. Douglass, H.O. Jr., Nava, H.R., Weishaupt, K.R. et al. Intra-abdominal applications of hematoporphyrinphotoradiation therapy // Exp. Med. Biol. 1983. Vol. 160. P. 15-21.
10. Tochner, Z., MitchellJ, B., Harrington, F.S. et al. Treatment of murine intraperitoneal ovarian ascitic tumor with hematoporphyrin derivative and laser light // CancerRes. 1985. Vol. 45 (7). P. 2983-2987.
11. Veenhuizen, R.B., Marijnissen J.P., Kenemans P. et al. Intraperitoneal photodynamic therapy of the rat CC531 adenocarcinoma // Br. J. Cancer. 1996. Vol. 73 (11). P. 1387-1392.
12. Suzuki, S.S., Nakamura, S., Sakaguchi, S. Experiment alstudyofintra-abdomin-alphotodynamictherapy // LasersMed. Sci. 1987. Vol. 2. P. 195-203.
13. DeLaney, T.F., Sindelar, W.F., Tomas,G.F. et al. Tolerance of small bowel anastomoses in rabbits to photodynamic therapy with dihematoporphyrin ethers and 630 nm red light // Lasers Surg. Med. 1993. Vol. 13 (6). P. 664-671.
14. Major, A.L., Rose, G.S., Svaasand, L.O. et al. Intraperitoneal photodynamic therapy in the fischer 344 rat using 5-ami-nolevulinic acid and violet laser light: a toxicity study // J. Photochem. Photobiol. 2002. Vol. 66. P. 107-114.
15. Griffin, G.M., Zhu, T., Solonenko, M. et al. Preclinical evaluation of motexafin lutetium-mediated intraperitoneal photodynamic therapy in a canine model // Clin. Cancer Res. 2001. Vol. 7 (2). P. 374-381.
16. Ross, H.M., Smelstoys, J.A., Davis, G.J. et al. Photodynamic therapy with motexafin lutetium for rectal cancer: a preclinical model in the dog // Surg. Res. 2006. Vol. 135 (2). P. 323-330.
17. DeLaney, T.F., Sindelar, W.F., Tochner, Z. et al. Phase I study of debulking surgery and photodynamic therapy for disseminated intraperitoneal tumors // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. Vol. 25 (3). P. 445-457.
18. Hahn, S.M., Fraker, D.L., Mick, R. et al. A Phase II trial of intraperitoneal photodynamic therapy for patients with peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis // Clin. CancerRes. 2006. Vol. 12 (8). P. 2517-2525.
19. Nestor, R. Rigual, Gal Shafirstein, Jennifer Frustino, MukundSeshadri, Michele Cooper, R.N. Gregory Wilding, Maureen A. Sullivan, Barbara Henderson. Adjuvant intraoperative photodynamic therapy in head and neck cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2013 Jul. 139(7): 706-711.
20. Филоненко, Е.В., Сарибекян Э.К., Иванова-Радкевич В.И. Возможности интраоперационной фотодинамической терапии в лечении местнораспро-страненного рака молочной железы //BiomedicalPhotonics. - 2016. - Т5, № 1.
- С. 9-14.
21. Панкратов, А.А., Сулейманов, Э.А., Лукьянец, Е.А., Венедиктова, Ю.Б., Плютинская, А.Д. Экспериментальное обоснование выбора режимов облучения для интраперитонеальной фотодинамической терапии на основе порфири-нов и фталоцианинов //BiomedicalPhotonics. - 2017. - Т. 6, № 2. - С. 12-20.
22. Сулейманов, Э.А., Каприн, А.Д., Филоненко, Е.В., Хомяков, В.М., Гришин, Н.А., Москвичева, Л.И., Урлова, А.Н. Интраоперационная флуоресцентная диагностика перитонеальной диссеминации у больных раком желудка // BiomedicalPhotonics. - 2016. Т. 5, № 3. С. 9-18.
23. Вашакмадзе, Л.А., Филоненко, Е.В., Бутенко, А.В., Кириллов, Н.В., Хомяков, В.М. Отдаленные результаты хирургического лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка в сочетании с интраоперационной фотодинамической терапией //Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2013. Т. 2, № 1. - С. 3-10.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
249036, Калужская обл., Обнинск, Королева, 4
