CC BY
110
Лечение ранней стадии болезни Паркинсона
О.С.Левин
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного
образования
Центр экстрапирамидных заболеваний,
Москва
Рассматриваются общие принципы терапии болезни Паркинсона, прогрессирующего нейродеге-неративного заболевания, характеризующегося сочетанием гикокинезии с мышечной ригидностью и/или тремором покоя. Обсуждаются проблемы выбора препарата для начала лечения, терапии вегетативных и психических нарушений. Оценивается значение лекарственной формы агониста дофаминовых рецепторов прамипексола (Мирапекс ПД).
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, агонисты дофаминовых рецепторов, прамипексол.
Treatment for the Early Stage of Parkinson's Disease
O.S.Levin
Department of Neurology, Russian Medicine Academy of Postgraduate Education Center for Extrapyramidal Disorders, Moscow
The paper reviews general approaches to the treatment of Parkinson's disease, which is known as neurodegenerative disorder with combination of hypoki-nesis and muscle rigidity and/or tremor of rest. It discusses how to choose the drug for initial treatment of Parkinson's disease, to deal with autonomic and psychical disorders. The paper estimates the pharmacy form of pramipexole (Mirapex ER), which is a dopamine agonist.
Keywords: Parkinson's disease, dopamine agonists, pramipexole.
Болезнь Паркинсона (БП) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью и/или тремором покоя, а также с позднее развивающейся постуральной неустойчивостью и широким спектром немоторных нарушений, включающим вегетативные, психические, диссомниче-ские и сенсорные симптомы. В качестве основного звена патогенеза БП рассматривается формирование нейротоксических агрегатов небольшого преси-наптического белка альфа-синуклеина (основного компонента телец Леви), сопровождающееся гибелью пигментированных нейронов вентролатераль-ных отделов компактной части черной субстанции. Однако в последние годы установлено, что с поражением черной субстанции коррелируют лишь основные двигательные симптомы паркинсонизма, в то же время дегенеративный процесс при БП вовлекает и другие группы нейронов в различных зонах
головного мозга, а так же и в периферической нервной системе, что лежит в основе многочисленных немоторных проявлений болезни [1, 3].
Ориентировочные расчеты, основанные на анализе патоморфологических, нейровизуализационных и клинических данных, показывают, что дегенеративный процесс при БП может начинаться за 7-10 лет до появления симптомов, позволяющих диагностировать заболевание. В связи с этим делаются попытки найти возможность диагностировать БП максимально рано - на продромальной стадии (до появления классических двигательных симптомов) или даже на преклинической стадии (до развития любых клинических проявлений). Однако на сегодняшний день клиническая диагностика возможна лишь после появления хотя бы минимальных признаков гипокинезии, сочетающихся с ригидностью и/или тремором покоя [3].
Эпидемиология
По данным сплошного популяционного исследования, распространенность БП в России составляет 139 случаев на 100 000 населения, заболеваемость БП - 16 случаев на 100 000 населения в год. С увеличением возраста риск БП увеличивается, и у лиц старше 65 лет БП выявляется с частотой около 1%. Большинство случаев заболевания возникают в возрасте 60-70 лет. Однако в 15% случаев БП дебютирует в возрасте до 45 лет.
Исходя из имеющихся данных и половозрастной структуры населения России, можно примерно оценить общую численность больных с БП в нашей стране в 210 тыс, при этом ежегодно заболевание возникает примерно у 20 тыс пациентов. Ориентировочные расчеты показывают, что как минимум четверть пациентов (то есть более 50 тыс) оказываются вне сферы медицинской помощи, причем в большинстве своем это пациенты с ранней стадией заболевания [3].
Общие принципы начала лечения
Поскольку на данный момент способность замедлять процесс нейродегенерации за счет нейропро-тективного эффекта (то есть возможность защищать интактные клетки от повреждения) или нейрорепа-ративного эффекта (возможность восстанавливать активность частично поврежденных клеток) ни у одного из применяющихся средств убедительно не доказана, лечение основывается в первую очередь на симптоматическом действии, тем не менее потенциальная возможность нейропротективного эффекта, подтверждаемая экспериментальными или клиническими данными, должна учитываться при назначении лечения.
В течение длительного времени противопаркинсо-нические средства было принято назначать в том случае, когда хотя бы одно из проявлений БП приводило к ограничению жизнедеятельности пациента. В последнее время широкое распространение получила концепция, подчеркивающая важность раннего назначения дофаминергической терапии - немедленно после установления диагноза - с тем, чтобы быстрее скорректировать нейрохимический дисбаланс в мозге и поддержать процессы компенсации. Хотя убедительных клинических доказательств долгосрочных преимуществ такого подхода пока нет, он представляется рациональным.
Если ранее подчеркивалась необходимость возможно более длительного сохранения монотерапии, то в настоящее время преимущества такого подхода не представляются очевидными по сравнению с ран-
о
го
ю I
Ln
го
-О .О.
>-
о_
<
сс щ
1—
о
нн
О
СС щ
НН
Ж
<
о_
О
О
сс
с
<
о_
ш 1—
<
о 11 1
о_ щ
х
ж
<
В
О
с!
о
ю I
го
.а
.сх
Таблица 1. Выбор препарата для начального лечения болезни Паркинсона
Препараты Возможность использования в качестве средства первого выбора Степень симптоматического улучшения Нейропротектив-ный потенциал Риск побочного действия
флуктуации и дискинезии другие побочные эффекты
Леводопа + +++ +? т +
Агонисты дофаминовых рецепторов + ++ +? 1 ++
Ингибитор МАО В + + +? 1 +
Амантадин + + +? 1 ++
Холинолитики - + - ? +++
ним переходом к комбинации средств с разным механизмом действия. Вопрос о необходимости монотерапии или комбинированной терапии должен решаться индивидуально. В любом случае при выборе препаратов и их дозы следует стремиться не к полному устранению симптомов, а к существенному улучшению функций, позволяющему поддерживать бытовую и профессиональную активность. В то же время следует избегать одномоментного внесения в схему лечения сразу нескольких изменений (например, повышения дозы сразу нескольких средств или добавления сразу нескольких препаратов), это позволяет оценить отдельно эффективность и безопасность каждого из назначаемых средств [1, 4].
Принципы выбора противопаркинсонического препарата
Выбор препарата на начальном этапе лечения проводят с учетом возраста, выраженности двигательного дефекта, трудового статуса, состояния ней-ропсихологических функций, наличия сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной чувствительности пациента. Помимо достижения оптимального симптоматического контроля, выбор препарата определяется необходимостью отсрочить момент развития моторных флуктуаций и дискине-зий (табл. 1).
У лиц моложе 50 лет при легкой или умеренной выраженности двигательных нарушений в отсутствие выраженных когнитивных нарушений назначают один из следующих препаратов: агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор моноаминооксида-зы типа В, амантадин. При более легком двигательном дефекте может быть назначен ингибитор МАО В, при более выраженном дефекте предпочтительнее начинать лечение с одного из агонистов дофаминовых рецепторов. Неэрголиновые агонисты (например, прамипексол, ропинирол или пирибедил) в виду более благоприятного профиля побочных эффектов предпочтительнее, чем эрголиновые (бро-мокриптин, каберголин). При недостаточной неэффективности или плохой переносимости одного из агонистов дофаминовых рецепторов может быть испробован другой агонист дофаминовых рецепторов или препарат другой фармакологической группы. Рациональна комбинация агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО типа В и аманта-дина, к которой следует переходить постепенно, добавляя препарат новой группы, если ранее назначенное средство не обеспечило ожидаемого эффекта.
Антихолинергические средства (например, три-гексифенидил или бипериден) показаны при наличии выраженного тремора покоя либо болезненной дистонии при условии сохранности нейропсихоло-гических функций. Их целесообразно добавлять к комбинации агониста дофаминовых рецепторов с ингибитором МАО В и/или амантадином, если она
у пациента относительно молодого возраста не обеспечила подавления тремора или дистонии в той степени, в которой это необходимо для поддержания его трудоспособности.
Если указанные препараты в максимально переносимых дозах и их комбинация не обеспечивают адекватного состояния двигательных функций и социальной адаптации больных, назначают препарат леводопа в минимальной эффективной дозе [4].
У лиц в возрасте 50-70 лет при умеренном двигательном дефекте и относительной сохранности когнитивных функций лечение начинают с ингибитора МАО типа В (при легких симптомах паркинсонизма) или одного из агонистов дофаминовых рецепторов. В дальнейшем целесообразен постепенный переход к комбинации агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО типа В и амантадина (при условии хорошей переносимости). Больным после 60 лет антихолинергические средства, как правило, не следует назначать из-за риска ухудшения познавательных функций и других побочных эффектов. При недостаточной эффективности комбинации указанных выше препаратов добавляют препарат леводопа в минимальной эффективной дозе (300-400 мг/сут).
У лиц в возрасте 50-70 лет при выраженном двигательном дефекте, ограничивающем трудоспособность и(или) возможность самообслуживания, а также при наличии выраженных когнитивных нарушений и необходимости получения быстрого эффекта лечение начинают с препаратов, содержащих леводопу. Если небольшие или средние дозы леводо-пы (300-600 мг леводопы в сутки) не обеспечивают необходимого улучшения, к ним последовательно могут быть добавлены агонист дофаминовых рецепторов, амантадин и ингибитор МАО В.
У пожилых лиц (старше 70 лет), особенно при наличии выраженного когнитивного снижения и соматической отягощенности лечение следует начинать с препаратов леводопы. Указанные возрастные границы относительны, и общий принцип скорее заключается в том, что чем моложе больной, тем позже следует вводить препараты леводопы. Кроме того, решающее значение играет не столько хронологический, сколько биологический возраст больных. При легком двигательном дефекте и относительно сохранном когнитивном статусе первым может быть назначен ингибитор МАО типа В.
Применение препарата прамипексола с длительным высвобождением на ранней стадии БП
Разработка новых лекарственных форм противо-паркинсонических препаратов, обеспечивающих их длительное высвобождение и допускающих однократный прием в течение дня, не просто делает лечение более удобным, но и, улучшая приверженность пациентов лечению, повышает долгосрочную эффективность терапии. Кроме того, при медлен-
Теперь 1 раз в день!
Новый Мирапекс® ПД ш
сочетает в себе доказанные клинические преимущества обычного Мирапекса® с удобством одноразового приема2
Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Мирапекс* ПД
Регистрационный номер: ЛП-000710. МНН: прамипексол. Состав: 1 таблетка пролонгированного действия содержит: активное вещество: прамипексола дигпдрохлорида моногидрат 0,375 мг, 0,75 мг, 1,5 мг, 3,0 мг или 4,5 мг (эквивалент 0,26,0,52,1,05,2,1 или 3,15 мг прамипексола основания). Фармакотерапевпчческая группа: дофаминовых рецепторов агонист. Код АТ% N046C05. Показания: симптоматическое лечение идиопатической болезни Паркинсона. Препарат может использоваться для монотерапии или в комбинации с леводопой. Противопоказания: повышенная чувствительность к прамипексолу или к любому компоненту препарата, дети до 18 лет. С осторожностью: почечная недостаточность, снижение артериального давления. Способ применения и дозы: таблетки пролонгированного действия следует принимать один раз вдень, приблизительно в одно и то же время дня независимо от приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, таблетки нельзя разжевывать, разламывать или измельчать. Если пропущена доза препарата, та ее следует принять, если с момента обычного времени приема не прошло более 12 часов. Если прошло более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, очередная доза должна приниматься на следующий день в обычное время. Пациентов, которые уже принимают таблетки Мирапекс, можно перевести на таблетки пролонгированного действия Мирапекс ПД в течение суток в той же дозе. Начальная терапия: дозу следует постепенно увеличивать, начиная со стартовой дозы 0,375 мг в день и затем повышать каждые 5-7 дней до 1,5 мг в день на третьей неделе лечения. Для предотвращения нежелательных побочных эффектов дозу следует подбирать до достижения максимального терапевтического эффекта. Если необходимо дальнейшее увеличение дозы, дневную дозу повышают на 0,75 мг через недельные интервалы до максимальной дозы 4,5 мг в день. Поддерживающее лечение: индивидуальные дозы должны находиться в интервале от 0,375 мг до максимальной дозы 4,5 мг в день. Прекращение лечения: доза препарата должна снижаться на 0,75 мг в сутки до тех пор, пока суточная доза не достигнет 0,75 мг. После этого дозу следует снижать на 0,375 мг в сутки. Доза для пациентов, получающих сочетанноелечение леводопой: при одновременной терапии с леводопой рекомендуется по мере увеличения дозы, а также во время поддерживающей терапии прамипексолом снижать дозу леводопы. Это необходимо для предотвращения чрезмерной дофаминерги ческой стимуля ци и. Доза для пациентов с почечной недостаточностью: выведение прамипексола из орган изма зависит от фун кци и п очек. Для нача л ьной терапи и : у па ци ентов с клиренсом креати н и на вы ше 50 мл/ми н œ ижение сушч н ой дозы и ли частоты п риема н е требуется. У па циента в с кл и рен сом креати н ина от 30 до 50 мл/мин лечение следует на ч и нать с дозы 0,375 мг препарата через день. Через одну неделю терапии перед увеличением суточной дозы следует принять меры предосторожности и тщательно оценить терапевтический ответ и толерантность. Если необходимо дальнейшее увеличение дозы,дневную дозу следует повышать на 0,375 мг прамипексола через недельные интервалы до максимальной дозы 2,25 мг прамипексола в день. Доза для пациентов с печёночной недостаточностью: нет необходимости снижать дозу у пациентов с печёночной недостаточностью. Побочные эффекты: при применении препарата перечислены следующие побочные эффекты: аномальное поведение (симптомы импульсивных и компульсивных действий), такое как склонность к перееданию (гиперфагия), навязчивое желание делать покупки (патологический шопинг), гиперсексуальность и патологическая тяга к азартным играм; аномальные сновидения, амнезия, сердечная недостаточность, спутанность сознания, запор, бред, головокружение, дискинезия, одышка, слабость, галлюцинации, головная боль, икота, гиперкинезия, гиперфагия, снижение артериального давления, нарушение секреции антидиуретического гормона, бессонница, расстройства либидо, тошнота, паранойя, периферические отеки; пневмония; зуд, сыпь и другие реакции повышенной чувствительности; беспокойство, сонливость, внезапное засыпание, обморок, ухудшение зрения (включая диплопию, снижение остроты зрения и чёткости восприятия), рвота, изменение массы тела, включая снижение аппетита. Передозировка: случаи выраженной передозировки не описаны. Предполагаемые симптомы, свойственные фармакодинамическому профилю агонистов дофаминовых рецепторов: тошнота, рвота, гиперкинезия, галлюцинации, возбуждение и снижение артериального давления. Лечение: установленного антидота не существует, при передозировке рекомендуется промывание желудка, симптоматическая терапия, динамическое наблюдение. Эффективность проведения гемодиализа не установлена. При признаках возбуждения ЦНС возможно назначение нейролептиков. Влияние на способность управлять автомобилем и техникой: пациенты должны быть информированы о возможности возникновения галлюцинаций (в основном зрительных), которые могут влиять на способность к вождению автомобиля. Срок годности: 3 года. Условия отпуска из аптек: по рецепту. Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.
1. Hausef RA, Schapira АН, Rascol 0, Barone P,MizunoY,Salin L, Haaksma M,Juhel N, PoeweW. Randomized, double-blind, multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson's disease. Mov Disord. 2010 Nov 15.2. Schapira AH, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol 0, Busse M, DebieuvreC,
Fraessdorf M, Poewe W; Pramipexole ER Studies Group. Patient-reported convenience of once-daily versus three-times-daily dosing during long-term studies of pramipexole in early and advanced Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013 Jan. Изображение пациентов и личные данные неявляются реальными.
Boehringer Ingelheim
ООО «Берингер Ингельхайм»: 125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр. 3 Тел.: +7 (495) 544 50 44, факс: +7 (495) 544 56 20 www.boehringer-ingelheim.ru
Ми рацекс ПД
таблетки пролонгированного действия
прамипексол
Контроль движения
и даже больше
>-
о_
<
сс щ
1—
о
нн
О
СС щ
НН
Ж
<
о_
О
О
сс
с
<
о_
ш 1—
сс
<
о 11 1
о_ щ
х
Ж
<
В
о
с!
о
ю I
го
.а
.сх
ном высвобождении препарата в течение суток достигается более стабильная его концентрация в крови, что может обеспечить его лучшую переносимость и эффективный контроль симптомов заболевания в течение всего дня (как в дневное, так и в ночное время).
Новая лекарственная форма прамипексола с длительным (контролируемым) высвобождением, предполагающая однократный прием в течение дня, применяется в европейских странах и США с 2009 г., а в нашей стране - с 2012 г. Она представляет собой матриксную таблетку, в которой активное вещество равномерно распределено в полимерном матриксе. В желудочно-кишечном тракте матрикс впитывает жидкость и превращается в гель, который равномерно высвобождает прамипексол в течение 24 ч. Поскольку прамипексол хорошо растворяется в жидкой среде, независимо от ее рН, активное вещество высвобождается из матрикса и всасывается на протяжении всего кишечника. Скорость опорожнения желудка и моторика кишечника не оказывают существенного влияния на действие препарата. Параметры всасывания не зависят также от того, принимается препарат натощак или после еды [2].
При разработке новой лекарственной формы была учтена возможность простого, одномоментного перехода от традиционной формы препарата к новой. Условием этого является то, что равные суточные дозы препарата с немедленным высвобождением (принимаемым 3 раза в день) и длительным высвобождением (принимаемым 1 раз в день) оказывают одинаковое противопаркинсоническое действие. Различие между новой и традиционной лекарственными формами прамипексола заключается лишь в скорости высвобождения активного вещества. Период полувыведения прамипексола при применении обеих форм один и тот же, но благодаря контролируемому высвобождению обеспечивается более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови [5].
Эквивалентность действия равных суточных доз препаратов прамипексола с немедленным и длительным высвобождением была подтверждена в целом ряде клинических испытаний. Показано, что при одномоментном (день в день) переводе пациентов, принимавших ранее препарат с немедленным высвобождением, на равную дозу препарата с длительным высвобождением, достигнутый эффект сохраняется в 85% случаев. Более того, при переходе на препарат с замедленным высвобождением отмечалась тенденция к снижению оценки по UPDRS, более высокой оценке по шкале общего впечатления, увеличению числа респондеров, хотя она и не достигла уровня статистической достоверности. Не было существенных различий и по частоте побочных эффектов. В то же время у 13,8% пациентов при переводе на препарат с длительным высвобождением требовалось увеличение дозы, а у 3,8% - снижение дозы [6, 11].
Эффективность прамипексола с длительным высвобождением у пациентов с ранней стадией БП подтверждена в нескольких плацебо-контролируе-мых исследованиях. В международное многоцентровое исследовании W.Poewe и соавт. были включены 539 пациентов с длительностью заболевания в среднем около 12 мес. Пациентов распределили на три группы в соотношении 2:2:1, которые соответственно получали препарат с немедленным высвобождением, препарат с длительным высвобождением и плацебо в течение 26 нед. Оказалось, что обе лекарственные формы в равной степени умень-
Таблица 2. Схема титрования прамипексола с длительным высвобождением
Титрование, нед Доза
1-я 0,375 мг 1 раз в день
2-я 0,75 (0,375+0,375) мг 1 раз в день
3-я 1,5 мг 1 раз в день
4-я 2,25 (1,5+0,375+0,375) мг 1 раз в день
5-я 3 мг 1 раз в день
6-я 3,75 (3+0,375+0,375) мг 1 раз в день
7-я 4,5 (3+1,5) мг 1 раз в день
шают выраженность симптомов паркинсонизма, оцениваемой суммарным показателем II и III частей UPDRS, а также шкалой общего впечатления. Не выявлено существенных различий и в частоте побочных эффектов [11].
В исследованиях было показано, что несмотря на то, что оценки клиницистов (с помощью UPDRS или шкалы общего клинического впечатления) давали близкие результаты при применении обеих лекарственных форм прамипексола, показатель общего впечатления пациентов был выше при использовании препарата с длительным высвобождением. Это может отражать более благоприятное действие данной лекарственной формы на немоторные симптомы [9, 10].
R.Hauser и соавт., проводившие плацебо-контро-лируемое исследование препарата с немедленным и длительным высвобождением на 259 больных БП с давностью заболевания около года, также пришли к выводу о эквивалентности эффекта равных суточных доз обеих лекарственных форм, при этом профиль и частота побочных эффектов были сопоставимыми [7]. Следует подчеркнуть особое удобство новой лекарственной формы прамипексола, которую достаточно принимать один раз в день, для пациентов с ранней стадией БП, продолжающих работать. Во избежание побочного действия препарат назначается путем медленного титрования - по той же схеме, что и препарат с немедленным высвобождением. Для этого таблетки прамипексола с длительным высвобождением выпускаются в 7 дозировках: 0,375, 0,75, 1,5, 3 и 4,5 мг. Лечение начинают с дозы 0,375 мг 1 раз в день, далее при условии хорошей переносимости каждые 7 дней переходят на следующий уровень дозы до достижения оптимального эффекта, максимально - до 4,5 мг/сут (табл. 2). После достижения дозы 1,5 мг/сут титрование иногда целесообразно проводить медленнее, так как развитие полного лечебного эффекта может требовать нескольких недель. Рекомендуемая доза для поддерживающей терапии (как на ранней, так и на развернутой или поздней стадиях заболевания) может колебаться от 0,375 до 4,5 мг/сут. Наиболее часто применяемая доза - 3 мг/сут.
Пациенты должны принимать препарат примерно в одно и то же время суток, наиболее удобное для пациента. Практический опыт показывает, что у пациентов с ранней стадией БП несколько более предпочтителен прием препарата в утренние часы. Время приема пищи может не учитываться. Хотя, как и в случае прамипексола с немедленным высвобождением, употребление жирной пищи может увеличивать всасывание активного вещества на 25%, это не оказывает существенного влияния на эффективность препарата [8, 9].
Приверженность лечению
Целый ряд факторов, действующих на ранней стадии, снижают приверженность терапии больных БП.
Таблица 3. Алгоритм лечения депрессии при болезни Паркинсона
Шаг 1 Диагностика депрессии с помощью скрининговой шкалы и клинического исследования (!)
Шаг 2 Оптимизация противопаркинсонической терапии: уменьшение выраженности двигательного дефекта, назначение агонистов D2/D3-рецепторов (прамипексол), рациональная психотерапия
Шаг 3 При сохранении признаков депрессии: СИОЗС или СИОЗСН (например, венлафаксин), в том числе в комбинации с АДР. При получении эффекта длительный прием антидепрессанта не менее 6 мес
Шаг 4 Через 6 нед: при регрессе симптомов продолжить прием антидепрессанта в избранной дозе, при частичном улучшении - увеличить дозу до максимальной, в отсутствие эффекта - назначить антидепрессант из другой группы (например, трициклический антидепрессант, миртазапин)
Шаг 5 Через 3 мес при наличии эффекта продолжить прием антидепрессанта, при частичном улучшении - добавить антидепрессант из другой группы или вспомогательные средства (АДР, нормотимик)
Шаг 6 Через 6 мес: при наличии стойкого эффекта рассмотреть вопрос о целесообразности пробной отмены антидепрессанта, при частичном улучшении или неэффективности использовать комбинацию 2 антидепрессантов, добавить вспомогательных средства, транскраниальная магнитная стимуляция
Шаг 7 Рассмотреть вопрос о целесообразности электросудорожной терапии
К ним относятся отсутствие психологического «принятия» заболевания, особенно в молодом возрасте, сравнительная медленность наступления клинического эффекта, аффективные нарушения. В этой ситуации упрощение схемы терапии, прежде всего, за счет использования препаратов пролонгированного действия, которые можно принимать 1 раз в день, способно существенно повысить приверженность лечению и, следовательно, его эффективность.
Коррекция немоторных проявлений
Аффективные нарушения (прежде всего депрессия или тревога) могут проявляться уже на ранней стадии, оказывая негативное влияние на качество жизни больных в течение всего заболевания. По данным различных исследований, частота депрессии у больных БП варьирует в широких пределах от 4 до 76%, в среднем она составляет 40%. Симптомы депрессии могут предшествовать моторным проявлениям БП, к тому же их выраженность не коррелирует с тяжестью последних, поэтому угнетенное настроение нельзя считать лишь психологической реакцией на тяжелое инвалидизирующее заболевание, хотя данный фактор может иметь значение, особенно на ранних стадиях заболевания. Основной причиной депрессии при БП, по-видимому, служат нейрохимические изменения, связанные с недостаточностью серотонинергической, норадренергиче-ской и дофаминергической (мезолимбической), а возможно и холинергической систем.
Клинически депрессия при БП проявляется угнетенным настроением, ангедонией (утратой способности получать удовольствие от ранее субъективно приятных событий или действий), чувством вины и жизненного краха, низкой самооценкой, пессимистической оценкой прошлого и будущего, повышенной тревожностью и раздражительностью, быстрой утомляемостью, суицидальными намерениями. Трудности диагностики депрессии во многом определяются тем, что некоторые двигательные проявления БП напоминают классические проявления депрессии (маскообразное лицо, психомоторная заторможенность, снижение массы тела, нарушения сна). Эти моторные проявления «маскируют» симптомы депрессии, и она может остаться нераспознанной. В связи с этим клиницисты должны иметь высокую степень настороженности в отношении возможной депрессии у всех пациентов с БП, независимо от стадии и длительности заболевания.
Важно исключить и другие причины депрессии (для этого необходимы клинический анализ крови, печеночные тесты, уровень в крови тестостерона и гормонов щитовидной железы, тщательное выяснение лекарственного анамнеза).
Одним из первых шагов в лечении депрессии является изменение противопаркинсонической тера-
пии, которая предполагает коррекцию моторных флуктуаций и назначение агонистов дофаминовых рецепторов (наиболее убедительна доказательная база у прамипексола). Действуя через дофаминовые рецепторы D3-ram, локализованные в лимбической системе, агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) способны уменьшать выраженность симптомов депрессии, особенно на ранней стадии заболевания. Если коррекция противопаркинсонической терапии не привела к достаточному ослаблению симптомов депрессии, показано назначение антидепрессантов.
У части больных, преимущественно молодого возраста, с выраженным тремором покоя, слюнотечением, симптомами гиперактивного мочевого пузыря, нарушением сна назначение трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина) может быть оправдано, однако трициклические препараты могут вызывать неприемлемые побочные эффекты, включая усугубление когнитивных нарушений, провоцирование психотических расстройств, ортоста-тической гипотензии, дневной сонливости, и могут рассматриваться как препараты второго выбора.
В связи с этим препаратами выбора могут быть более безопасные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Дополнительным доводом в пользу этих препаратов могут быть сопутствующие тревожные расстройства. Альтернативой селективным ингибиторам обратного захвата серотонина могут быть сективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, венлафак-син). К препаратам второго выбора могут быть отнесены миансерин и миртазапин, показанные, прежде всего у пациентов с выраженным нарушением сна. Следует соблюдать осторожность при комбинации антидепрессантов с ингибитором МАО типа В селегилином в виду угрозы серотонинового синдрома. При применении другого ингибитора МАО В разагилина не рекомендуется использовать два препарата из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин и флу-воксамин).
Нефармакологическое лечение депрессии при БП включает психотерапию (наиболее эффективна когнитивно-поведенческая терапия) и транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС). Эффективность ТМС при депрессии у больных БП предстоит подтвердить в контролируемых исследованиях. В резистентных случаях последним ресурсом остается электросудорожная терапии. Алгоритм лечения депрессии у больных БП представлен в табл. 3.
Тревога у больных БП наблюдается в 40% случаев и может возникать в рамках панического синдрома, фобических расстройств, генерализованного тревожного расстройства. Она может отмечаться в структуре симптомов депрессии либо представлять собой самостоятельное расстройство. Как и депрес-
о
m
ю I
LH
го
-О
•н
.а.
>-
о_
<
сс щ
1—
о
нн
О
СС щ
НН
Ж
<
о_
О
О
сс;
с
<
о_
ш 1—
<
о 11 1
о_ щ
х
Ж
<
В
о
с!
о
ю I
н
е
ц а
ы
н р
сия, тревожные расстройства могут предшествовать моторным проявлениям БП. Повышенная тревожность - одна из характерных черт так называемой «паркинсонической личности». Повышенная тревожность усиливает двигательные проявления БП, особенно дрожательного гиперкинеза, и, возможно, приближает дебют БП. Иногда симптомы тревоги развиваются при относительной передозировке до-фаминергических средств.
Лечение тревоги включает психотерапевтические мероприятия, коррекцию противопаркинсониче-ской терапии, применение СИОЗС, небензодиазепи-новых анксиолитиков (например буспирона), неселективных р-блокаторов (пропранолола), короткие курсы бензодиазепинов (например, алпразолама или клоназепама). Следует учитывать, что при применении бензодиазепинов повышается риск падений, могут усугубляться когнитивные, вегетативные нарушения, нарушения сна и даже ограничение подвижности.
Примерно у половины больных БП выявляется особое астеноподобное состояние, которое в настоящее время принято обозначать как синдром усталости (хронической усталости). Под этим понимают состояние крайнего утомления, слабости, истощения, упадка сил, физических и/или психических, наступающее в результате выполнения привычной для больного нагрузки и ограничивающее его функциональную активность. Повышенная утомляемость может быть связана с ограничением когнитивных (стойкость внимания), аффективных (волевое усилие) и физических ресурсов выносливости.
Синдром хронической усталости часто проявляется уже на ранней стадии и сохраняется в течение всего заболевания. Выраженность синдрома хронической усталости не коррелирует с длительностью, тяжестью и формой заболевания. На фоне легких симптомов паркинсонизма он обычно более заметен, чем на поздних этапах заболевания, когда его «маскируют» выраженные двигательные, когнитивные и вегетативные нарушения. Данный синдром является важным, хотя и нередко «скрытым» фактором снижения качества жизни пациентов.
Патогенез синдрома изучен недостаточно, он может быть связан как с центральными механизмами (дофаминергической дизрегуляцией), так и с периферическими механизмами (митохондриальной дисфункцией мышц, повышенной нагрузкой на мышечные группы или их детренированностью). Утомляемость нередко усиливается при применении аго-нистов дофаминовых рецепторов, антитреморных средств (клоназепам, пропранолол), снотворных и седативных препаратов, а также в период снижения эффекта разовой дозы леводопы (при «истощении» конца дозы). Проявления синдрома могут усиливаться при наличии депрессии, нарушений сна и дневной сонливости, ортостатической гипотензии.
Коррекция синдрома усталости, прежде всего, предполагает соблюдение четкого режима труда и отдыха, а также разумной дозированной физической активности и умеренного полноценного питания с достаточным количеством витаминов. Необходима адекватная коррекция основной схемы проти-вопаркинсонической терапии, а также лечение аффективных и вегетативных нарушений. На сегодняшний день нет специальных средств, эффективность которых при хронической усталости была бы убедительно доказана. По данным небольших открытых исследований, некоторую пользу могут принести амантадин, психостимуляторы, противовоспалительные средства.
Лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана
В клинической практике широко применяют лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана, и которые, следовательно, не могут быть рекомендованы к применению при этом заболевании. Прежде всего, к ним относятся так называемые ноотропные, нейрометаболиче-ские и вазоактивные препараты. Возможно, что некоторые из этих средств оказывают определенное лечебное действие, но прежде, чем его рекомендовать, следует провести адекватную оценку их эффективности. Специалисты, занимающиеся лечением БП, прекрасно знают, что определенная часть больных хорошо реагирует на плацебо, но этот эффект оказывается нестойким. Соответственно затраты на подобное лечение оказываются бессмысленными. Не имеет доказательств эффективности практика регулярной госпитализации пациентов для проведения повторных курсов инфузионной терапии.
Немедикаментозные методы лечения
Лечение хронических заболеваний требует наряду с назначением лекарственных средств, мер по социально-психологической поддержке больных. Образовательные программы должны предоставлять больным выборочную информацию о заболевании, необходимую для формирования у них ощущения контроля над болезнью.
В комплекс лечения должны входить рациональная психотерапия, нейропсихологический тренинг, речевая терапия, лечебная гимнастика. Регулярные физические упражнения, включающие аэробные упражнения, упражнения в изометрическом режиме, на растяжение и координацию, способны, не уменьшая паркинсонических симптомов, улучшить подвижность больных.
Фундаментальные исследования показывают, что упражнение нарушенной двигательной функции способствует нейропластическим изменениям и индуцирует продукцию нейротрофических факторов (BDNF и GDNF). Таким образом, ежедневные физические упражнения у пациента с ранней стадией БП потенциально способны замедлять дегенеративный процесс. Однако данный эффект нельзя назвать стойким: он утрачивается, если пациент придерживается сидячего образа жизни.
Нейропсихологическая реабилитация направлена на поддержание или улучшение когнитивного статуса либо на замедление утраты когнитинвных навыков. Тренирующие занятия должны быть направлены на улучшение памяти, внимания, зрительно-пространственных и регуляторных функций (то есть тренировку навыков решения сложных задач, требующих анализа и последовательных действий). Конечная цель - улучшить повседневную бытовую и профессиональную активность, которая ограничивается когнитивным снижением. К когнитивным навыкам вполне применимо хорошо известное правило: «Если вы не используете функцию, она утрачивается». Выделяют:
• когнитивную стимуляцию, которую обычно проводят в процессе групповых занятий с тем, чтобы улучшить общее состояние когнитивных функций и повседневной активности;
• когнитивный тренинг - более фокусированный, но стандартизированный подход, направленный на развитие определенных когнитивных функций (например, развитие памяти путем заучивания списка слов);
• собственно когнитивная реабилитация - индивидуализированный подход, направленный на компенсацию дефицита и улучшение повседневной активности, опираясь на сохранные когнитивные функции. Для когнитивного тренинга перспективно использование компьютеризированных программ. Для достижения стойкого эффекта занятия с пациентом должны проводиться регулярно, несколько раз в неделю, на протяжении как минимум нескольких месяцев. Важное значение имеет полноценное питание, позволяющее предотвратить снижение массы тела и утрату мышечной массы. Для осуществления всего комплекса мер по медико-социальной реабилитации больных целесообразно создать специальную службу. Необходима подготовка специально обученных средних медработников, которые бы наблюдали больных, координировали работу социальных служб, обучали родственников приемам ухода, занимались образованием больных [1, 3].
Литература
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999 / Golubev V.L., Levin Ja.I., Vejn A.M. Bolezn' Parkinsona i sindrom parkinsonizma. M.: MEDpress, 1999. {in Russian]
2. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Рус. мед. журн. 2000; 15-16: 643-46 / Levin O.S., Fedorova N.V., Smolence-
va I.G. Agonisty dofaminovyh receptorov v lechenii bolezni Parkinsona. Rus. med. zhurn. 2000; 15-16: 643-46. [in Russian]
3. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: 2011; 351 / Levin O.S., Fedorova N.V. Bolezn' Parkinsona. M.: 2011; 351. [in Russian]
4. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. Пробл. стан-дартизац. в здравоохр. 2005; 3: 74-166 / Protokol vedenija bol'nyh. Bolezn' Parkinsona. Probl. standartizac. v zdravoohr. 2005; 3: 74-166.
5. Chwieduk C.M., Curran M.P. Pramipexole extended release in Parkinson's disease. CNS Drugs. 2010; 24; 327-336.
6. Grosset K.A., Bone I., Grosset D.G. Suboptimal Medication Adherence in Parkinson's Disease. Mov Disord. 2005; 20 (11): 1502-1507.
7. Hauser R., Salin L., Koester J. Double-blind evaluation of pramipexole extended-release (ER) in early Parkinson's disease. Neurology. 2009; 72 (11): Suppl. 3: A412-413.
8. Kvernmo T., Härtter S., Bürger E. A Review of the Receptor-Binding and Pharmacokinetic Properties of Dopamine Agonists.Clin. The-rap. 2006; 28: 1065-1078.
9. Mizuno Y, Yamamoto M., Kuno S. et al. Efficacy of Pramipexole Extended Release (ER) and Switching From Pramipexole Immediate Release (IR) to ER in Japanese Advanced Parkinson's
10. Disease (PD) Patients. Poster 2.192, XVIII WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders Miami Beach, 2009.
11. Möller J.C., Oertel W.H. Pramipexole in the treatment of Parkinson's disease: new developments. Expert Rev Neurother 2005; 5: 581 -586.
12. Poewe W., Rascol O., Barone P. et al. Pramipexole extended-release in early Parkinsonbs disease. Neurology, 2011; 77: 759-766.
Сведения об авторах:
Левин Олег Семенович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии Российской академии последипломного образования, Москва
МРТ24
СЕТЬ ЦЕНТРОВ МП-
ДИАГНОСТИКА 24 ЧАСА
V
СЕСИЛЬ
КЛИНИКА
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
«СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
В ПРАКТИЧЕСКОЙ НЕВРОЛОГИИ»
8-9 октября 2015 | Москва
Организаторы: Сеть диагностических центров «МРТ24»
Академическая клиника неврологии и стоматологии «Сесилы
на базе НИИ нейрохирургии им. Бурденко
НОЧУ ДПО «Учебный центр инновационной медицины Сесилы
ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА КОНФЕРЕНЦИИ:
• «Неврологические заболевания как основная причина сокращения продолжительности жизни и нарушения социальной адаптации»
• «Современные возможности лечения эпилепсии. Случаи из практики»
• «Эмоциональная лабильность, расстройства вегетативной нервной системы и боль у женщин с нарушениями менструального цикла»
• «Психологические аспекты взаимодействия врача и пациента»
• «САОАБИ. — особенности МР-визуализации клинического случая наследственного семейного заболевания»
Доклады читают: д.м.н., профессор, член Европейской академии эпилепсии, Президиума Всероссийского общества неврологов А.С. Петрухин, д.м.н., профессор, Член Европейской Академии Эпилепсии, Вице-президент «Объединения врачей»эпилептологов и пациентов» России КВ. Воронкова и другие.
ТАКЖЕ В ПРОГРАММЕ МАСТЕР-КЛАСС ПО АНАЛИЗУ ПАТОЛОГИЙ, ВЫЯВЛЯЕМЫХ ПРИ МРТ-ДИАГНОСТИКЕ
КАЖДОМУ ВРАЧУ, ПОСЕТИВШЕМУ КОНФЕРЕНЦИЮ, БУДЕТ ВЫДАН СЕРТИФИКАТ УЧАСТНИКА
Желающие прочитать свой доклад по теме, близкой к тематике конференции, могут подать заявки и тезисы на рассмотрение до 07.08.2015
^ +7 495 540 540 3(127) S [email protected] www.neurology-msk.ru
В теме письма указывайте «Конференция «Практическая неврология»
