CC BY
312
лечение раннего рака шейки матки: выживаемость, осложнения и экономические аспекты
p. Zola, E. Tripodi, v. Zanfagnin, c. baima poma, S. perotto, p. modaffari,
F. martra, і. Fuso
Gynaecological Oncology Units, Dept. Discipline Ginaecologiche Ostetriche Universita Studi Torino, Italy,
e-mail: paolo.zola@unito.it
Представлены современные данные о методах комбинированного лечения больных раком шейки матки, сравнительной эффективности различных режимов нео- и адъювантной химиотерапии, а также дана оценка их экономической целесообразности. Ключевые слова: рак шейки матки, комбинированное лечение, клинико-экономическая эффективность.
В структуре онкологической заболеваемости женского населения мира рак шейки матки (РШМ) занимает второе место, уступая лишь раку молочной железы. Среди основных причин женской смертности от злокачественных новообразований рак шейки матки также занимает второе место, вызывая около 234000 смертей в год в развивающихся странах (Южная Африка, Центральная Америка и юг Центральной Азии) и только 40000 в развитых странах [34]. Различия в показателе смертности от рака шейки матки между развивающимися и развитыми странами являются прямым результатом неэффективного скрининга (Пап-теста) в странах с низким уровнем экономики, и есть надежда, что широкомасштабная вакцинация против ВПЧ, ассоциируемого с раком шейки матки, значительно уменьшит показатель заболеваемости и смертности от этого заболевания [26].
Клиническое и хирургическое стадирование
Стадирование злокачественного заболевания основано на размере первичной опухоли, ее локализации и распространенности. Злокачественные опухоли в гинекологии традиционно стадируются согласно классификации FIGO, основанной на клиническом исследовании. В настоящее время очевидно, что компьютерная томография (КТ) с внутривенным введением контраста и биопсия опухоли достаточны для определения стадии заболевания, тогда как проведение цистоскопии и ретроскопии показаны тем пациенткам, у которых клинические признаки и данные лучевой диагностики предполагают более высокий риск поражения [15]. Для оценки степени распространения заболевания в области малого таза магнитно-резонансная томография (МРТ) является более информатив-
ным методом исследования по сравнению с КТ и клиническим обследованием [4, 28]. Учитывая преимущество ПЭТ над МРТ и/или КТ в выявлении метастазов в лимфоузлах, Центр оказания бесплатной медицинской помощи в США («Медикейд») создал страховую программу, по которой оплачивается ФДГ-ПЭТ исследование по выявлению метастазов до начала лечения при первичном раке шейки матки после проведения обычных методов визуализации [50]. Самым точным методом выявления метастатического поражения лимфатического узла является морфологическое исследование операционного материала. Этот метод имеет два теоретических преимущества по сравнению по лучевыми методами диагностики. Во-первых, он намного точнее, так как подтверждается гистологическим заключением. Во-вторых, удаление пораженных метастазами тазовых и аортальных лимфоузлов может увеличить эффективность лечения за счет циторедукции, что повышает чувствительность к адъювантному химио- и лучевому воздействию [18]. Предполагаемое преимущество циторедуктивных операций исследовалось ещё в то время, когда больным проводилась только лучевая терапия, но не применялись методы комбинированного лечения, тем не менее такой подход актуален и сегодня [29].
За последнее десятилетие с появлением более точных методов визуализации, таких как МРТ и ПЭТ, стали все меньше применять хирургическое стадирование. Следует отметить, что выявление скрытых метастазов в аортальных лимфоузлах при хирургическом стадировании предполагает облучение тазовой области с захватом периаортальной зоны, что позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с теми больными, которым прово-
дилось облучение только таза, так как у них не было выявлено поражение лимфоузлов по данным лучевых методов диагностики. Это предположение сделано по результатам исследований GOG до и после перехода от хирургического к томографическому (КТ и МРТ) стадированию. Больные с
III стадией заболевания, у которых был высокий риск метастатического поражения аортальных узлов, были пролечены по протоколу GOG-120, где требовалось хирургическое стадирование, имели существенно лучший исход, чем пациенты, которые получали аналогичное лечение (цисплатин 1 раз в неделю во время облучения тазовой области) по протоколу GOG-165, где хирургическое стадирование было не обязательным [9]. Важно заметить, что эти исследования проводились до широкого использования ПЭТ, которое повышает точность хирургического стадирования по сравнению с КТ или МРТ. Однако перекрестные протоколы по оценке метода стадирования трудно интерпретировать, при этом необходимо учитывать затраты на хирургические вмешательства и послеоперационные осложнения [29].
Прогностические факторы
Самым мощным предиктором выживаемости больных, получивших лечение по поводу местнораспространенного рака шейки матки, является стадия заболевания. При отсутствии распространения опухолевого процесса за пределы малого таза и при выполнении хирургического стадирования показатели 4-летней безрецидивной выживаемости и общей выживаемости при проведении химиолуче-вого лечения с введением цисплатина раз в неделю составляют при II стадии РШМ - 64,2 % и 68,1 %, а при III стадии - 51,4 % и 55,4 % соответственно. Показатели выживаемости намного меньше у больных РШМ III стадии, если для оценки поражения параортальных лимфоузлов используются методы томографии, а не операция. В этом случае безреци-дивная и общая выживаемости равняются 37,7 % и 42,7 % соответственно [29]. F.B Stehman et al. (1991) [48] опубликовали данные изучения
прогностических факторов, проведенного в 3 исследованиях (GOG) в период с 1977 по 1985 г. Многофакторный анализ показал, что возраст, общее состояние больных, состояние параортальных и тазовых лимфоузлов, размер опухоли значительно коррелируют со временем начала прогрессирования заболевания. При моделировании выживаемо-
сти, кроме этих факторов, также имели значение клиническая стадия и двустороннее поражение в пределах малого таза. Эти данные подтвердились при оценке результатов последних проведенных исследований (GOG), где использовался цисплатин (один раз в неделю) вместе с лучевой терапией на область малого таза [48]. Следует отметить, что при независимом многофакторном анализе стадия, дифференцировка опухоли, национальность и возраст являлись прогностическими факторами прогрессирования опухолевого процесса и общей выживаемости (p<0,5). Полученные результаты также показали, что курящие женщины имеют худший прогноз [51]. Хотя плоскоклеточный рак и аденокарцинома являются самыми распространенными гистологическими типами РШМ, их прогностическая значимость до конца не ясна. Однако полученные данные позволяют предполагать, что они являются прогностически равноценными в отношении эффективности химиолучевой терапии [44]. По сравнению с ними нейроэндокринные опухоли небольшого размера имеют худший прогноз [2]. Очевидно, что опухоли, не отвечающие на первоначальную терапию, имеют также худший прогноз. Кроме того, было показано, что у больных с местнораспространенным РШМ 5-летняя выживаемость после лечения не превышает 32 %, если при ПЭТ имеется накопление FDG в области шейки матки или лимфоузлов [12].
Лечение
Традиционным методом лечения инвазивного рака шейки матки являются операция, лучевая терапия (ЛТ) или, в некоторых ситуациях, комбинированное лечение, включающее оба этих метода.
Лучевая терапия/химиолучевая терапия
При новообразованиях с распространением за пределы матки (стадия от IIB до IVA по системе FIGO) ЛТ является первичным методом лечения [36]. Хотя больные с размерами опухоли более 4 см (IB2 и IIA стадии по FIGO) могут быть успешно пролечены либо с помощью неоадъювантной химиотерапии (ХТ) и операции, либо ХТ + ЛТ, или с помощью радикальной гистерэктомии с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией, с последующей профилированной послеоперационной терапией. По мировым стандартам эти две группы больных относятся к категории местнораспространенного РШМ, которая раньше включала больных со стадиями IIB, IIIB и IVA
^ЮО). Это обусловлено тем, что большие размеры опухоли (>4 см в диаметре) при 1В2 и 11А стадии ассоциируются с высоким риском возникновения рецидива и часто требуют проведения ХТ с ЛТ после неоадъювантной ХТ или после радикальной операции [31, 38, 43, 47].
Стандартным первичным лечением РШМ ГВ2, ИА (4 см), ШВ стадии и ГУА без выявленного распространения опухоли за пределы малого таза являются химиотерапия, дистанционная лучевая терапия и внутриполостная брахитерапия. Больные с метастазами в общие подвздошные и/или парааортальные лимфоузлы лечатся с помощью крупнопольной лучевой терапии. Однако лучевая терапия в монорежиме при местнораспространенном цервикальном рака не обеспечивает контроля за прогрессированием в 35-90 % случаев. Химио-лучевое лечение используется в попытке снизить частоту возникновения как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов [29].
Стандартом для лечения больших новообразований при ГВ2 стадии или местнораспространенном раке шейки матки (ГГА-ГУА стадии) является ЛТ [6, 7, 21, 33]. Эффективность комбинации химиотерапии и ЛТ изучалась в ряде рандомизированных проспективных протоколов. В 1999 г., после публикации результатов 5 исследований, Национальный онкологический институт рекомендовал для лечения больных РШМ применять ЛТ в сочетании с цисплатинсодержащими схемами ХТ вместо лучевой терапии в монорежиме [3]. Гистологически после химиотерапии, проводимой до или после лучевой терапии цервикального рака, не выявлено никакого улучшения [41]. Вышеуказанные рандомизированные исследования в III фазе [16, 32, 38,
40, 49, 52] выявили повышение показателя общей выживаемости после химиолучевой терапии у больных РШМ ГВ2-ГУА стадий по FГGO, леченных с помощью первичной лучевой терапии, а также больных с Г-ГГА стадиями по FГGO, у которых во время первичной операции были выявлены неблагоприятные прогностические факторы: метастазы в тазовые лимфоузлы, параметриальное распространение опухоли, позитивные хирургические края. Хотя исследования различаются в отношении стадии заболевания, схемы введения цисплатина, дозы и режима облучения, все они демонстрируют существенное увеличение показателей выживаемости при комбинированном лечении. Применение
химиолучевой терапии уменьшило риск смертности от РШМ на 30-50 % [3, 16, 32, 35, 38, 40,
41, 49, 52].
В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном W.A. Peters et al. [38] с 1991 по 1996 г., лечение проводилось 268 больным РШМ IA(2) с IB и IIA стадиями, у которых были опухолевые клетки в тазовых лимфоузлах и/или по границам среза, и/или микроскопическое поражение параметрия. На первом этапе выполнялась радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэк-томия, затем больные были рандомизированы на две группы: ЛТ и ЛТ + ХТ. Показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости значительно лучше были у больных, получивших ХТ. При этом 4-летний показатель без прогрессирования заболевания составил 63 % у больных, получавших ЛТ, и 80 % у больных, леченных ЛТ + ХТ. Общая 4-летняя выживаемость равнялась 71 % и 81 % соответственно. Гематологическая и гастроинтестинальная токсичность III-IV степени чаще наблюдалась при сочетании ЛТ с ХТ .
Другие два исследования III фазы подтвердили преимущество сочетания лучевой терапии с химиотерапией на основании препаратов платины в лечении местнораспространенного рака шейки матки. C.W. Whitney et al. [52] опубликовали результаты лечения 368 больных РШМ IIB-IVA стадии по FIGO. В основной группе проводилась ЛТ на область малого таза в сочетании с ХТ по схеме цисплатин + фторурацил, в контрольной - лучевая терапия + ХТ препаратами гидроксимочевины. В исследование включали больных, у которых при хирургическом стадировании не выявлены метастазы в общих подвздошных и аортокавальных лимфатических узлах (GOG protocol 85). Продолжительность наблюдения в среднем составила 8,7 года. Прогрессирование заболевания отмечалось у 43 % больных, которые получали цисплатин + фторурацил, и у 53 % больных, получивших ги-дроксимочевину. Показатели выживаемости без прогрессирования были значимо лучше у больных, получивших комбинированный режим химиотерапии, 3-летняя выживаемость составила 67 % и 57 % соответственно (p<0,033). P.G. Rose et al. [40] представили результаты GOG исследования 3 режимов лечения: 1) ЛТ + цисплатин; 2) ци-сплатин + фторурацил + гидроксимочевина;
3) гидроксимочевина (протокол 120). У всех больных был рак шейки матки IIB-IVA стадии по FIGO без метастазов в общих подвздошных и аортокавальных лимфоузлах, что было подтверждено хирургически. Медиана периода наблюдения составила 35 мес у 526 больных, включенных в окончательный анализ. Значимое улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости наблюдалось у больных, получивших платиносодержащие схемы лечения. По результатам GOG исследований по протоколам 85 и 120 не рекомендуется применять гидроксимочевину в качестве радиосенсибилизатора у больных РШМ.
У больных раком шейкой матки IB2 стадии без поражения лимфоузлов, что подтверждалось данными КТ (GOG протокол 123), была оценена эффективность предоперационной химиолучевой терапии (цисплатин 40 мг/м2, 1 раз в нед, максимальная недельная доза 70 мг) в сравнению с ЛТ в монорежиме [16]. Во всех случаях выполнялась гистерэктомии. В этом исследовании 4-летние показатели как безрецидивной (р<001), так и общей выживаемости (р<008) были значимо выше в группе больных, получивших комбинированное лечение. В то же время больные, получившие радиосенсибилизирующую химиотерапию, чаще имели побочные гематологические и гастроинтестинальные эффекты III—IV степени.
M. Morris et al. [32] сообщили о результатах RTOG исследования (протокол 90-01), в котором сравнивались результаты 2 режимов лечения: 1) лучевая терапия на область таза + цисплатин с фторурацилом; 2) лучевая терапия на область таза + облучение расширенным полем (крупнопольное облучение). Это была апробация для того. чтобы включить химиотерапию во время проведения LDR брахитерапии. Отличие от предыдущих GOG исследований заключалось в том, что лечение получали больные РШМ IB2-IIA стадий по FIGO. Показатели 5-летней выживаемости у больных, подвергавшихся химиолучевой терапии (ХЛТ), составили 73 %, у пациентов, получивших ЛТ, -58 %. Аналогичные результаты были получены и при анализе уровня безрецидивной выживаемости. Последнее наблюдение опровергает утверждение о том, что преимущества радиосенсибилизирующей химиотерапии заключается только в увеличения интенсивности дозы облучения, подводимой на область таза. Эти результаты подтверждены в моди-
фицированном RTOG протоколе 90-01 с 8-летним периодом наблюдения [8].
R.Pearcey et al. [35] сообщили о результатах шестого рандомизированного исследования, проведенного под эгидой Национального онкологического института Канады, в которое были включены 253 пациентки, получавшие лечение в разных лечебных учреждениях по поводу плоскоклеточного рака шейки матки IB (размер опухоли 5 см) - IVA стадии. Больные получали либо ЛТ с еженедельным введением цисплатина в дозе 40 мг/м2, либо только лучевую терапию. Значительной разницы в показателях выживаемости между этими группами не наблюдалось. Через 3 года после лечения они составили 69 % и 66 %, через 5 лет - 62 % и 58 % соответственно. P.G. Rose et al. Проанализировали, согласуются ли результаты этого исследования с более положительными данными 5 предыдущих протоколов. Достоинство канадского исследования было в том, что оно носило мультицентровый, проспективный, рандомизированный характер с использованием соответствующей дозы ХТ (ци-сплатин 40 мг/м2, еженедельно), кроме того, распределение дозы лучевой терапии было одинаковым между двумя режимами. Авторы собрали данные всех 6 исследований по сокращению риска смертности при использовании химиотерапии на основе цисплатина и лучевой терапии, по сравнению с соответствующими контрольными группами. По сравнению с контрольной группой, при ХЛТ показатель смертности был на 12 % ниже. Объединяя результаты всех этих исследований, следует отметить, что риск смертности сокращается на 36 %, уменьшается частота рецидивов в области таза [41].
В 2008 г. был опубликован мета-анализ результатов 18 исследований, проведенных в 11 странах мира [3], который позволял заключить, что добавление химиотерапии к лучевой терапии улучшает как общую, так и безрецидивную выживаемость. Очевидно, что химиорадиотерапия оказывает благоприятное воздействие на результаты лечения за счет улучшения местного контроля. Однако аналогичный эффект химиолучевой терапии в отношении отдаленных метастазов, полученных в предыдущих исследованиях [10] и подтвержденных в ходе мета-анализа, указывает на то, что комбинированное лечение оказывает и умеренный системный эффект. В предыдущих рекомендациях
был сделан упор на ХЛТ, основанной на платиносодержащих схемах химиотерапии, тогда как рассматриваемый мета-анализ свидетельствует, что положительное влияние химиолучевой терапии зависит не только от применения препаратов платины. Однако поскольку результаты исследования не основываются на прямом сравнении, невозможно достоверно оценить преимущества различных режимов ХТ - с включением препаратов платины и без них. Единственное рандомизированное исследование, которое сравнивало ХЛТ с включением цисплатина с режимом без платины на базе 5-фторурацила, завершилось на начальном этапе, поэтому не удалось окончательно выявить разницу между этими методиками ХЛТ. Однако промежуточный анализ показал, что химиолучевая терапия с применением 5-фторурацила вряд ли могла привести к улучшению показателей безрецидивной выживаемости по сравнению платиносодержащим режимом ХЛТ [21]. Для женщин, которые не могли переносить цисплатин, или в тех случаях, когда требовалось проведение менее токсичной ХТ, применялись схемы без включения препаратов платины. В настоящее время нет достаточно данных, чтобы утверждать, что какой-либо тип лечения, доза или схема лучше, чем какие-то другие. Эффект химиолучевой терапии прослеживается в подгруппах больных, в зависимости от возраста, гистологии и степени дифференцировки опухоли, поражения тазовых лимфоузлов. Однако высказываются предположения, что эффективность ХЛТ уменьшается по мере увеличения стадии процесса. Так, предполагаемый 5-летний прирост выживаемости при Ia-I1a стадии составляет 10 %, при Ib - 7 %, при III-IVa стадии - 3 %. Даже если эта тенденция имеет случайный характер, определение шансов риска (HR=0,81) для каждой подгруппы, в зависимости от распространенностипроцесса, дает увеличение показателя 5-летней выживаемости при всех стадиях. Это подтверждает целесообразность проведения химиолучевой терапии у больных РШМ при любой стадии, однако величина прироста уровня выживаемости может меняться.
Несмотря на то, что химиолучевая терапия обладает гематологической и гастроинтестинальной токсичностью, лишь в нескольких работах, включенных в мета-анализ, оценивался этот компонент лечения, и только в одном из исследований рассматривался вопрос о последствиях ХЛТ, влияющих
на качество жизни [23]. Это подчеркивает необходимость проведения проспективных исследований по оценке переносимости лечения и качества жизни больных, особенно при изучении новых схем ХЛТ или таргетной терапии. В частности, было установлено, что комбинация цисплатин + фторурацил приводит к дополнительной токсичности, поэтому в качестве стандартного радиосенсибилизатора при местнораспространенном раке шейки матки рекомендуется использовать цисплатин в дозе 40 мг/м2, 1 раз в нед. В настоящее время цитостатики в качестве радиосенсибилизаторов следует назначать только при дистанционной лучевой терапии [29].
Критерии для проведения адъювантной лучевой терапии после радикальной гистерэктомии в настоящее время также изменились. Установлено, что она показана больным с признаками «промежуточного риска», к которым относятся размер опухоли, глубина инвазии и лимфоваскулярной инвазии [47]. В связи с этим становится актуальным решение вопроса о токсичности и целесообразности такого лечения [11].
Неоадъювантная химиотерапия и операция
Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) позволяет уменьшить объём опухоли, что облегчает выполнение оперативного вмешательства. Кроме того, она позволяет контролировать микрометастазы и, следовательно, улучшить выживаемость. Два рандомизированных исследования выявили, что показатели выживаемости у больных, получивших НАХТ, выше, при лучевой терапии [45, 46]. В исследовании J.E. Sardi et al. 295 больных РШМ IIb стадии были рандомизированы на группы: лучевая терапия (ЛТ) в сравнении с операцией с последующей лучевой терапией (О + ЛТ), в сравнении с неодъювантной химиотерапией (винкристин, блеомицин, цисплатин при 10-дневном перерыве), сопровождаемой радиотерапией (НАХТ + ЛТ), в сравнении с НАХТ + О + ЛТ. Показатели 7-летней выживаемости при химиотерапии и операции составили 65 %; при ЛТ - 48 % (p<0,005). В другом исследовании [46] 441 больная РШМ IB2-III стадии по FIGO были рандомизированы на 2 группы: 1) больные, получавшие НАХТ, основанную на цисплатине (общая доза - 240-320 мг/м2), с последующей радикальной гистерэктомией III-IV типа с тазовой лимфаденэктомией 2) больные с
сочетанной ЛТ. При медиане времени наблюдения 53 мес показатели общей 5-летней выживаемости составили 56,5 % и 44,4 % соответственно (p=0,01), а при IB2-IIB стадии эти показатели составили 64,7 % и 46,4 % (p=0,005). У больных с IB2-II стадией показатель 4-летней выживаемости составил 65 % в сравнении с 51 %. Этот метод лечения может быть альтернативой при местнораспространенном РШМ. Однако в этих исследованиях контрольная группа состояла из больных, которым проводилась только лучевая терапия, и нет данных о сравнении ЛТ с химиолучевой терапией в качестве стандартного лечения.
В обзорной статье из базы данных Chocrane [44] проведена оценка эффективности лечения у больных РШМ, получавших НАХТ. Хотя, в целом, результаты свидетельствуют в пользу НАХТ, приводятся противоречивые данные как в отношении показателей выживаемости, так и в отношении схем исследований. Единственный статистически значимый результат был получен при анализе уровня безрецидивной выживаемости. Большинство рецидивов и смертей от рака шейки матки приходятся на первые 3 года после лечения. Поэтому можно ожидать, что результаты общей выживаемости и безрецидивной будут довольно схожими, однако в обзоре этого не отмечено. Во всех исследованиях больным проводилась послеоперационная ЛТ по схожим режимам, но численность больных в различных протоколах значительно отличалась, поэтому это может существенно влиять на результаты в отдельных исследованиях. Так как большинство исследований включали в свою программу химиотерапию, операцию и ЛТ, это не только увеличило частоту побочных эффектов, но и сократило число больных, которым впоследствии проводилось консервативное лечение по поводу развившихся тазовых рецидивов. Учитывая обоснованность проведения предоперационной химиотерапии, проводился анализ лекарственного патоморфоза в лимфоузлах и параметральной клетчатке.
Опубликованы результаты 2 исследований II фазы [1, 24], в которых сообщается, что опухолевый ответ на проводимую ХТ является существенным фактором прогноза выживаемости, прослеживается корреляция между частотой местного и отдаленного контроля и лучшим показателями общей и безрецидивной выживаемости. Однако в других исследованиях такой взаимосвязи не показано. Сле-
дует полагать, что если увеличение выживаемости связано с ответом опухоли на химиотерапию, то более эффективные схемы НАХТ должны улучшать показатели выживаемости у больных РШМ. В частности, по данным A.A. Lissoni et al. [24], которые изучали эффективность НАХТ с использованием З курсов по схеме TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин), перерыв между курсами - З нед, по завершении которых выполнялось оперативное вмешательство. Лечение проводилось больным РШМ IB2-IVA стадий. Авторы делают заключение, что предложенный метод является хорошей альтернативой химиолучевой терапии, но сообщают, что выраженный патоморфоз опухоли при использовании схемы TIP по сравнению с режимом TP (паклитаксел, цисплатин) сопровождался более частой гематологической токсичностью III или IV степени - 78 % и 29 % соответственно. Также было отмечено, что женщины в этом исследовании были моложе: 45 лет - возраст получавших режим TIP и 42 года - получавших TP, и имели лучшие показатели общего состояния, чем общая популяция женщин, страдающих РШМ.
Ряд исследований II фазы рассматривают альтернативные режимы НАХТ при местнораспространенном раке шейки матки. Считается, что карбоплатин имеет ту же самую эффективность, что и цисплатин, но он менее токсичен и более удобен в применении. Карбоплатин изучали в комбинации с паклитакселом в качестве еженедельного адъювантного режима до проведения ХЛТ. Результаты были представлены на ASCO [27], показана более высокая эффективность этого режима лечения с ограниченной токсичностью III-
IV степени - 1З %.
Учитывая, что повышенные уровни рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [14, 17] и васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) [25] считаются независимыми прогностическими факторами при РШМ, в последнее время растет интерес исследователей к изучению эффективности новых препаратов, которые являются ингибиторами EGFR и VEGF. Запланированы 2 исследования II фазы, в которых проводится оценка цетуксимаба при НАХТ до назначения химиолучевой терапии (NCT00292955) либо карбоплатина в комбинации с бевацизумабом (NCT00600210). Остается дождаться, можно ли будет по результатам этих исследований предложить реальную альтернативу
существующим режимам неодъювантной химиотерапии. Кроме того, в проводимых в настоящее время рандомизированных исследованиях III фазы (EORTC 55994, NCT 00193739) оценивается эффективность неоадъювантной химиотерапии, с последующей операцией, в сравнении с химиолу-чевой терапией.
Анализ экономической эффективности
Лечение рака шейки матки I стадии в развитых странах обходится, примерно, в 19 млрд долл. ежегодно [9, 53]. В 2005 г. R.P. Rodney et al. [39] оценили экономическую эффективность общей тактики лечения больных плоскоклеточным раком шейки матки IB2 стадии. В работе сравнивались 3 метода лечения: 1) радикальная гистерэктомия с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией + химиолучевой терапией у больных с высоким риском (РГ + ХЛТ); 2) первичная химиолучевая терапия для всех больных (ХЛТ); 3) неоадъювант-ная химиотерапия + радикальная гистерэктомия и химиолучевая терапия у пациенток с высоким риском рецидива (НАХТ + РГ + ХЛТ). У больных первой группы 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 69 %. Эта тактика лечения была наиболее эффективной по стоимости. Экономическое преимущество РГ + ХЛТ по сравнению с ХЛТ сохранялось даже тогда, когда эффективность ХЛТ достигала 99 %. Все 3 метода лечения сопоставимы в плане стоимости за курс: РГ + ХЛТ - $41.212, НАХТ + РГ + ХЛТ - $43.197, ХЛТ - $72.613. Однако по сравнению с методом РГ+ХЛТ на одного дополнительно выжившего нужно потратить, примерно, еще $500.000 при использовании метода НАХТ+РГ+ХЛТ или $2,2 миллиона при использовании метода ХЛТ. Поэтому режим РГ + ХЛТ будет пользоваться преимуществом при ограниченных экономических ресурсах. В равной степени важным фактором, влияющим как на стоимость, так и на эффективность лечения, являются возможные осложнения. Более высокий уровень осложнений (40 %) наблюдается при сочетании радикальной операции с ЛТ по сравнению с химиолучевой терапией без хирургического вмешательства—25 % [16, 22, 37, 47]. Представленный анализ наглядно демонстрирует, что только для тех больных, которые перенесли радикальную гистерэктомию, требуется проведение послеоперационной химиолучевой терапии. В этой группе (РГ + ХЛТ) могут наблюдаться постлучевые осложнения, однако они возникают
и при первичной химиолучевой терапии. Во всех 3 сравниваемых группах показатели осложнений были практически одинаковыми - 22 %, 25 %, 27 % соответственно. Из-за того, что невозможно провести точную оценку затрат на диагностику и лечение осложнений, они не были включены в модель. При анализе чувствительности, даже если 80 % больных получали адъювантную ХЛТ, по стоимости лечения РГ + ХЛТ оставался самым эффективным методом, он сокращал сумму затрат на 15 млн долларов по сравнению с НАХТ + РГ + ХЛТ и на 150 млн долларов по сравнению с ХЛТ. Таким образом, радикальная гистерэктомия с последующей химиолучевой терапией является наиболее эффективным и рентабельным методом лечения больных РШМ IB2 стадии, кроме того, методика обладает самым благоприятным профилем побочных эффектов.
E.L. Jewell et al. (2007) [13] использовали статистическую модель Маркова, которая инкорпорирует литературные данные относительно показателей выживаемости, стоимости и побочных эффектов, чтобы определить, является ли первичная ХЛТ или первичная РГ с адъювантной терапией более эффективной по стоимости методикой лечения цервикального рака IB2 стадии. Они пришли к выводу, что по затратам РГ + АТ является потенциально более эффективным методом лечения. Его экономические преимущества особенно заметны при анализе 5-летней выживаемости и при оценке стоимости брахитерапии. Поэтому при выборе метода лечения РШМ следует учитывать вероятность излечения, его стоимость и влияние побочных эффектов и осложнений на качество жизни пролеченных женщин.
J.A. Lachance et al. (2008) [19] сравнили две когорты больных, пролеченных с помощью хи-миолучевой терапии, включающей дистанционное облучение с последующей низкодозной брахите-рапией, либо с применением двух аппликаторов, либо с применением одного аппликатора и простой гистерэктомии. Выбор метода лечения базировался на предпочтениях онкогинекологов. Было показано. что эти методики лечения имели сопоставимую эффективность и токсичность [5]. Авторы сравнили разницу затрат в зависимости от методики при лечении больных РШМ IB2 стадии. На первом этапе все больные получали дистанционную лучевую терапию с радиосенсибилизацией с последующей
однократной процедурой брахитерапии с низкой мощностью дозы. Затем был проведен анализ затрат, связанных с другой частью лечения, а именно, при ХЛТ с повторным применением низкодозной брахитерапии в сравнении с экстрафасциальной гистерэктомией. В анализ были включены данные по госпитальным затратам, включая расходы на лекарственное обеспечение, лабораторные исследования, а также связанные с проведением облучения, операции и т.д. В итоге затраты на обеспечение лечения группы больных с гистерэктомией были значимо больше ($8316,70 против $5508,70; р<0,0001), у них также выше были расходы на оперативное лечение ($1520 против $414; р<0,0001), на лекарственные препараты ($675 против $342, р<0,0001) и лабораторные анализы ($597 против $89; р<0,0001). Авторы пришли к выводу, что химиолучевая терапия связана с меньшими расходами на обеспечение лечения РШМ 1В2 стадии по сравнению с простой гистерэктомией. Соответственно, с учетом данных фармако-экономического анализа, а также соизмеримой эффективностью и токсичностью ХЛТ является предпочтительным методом лечения по сравнению с химиолучевой терапией с гистерэктомией. Можно предположить, что особый интерес эти данные вызовут в странах
с высоким уровнем заболеваемости раком шейки матки, многие из которых ограничены в средствах на медицинское обслуживание.
P.G. Rose et al. (1999) [42] представили данные фармакоэкономического анализа при лечении больных РШМ, авторы сравнили затраты на обеспечение химиолучевой терапии, основанной на цисплатине, с расходами на лучевую терапию, либо облучение с гидроксимочевиной. Рост стоимости за год жизни при использовании цисплатинсодер-жащей ХЛТ варьировал от $2384 до $28770 (при анализе опубликованных данных выживаемости) и от $308 до $3712 на основании расчетной выживаемости. Кроме того, имелись существенные различия в затратах при стационарном и амбулаторном лечении. Административные расходы на одну больную, получавшую цисплатин +5-фторурацил, в стационарных условиях составили $8.839, тогда как стоимость аналогичной амбулаторной терапии равнялись $3.590. Таким образом, преимуществом ХЛТ является увеличения медианы выживаемости по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте, при сопоставимых расходах на оба вида терапии, независимо от того, проводится это лечение в стационарных или в амбулаторных условиях.
Перевод Т.А. Ивановой, под редакцией Л.А. Коломиец, С.Г. Афанасьева
