CC BY
87
Лечение первичного гиперальдостеронизма
Проф., зам.дир. В.В. ФАДЕЕВ, д.м.н., с.н.с. Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ, асп. Е.Ю. РОГАЛЬ, к.м.н., н.с. Н.В. МОЛАШЕНКО, чл.-корр., зам.дир. Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО
The treatment of primary hyperaldosteronism
V.V. FADEEV, D.G. BEL'TSEVICH, E.YU. ROGAL', N.V. MOLASHENKO, G.A. MELNICHENKO Эндокринологический научный центр, Москва
Обзор литературы посвящен лечению основных нозологических форм первичного гиперальдостеронизма — альдосте-ронпродуцирующей аденоме (АПА) и идиопатическому гиперальдостеронизму (ИГА). Охарактеризовано периопераци-онное ведение пациентов с АПА, у которых хирургическое лечение является методом выбора. ИГА, представленный двусторонними микро- или макронодулярными изменениями, обусловливает необходимость назначения лекарственной терапии, в первую очередь антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон). В статье описаны фармакологические стандарты лекарственной терапии пациентов с ИГА и пациентов с АПА при невозможности проведения хирургического лечения.
Ключевые слова: альдостеронпродуцирующая аденома, адреналэктомия, идиопатический гиперальдостеронизм, спиронолактон.
The present review deals with the treatment of main nosological forms of primary hyperaldosteronism, such as aldosteron-producing adenoma (APA) and idiopathic hyperaldosteronism (IHA). Much attention is given to perioperative management of APA patients for whom surgical treatment is the method of choice. Idiopathic hyperaldosteronism characterized by bilateral macro- and micronodular changes dictates the necessity of medicamentous therapy, in the first place with antagonists of mi-neralocorticoid receptors (e.g. spironolactone). Pharmacological standards of drug therapy are described for patients with IHA and those with APA in whom surgical treatment is impracticable.
Key words: aldosteron-producing adenoma, adrenalectomy, idiopathic hyperaldosteronism, spironolactone.
В 1954 г. первой пациентке с синдромом первичного гиперальдостеронизма (ПГА), описанным J. Conn [1], была успешно выполнена односторонняя адреналэктомия, после которой констатировано исчезновение метаболических и клинических проявлений заболевания. Таким образом, J.Conn [1] впервые установил взаимосвязь между альдосте-ронпродуцирующей аденомой (АПА), артериальной гипертензией (АГ) и гипокалиемией. Клинический опыт, накопленный в течение последующих 50 лет, свидетельствует о том, что АПА — не единственная причина ПГА. Как оказалось, у большинства пациентов с лабораторно верифицированным диагнозом имеется идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА), обусловленный двусторонними микроноду-лярными изменениями в надпочечниках, при котором хирургическое лечение едва ли является методом выбора.
На долю АПА и ИГА приходится практически 95% всех случаев ПГА. Кроме того, наибольшее клиническое значение этих двух нозологических форм заболевания определяется возможностью их специфического лечения.
Лечение односторонних форм первичного гиперальдостеронизма. В качестве оптимального способа ле-
чения одностороннего варианта ПГА (АПА и ОНГ) рекомендована эндоскопическая адреналэктомия [2—9].
Одностороннее эндоскопическое удаление надпочечника нивелирует гипокалиемию и улучшает течение АГ почти у 100% пациентов с односторонними вариантами ПГА [3—10]. Полное излечение АГ (АД <140/90 мм рт.ст.) отмечается примерно у 50% (от 35 до 60%) пациентов с AQA [4, 11], послеоперационная курабельность АГ увеличивается до 56—77% при целевом АД на фоне лечения менее 160/95 мм рт.ст. [12—14]. На момент публикации профильных клинических рекомендаций (An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines, сентябрь 2008) не получено доказательных данных о связи односторонней адреналэктомии с улучшением качества жизни больных, снижением заболеваемости и смертности.
Среди факторов, связанных с необходимостью коррекции АД в послеоперационном периоде, достоверно указывают на наличие родственников первой степени родства с АГ и дооперационное использование 2 и более антигипертензивных препаратов [7]. С меньшей достоверностью, обусловленной одновариантным анализом и использованием в качестве диагностического критерия для начального
© Коллектив авторов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2010
e-mail: erogal.doc@gmail.com
лечения АД менее 160/95 мм рт.ст. [4, 8, 12], перечисляются другие факторы, определяющие необходимость послеоперационного лечения АГ. Среди них — продолжительность АГ более 5 лет [7, 11, 12], высокое (по отношению к диагностическому для ПГА) альдостерон-рениновое соотношение (АРС) перед операцией [7, 11], высокий уровень суточной экскреции альдостерона [7, 11]. Более общие причины персистирующей АГ после адреналэктомии — сопутствующая АГ неизвестной этиологии [7, 12], пожилой возраст и/или большая длительность АГ. В то же время снижение АД на 15 мм рт.ст. и более в течение 10 дней приема спиронолактона в дозе 100 мг/сут в предоперационном периоде является хорошим прогностическим фактором курабельности АГ в послеоперационном периоде [15].
По сравнению с открытой адреналэктомией применение эндоскопической техники связано с уменьшением продолжительности пребывания больных в стационаре и числа осложнений [6, 16, 17]. Поскольку сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен (СВЗК) позволяет идентифицировать только сторону гиперпродукции альдостерона, органосохраняющая тактика (субтотальная адреналэктомия с сохранением части «неизмененного» надпочечника) может привести к персистирующей послеоперационной АГ.
Непосредственно после операции должны быть измерены уровень альдостерона и активность ренина плазмы [9], отменены инфузия калия и спи-ронолактон, сведена к возможному минимуму или отменена антигипертензивная терапия [18]. Послеоперационная инфузия состоит в основном из изотонических солевых растворов без хлорида калия, за исключением ситуаций с сохраняющейся гипо-калиемией. Послеоперационная гиперкалиемия может быть следствием гипоальдостеронизма из-за хронического подавления минералокортикоидной функции контралатерального надпочечника [18]. В редких случаях может потребоваться временная терапия флудрокортизоном (кортинефом).
Нормализация АД или максимальное улучшение течения АГ в типичных случаях наступает через 1—6 мес после односторонней адреналэктомии при АПА, но этот период у отдельных больных составляет до 1 года. Некоторые исследователи через 3 мес после хирургического лечения используют супрессивный тест с флудрокортизоном для определения дальнейшего послеоперационного прогноза и оценки функции контралатерального надпочечника [19].
Очевидно, что адреналэктомия не позволяет нормализовать АД у значительного числа пациентов. В связи с этим длительная консервативная терапия представляется привлекательной альтернативой хирургическому лечению. Эффективность лечения спиронолактоном пациентов с ПГА была доказана более 25 лет назад [20, 21]. До настоящего
времени данные об «ускользании» АД от регулирующего влияния спиронолактона (т.е. о нарастании неэффективности терапии) по крайней мере в течение 8 лет динамического наблюдения отсутствуют [20, 21]. Более того, успешный контроль АД у 5 пациентов с АПА был зафиксирован за 11-летний период динамического наблюдения [22]. R. Ghose и соавт. [23] заявляют об удовлетворительном контроле АД на фоне приема спиронолактона у 24 пациентов с АПА, которые отказались от хирургического лечения. За 5—17-летний период наблюдения достигнут целевой уровень систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) — менее 140 и менее 90 мм рт.ст. у 75 и 83% пациентов соответственно. По данным последнего визита, 4 пациента находились на монотерапии калийсберегающими диуретиками, 13 получали спиронолактон и еще один — гипотензивный препарат, 6 пациентов — 3 гипотензивных препарата и один пациент — 4 препарата. Уровень калия был в пределах нормы у всех пациентов. За период наблюдения ни у одного пациента не было отмечено возникновения острого коронарного синдрома, нарушений ритма сердца, а также развития хронической сердечной недостаточности. Только у 5 больных было зафиксировано увеличение аденомы надпочечника без признаков злокачественности. Однако необходимо помнить, что для пациентов с односторонним вариантом ПГА в долгосрочной перспективе адреналэктомия более рентабельна, чем пожизненная консервативная терапия [24].
Лечение идиопатического гиперальдостеронизма. По сводным данным литературы [25—28], при анализе послеоперационного состояния 99 больных с ИГА (односторонняя или тотальная адреналэкто-мия) только у 19% отмечено улучшение течения АГ, в связи с чем лекарственная терапия представляется средством выбора. Ограничение потребления поваренной соли до 3—5 г в сутки, поддержание идеальной массы тела, отказ от курения и регулярные физические нагрузки являются необходимыми условиями для успешного консервативного лечения.
В настоящий момент отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности различных вариантов терапии ПГА. Тем не менее знание патофизиологических аспектов ИГА и большой клинический опыт позволяют предложить несколько стандартов лекарственной терапии. В качестве препарата выбора предлагается спиронолактон, который является антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Этот препарат успешно используется для лечения ПГА в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Начальная доза АМКР 12,5—25 мг/сут с последующей коррекцией дозы по уровню калия (он должен поддерживаться в пределах высоконормальных значений). При необходимости дозу препарата можно
увеличить до 400 мг/сут до достижения нормокали-емии без дополнительного приема пролонгированных препаратов хлорида калия [2, 29]. Как правило, уровень калия восстанавливается быстро, а для достижения целевого АД может потребоваться от 4 до 8 нед. После нескольких месяцев терапии АМКР доза препарата может быть уменьшена до 25—50 мг/сут. В течение первых 4—6 нед приема спиро-нолактона необходим регулярный мониторинг уровня калия и креатинина, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и сахарным диабетом (СД). Спиронолактон увеличивает период полувыведения дигоксина, в связи с чем необходима коррекция дозы последнего. Нестероидные противовоспалительные препараты нарушают тубулярную секрецию активного метаболита спиронолактона, уменьшая его фармакологическую активность, поэтому прием данных препаратов должен быть сведен к минимуму. Типичные побочные эффекты на фоне приема спиронолактона включают болезненную гинекомастию у мужчин, мышечные спазмы, снижение либидо, эректильную дисфункцию и нарушения менструального цикла [29]. Гинекомастия является зависимым от дозы эффектом. В исследованиях [30] приводятся данные о наличии гинекомастии у 6,9% пациентов после 6 мес лечения в дозе менее 50 мг/сут и у 52% пациентов при лечении спиронолактоном в дозе более 150 мг/ сут. Частота развития менструальных расстройств у пациенток в пременопаузе на фоне терапии спиро-нолактоном неизвестна.
Сводные данные обследования 122 больных с ИГА продемонстрировали снижение САД на 25%, ДАД на 22% в ответ на прием спиронолактона в дозе 50—400 мг/сут в течение 1—96 мес [20, 31—36]. В другом исследовании у 28 больных с АГ и уровнем АРС более 750 пмоль/л (27 нг/дл) /нг/мл/ч, отрицательной пробы с изотоническим раствором натрия хлорида и в отсутствие объемного образования надпочечника по данным компьютерной томографии, добавление спиронолактона в дозе 25—50 мг/сут к стандартной гипотензивной терапии снижало потребность в антигипертензивных средствах.
Канреноат калия — антагонист альдостерона — также является эффективным антигипертензивным препаратом для лечения ПГА [37]. Это водорастворимый дериват спиронолактона, обладающий такой же фармакологической активностью, как и его активный метаболит канренон, но имеющий несколько другой путь метаболизма, не связанный с образованием промежуточных продуктов с антиандроген-ным эффектом [38, 39]. Однако опыт применения препарата ограничен, главным образом из-за его отсутствия в США и наличием только парентеральных форм в Великобритании.
Эплеренон является новым антагонистом ми-нералокортикоидных рецепторов. Главное отли-
чие эплеренона от спиронолактона — его большая селективность по отношению к минералокортико-идным рецепторам [40]. Наличие 9,11-эпоксидной группы в молекуле эплеренона лишает препарат антиандрогенных эффектов спиронолактона. По сравнению со спиронолактоном сродство эпле-ренона к андрогеновым рецепторам составляет 0—1%, а к эстрогеновым рецепторам — лишь 1%. Для оптимального эффекта препарат назначается 2 раза в день, что связано с более коротким периодом полувыведения, чем у спиронолактона. В 2002 г. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило препарат для лечения эссенциальной АГ, коррекции постинфарктной сердечной недостаточности [41]. Сравнительные клинические исследования по оценке эффективности спиронолактона и эплеренона в лечении ПГА не проводились. Однако, по данным А. Karagiannis и соавт. [42], эплере-нон в дозе 50—200 мг/сут был так же эффективен, как спиронолактон в дозе 50—400 мг/сут у пациентов с ИГА. У 2 пациентов возникла болезненная гинекомастия на фоне приема спиронолактона, и они были переведены на терапию эплереноном, на фоне приема которого указанные жалобы исчезли. При терапии ПГА целесообразно начать лечение с дозы 25 мг 2 раза в день с последующим подбором дозы препарата по уровню калия и АД. Максимально эффективная доза эплеренона, одобренная FDA для лечения эссенциальной АГ, составляет 100 мг/ сут. Прием препарата противопоказан при гиперка-лиемии (более 5,5 ммоль/л), ХПН, СД с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии, одновременном приеме ингибиторов CYP3A4 (ке-токоназол, итраконазол) или калийсберегающих диуретиков. Среди побочных эффектов следует выделить диарею, повышение уровня триглицеридов и печеночных ферментов. Преимущества препарата несколько нивелируются его высокой стоимостью и временным дефицитом текущих клинических доказательных исследований его эффективности при ПГА.
Необходимо отметить, что пациенты с ИГА менее чувствительны к монотерапии АМКР, чем пациенты с АПА. У пациентов с ИГА одним из патогенетических звеньев резистентной АГ является гиперволемия, в связи с чем оправдано назначение небольших доз тиазидных диуретиков (гидрохло-ротиазид в дозе 12,5—25 мг/сут) [29]. Однако пациентам с ИГА для нормализации АД может потребоваться назначение еще нескольких гипотензивных препаратов.
Повышение реабсорбции натрия в дистальном канальце петли нефрона является главным механизмом влияния альдостерона на уровень калия и натрия в плазме. Из доступных антагонистов натриевых каналов рассматриваются амилорид и три-
амтерен. Действие амилорида наиболее изучено в отношении ПГА. Несмотря на меньшую эффективность по сравнению со спиронолактоном, амилорид является хорошо переносимым калийсберегающим диуретиком и может улучшить течение АГ и корректировать уровень гипокалиемии у больных с ПГА, не вызывая побочных эффектов стероидного генеза [43, 44]. В отличие от АМКР амилорид не является протектором эндотелия [45, 46].
Назначение блокаторов кальциевых каналов также обосновано с патогенетической точки зрения. Препараты данной группы могут снижать секрецию альдостерона, блокируя поступление Са2+ внутрь клеток. Несколько препаратов из этой группы используются у пациентов с ПГА, в разной степени влияя на АД, уровень альдостерона, и в наименьшей степени на АРП [47—49].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) умеренно снижают АД у пациентов с ПГА [50, 51]. Более значимый клинический эффект на фоне приема данных препаратов отмечается у пациентов с ИГА ввиду большей чувствительности данной нозологической формы ПГА к регуляторно-му влиянию ренин-ангиотензиновой системы [52]. Отмечен также эффект у пациентов с ПГА на фоне приема антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), но в комбинации с другими препаратами [53]. Следует отметить, что исследования по оценке эффективности ингибиторов АПФ и АРА у больных ПГА малочисленны. Работы, в которых получены положительные результаты, осуществлены на небольших группах, методологически слабы, в них не оцениваются отдаленные результаты терапии.
Как известно, альдостеронсинтетаза является ключевым ферментом синтеза альдостерона [54].
Отмечается повышенная экспрессия данного фермента у пациентов с ПГА [55], поэтому применение ингибиторов альдостеронсинтетазы является перспективным направлением в лекарственной терапии ПГА [56]. Их эффекты также могут быть связаны со снижением экстраадреналового синтеза альдосте-рона в миокарде и сосудах [57, 58], но данный механизм до настоящего времени остается неизученным [59, 60]. Идентификация гена альдостеронсинтетазы (СУР11В2) создает хорошие предпосылки для развития генной терапии ПГА [61, 62].
Пожизненная лекарственная терапия имеет некоторые ограничения, в первую очередь связанные с плохой комплаентностью в процессе длительного лечения. Побочные эффекты, возникающие на фоне приема лекарственных препаратов, могут доставлять физический дискомфорт и снижать качество жизни, что, безусловно, должно приниматься во внимание при выборе метода лечения, особенно учитывая возможность хирургического лечения односторонних форм ПГА. Кроме того, должна приниматься во внимание экономическая целесообразность того или иного метода лечения.
Таким образом, у пациентов с лабораторно верифицированным диагнозом ПГА и подтвержденной унилатеральной формой заболевания (АПА или ОНГ) хирургическое лечение является методом выбора, в то время как при двусторонних формах заболевания (ИГА или двусторонние АПА) требуется лекарственная терапия.
Планируется проведение научно-исследовательской работы по созданию стандартизированного диагностического протокола первичного гиперальдостеронизма при поддержке гранта Президента РФ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Conn J.W. Presidential address. Part I. Painting background.Part II. Primary aldosteronism, a new clinical syndrome. J Lab Clin Med 1955;45:3-17.
2. Арабидзе Г.Г., Чихладзе Н.М. Альдостерома (синдром Конна). Кардиология 1991;12:90-95.
3. Калинин А.П., МайстренкоН.А. Хирургия надпочечников. М: Медицина 2000.
4. Blumenfeld J.D., Sealey J.E., Schlüssel Y. et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Int Med 1994;121:877-885.
5. Harris D.A., Au-Yong I., Basnyat P.S. et al. Review of surgical management of aldosterone secreting tumours of the adrenal cortex. Eur J Surg Oncol 2003;29:467-474.
6. Rossi H., Kim A., Prinz R.A. Primary hyperaldosteronism in the era of laparoscopic adrenalectomy. Am Surg 2002;68:253-256; discussion 256—257.
7. Sawka A.M., Young W.F., Thompson G.B. et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. Ann Int Med 2001;135:258-2561.
8. StowasserM., Klemm S.A., Tunny T.J. etal. Response to unilateral adrenalectomy for aldosterone-producing adenoma: effect of potassium levels and angiotensin responsiveness. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21:319-322.
9. Young W.F., Jr. Minireview: primary aldosteronism-changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 2003;144:2208-2213.
10. Калинин А.П., Майстренко Н.А. Хирургия надпочечников. М: Медицина 2000.
11. Meyer A., Brabant G., Behrend M. Long-term follow-up after adrenalectomy for primary aldosteronism. World J Surg 2005;29:155-159.
12. Celen O., O'Brien M.J, Melby J.C., Beazley R.M. Factors influencing outcome of surgery for primary aldosteronism. Arch Surg 1996;131:646-650.
13. Lo C.Y., Tam P.C., KungA.W. et al. Primary aldosteronism. Results of surgical treatment. Ann Surg 1996;224:125-130.
14. Proye C.A., Mulliez E.A., Carnaille B.M. et al. Essential hypertension: first reason for persistent hypertension after
unilateral adrenalectomy for primary aldosteronism? Surgery 1998;124:1128-1133.
15. Saruta T, Suzuki H., Takita T. et al. Pre-operative evaluation of the prognosis of hypertension in primary aldosteronism owing to adenoma. Acta Endocrinol 1987;116:229-234.
16. Jacobsen N.E., Campbell J.B., Hobart M.G. Laparoscopic versus open adrenalectomy for surgical adrenal disease. Can J Urol 2003;10:1995-1999.
17. Rutherford J.C., Stowasser M., Tunny T.J. et al. Laparoscopic adrenalectomy. World J Surg 1996;20:758-760; discussion 761.
18. Mattsson C., Young W.F., Jr. Primary aldosteronism: diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:198-208.
19. Rutherford J.C., Taylor W.L., StowasserM., GordonR.D. Success of surgery for primary aldosteronism judged by residual autonomous aldosterone production. World J Surg 1998;22:1243-1245.
20. Brown J.J., Davies D.L., Ferriss J.B. et al. Comparison of surgery and prolonged spironolactone therapy in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin. Br Med J 1972;2:729-734.
21. Ferriss J.B., Beevers D.G., Boddy K. et al. The treatment oflow-renin ('primary') hyperaldosteronism. Am Heart J 1978;96:97-109.
22. Biglieri E.G. & Schambelan M. Management of primary aldosteronism. In: Hypertension: Mechanisms and Management. Eds. G. Onesti, K.E. Kim & J.H. Moyer. New York: Grune and Stratton 1973;493-498.
23. Ghose R.P., Hall P.M., Bravo E.L. Medical management of aldosterone-producing adenomas. Ann Int Med 1999;131:105— 108.
24. Sywak M, Pasieka J.L. Long-term follow-up and cost benefit of adrenalectomy in patients with primary hyperaldosteronism. Br J Surg 2002;89:1587-1593.
25. Gunnells J.C., Jr., Bath N.M., Sode J., Robinson R.R. Primary aldosteronism. Arch Int Med 1967;120:568-574.
26. Priestley J.T., Ferris D.O., ReMine W.H., Woolner L.B. Primary aldosteronism: surgical management and pathologic findings. Mayo Clin Proc 1968;43:761-775.
27. Rhamy R.K., McCoy R.M., Scott H.W., Jr. et al. Primary aldosteronism: experience with current diagnostic criteria and surgical treatment in fourteen patients. Ann Surg 1968;167:718— 727.
28. Weinberger M.H., Grim C.E., Hollfield J.W. et al. Primary aldosteronism: diagnosis, localization, and treatment. Ann Int Med 1979;90:386-395.
29. Young W.F. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66:607-618.
30. Jeunemaitre X., Chatellier G., Kreft-Jais C. et al. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. Am J Cardiol 1987;60:820-825.
31. Crane M.G., Harris J.J. Effect of spironolactone in hypertensive patients. Am J Med Sci 1970;260:311-330.
32. Ganguly A., Luetscher J.A. Spironolactone therapy in primary aldosteronism:diagnostic and therapeutic implications. In: Systemic effects of antihypertensive agents. Ed. M.P. Sambhi. New York: Stratton 1976;383-392.
33. Helber A., Wambach G., Hummerich W. Evidence for a subgroup of essential hypertensives with non-suppressible excretion of aldosterone during sodium loading. Klin Wochenschr 1980;58:439-447.
34. Kater C.E., Biglieri E.G., Schambelan M., Arteaga E. Studies of impaired aldosterone response to spironolactone-induced renin and potassium elevations in adenomatous but not hyperplastic primary aldosteronism. Hypertension 1983;5:115-121.
35. Kremer D., Beevers D.G., Brown J.J. et al. Spironolactone and amiloride in the treatment of low rennin hyperaldosteronism and related syndromes. Clin Sci Mol Med 1973;45:Suppl 1:213—218.
36. Wambach G., Helber A., Bonner G. et al. Spironolactone in essential hypertension associated with abnormal aldosterone regulation and in Conns syndrome (authors transl.). Dtsch Med Wochenschr 1980;105:647-651.
37. Mantero F., Opocher G., Rocco S. et al. Long-term treatment of mineralocorticoid excess syndromes. Steroids 1995;60:81-86.
38. Armanini D., Karbowiak I., Goi A. et al. In vivo metabolites of spironolactone and potassium canrenoate: determination of potential anti-androgenic activity by a mouse kidney cytosol receptor assay. Clin Endocrinol 1985;23:341-347.
39. Dupont A. Disappearance of spironolactone-induced gynaecomastia during treatment with potassium canrenoate. Lancet 1985;2:731.
40. Garthwaite S.M.& McMahon E.G. The evolution of aldosterone antagonists. Mol Cel Endocrinol 2004;217:27-31.
41. Pitt B, Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321.
42. Karagiannis A., Tziomalos K., Papageorgiou A. et al. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother 2008;9:509-515.
43. Eide I.K., Torjesen P.A., Drolsum A. Low-renin status in therapy-resistant hypertension: a clue to efficient treatment. J Hypertens 2004;22:2217-2226.
44. Lim P.O., Young W.F., MacDonald T.M. A review of the medical treatment of primary aldosteronism. J Hypertens 2001;19:353-361.
45. Farquharson C.A., Struthers A.D. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;101:594-597.
46. Farquharson C.A., Struthers A.D. Increasing plasma potassium with amiloride shortens the QT interval and reduces ventricular extrasystoles but does not change endothelial function or heart rate variability in chronic heart failure. Heart 2002;88:475.
47. BrownM.J., HopperR.V. Calcium-channel blockade can mask the diagnosis of Conn's syndrome. Postgraduate Med J 1999;75:235-236.
48. Stimpel M., Ivens K., Wambach G. & Kaufmann W. Are calcium antagonists helpful in the management of primary aldosteronism? J Cardiovasc Pharmacol 1988;12:S131-S134.
49. Veglio F., Pinna G., Bisbocci D. et al. Efficacy of nicardipine slow release (SR) on hypertension, potassium balance and plasma aldosterone in idiopathic aldosteronism. J Hum Hypertens 1990;4:579-582.
50. Griffing G.T. & Melby J.C. The therapeutic effect of a new angiotensin-converting enzyme inhibitor, enalapril maleate, in idiopathic hyperaldosteronism. J Clin Hypertens 1985; 1:265— 276.
51. Mantero F., Fallo F., Opocher G. et al. Effect of angiotensin II and converting enzyme inhibitor (captopril) on blood pressure, plasma renin activity and aldosterone in primary aldosteronism. Clin Sci 1981;61:289s—293s.
52. Wisgerhof M., Carpenter P.C., Brown R.D. Increased adrenal sensitivity to angiotensin II in idiopathic hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 1978;47:938-943.
53. Stowasser M., Klemm S.A., Tunny T.J. et al. Response to unilateral adrenalectomy for aldosterone-producing adenoma: effect
of potassium levels and angiotensin responsiveness. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21:319-322.
54. Curnow K.M., Tusie-Luna M.T., Pascoe L. et al. The product of the CYP11B2 gene is required for aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex. Mol Endocrinol 1991;5:1513-1522.
55. MulateroP., MorelloF., VeglioF. Genetics ofprimary aldosteronism. J Hypertens 2004;22:663-670.
56. Ménard J., Gonzalez M.F., Guyene T.T., Bissery A. Investigation of aldosterone-synthase inhibition in rats. J Hypertens 2006;24:1147-1155.
57. Silvestre J.S., Robert V., Heymes C. et al. Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation. J Biol Chem 1998;273:4883-4891.
58. Takeda Y., Miyamori I., Inaba S. et al. Vascular aldosterone in genetically hypertensive rats. Hypertension 1997;29:45-48.
59. Ahmad N., Romero D.G., Gomez-Sanchez E.P., Gomez-Sanchez C.E. Do human vascular endothelial cells produce aldosterone? Endocrinology 2004;145:3626-3629.
60. Fiebeler A., Nussberger J., Shagdarsuren E. et al. Aldosterone synthase inhibitor ameliorates angiotensin II-induced organ damage. Circulation 2005;111:3087-3094.
61. Brand E, Chatelain N, Mulatero P. et al. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension. Hypertension 1998;32:198-204.
62. Taymans S.E., Pack S, PakE. et al. Human CYP11B2 (aldosterone synthase) maps to chromosome 8q24.3. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1033-1036.
