CC BY
52
ЛЕКЦИЯ
УДК 616.72-002.78:616.12 - 008.331.1
ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАНИЕМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И ПОДАГРЫ
И.В. Егоров1, В.В. Цурко2
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Подагра у пациентов с артериальной гипертонией представлена в ракурсе метаболического синдрома. По данным клинических исследований и на собственном опыте показана эффективность низкодоз-ной комбинации селективных р-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков у этих пациентов: гипотензивный эффект, положительное влияние на липидный обмен, отсутствие негативного действия на обмен пуринов, нивелирование нежелательных эффектов друг друга.
$
Ключевые слова: сочетание подагры и артериальной гипертензии, лечение
Key words: podagra, treating hypertension, beta-blocker/diuretic, biso-prolol, combination therapy in hypertension, treatment
В 2006 г. нами было начато одно из самых масштабных в России исследований по изучению как ранних, так и поздних клинико-иммуноло-гических, гематологических и радиологических проявлений подагры [1]. В настоящее время в него включено 472 пациента (табл. 1) с разной давностью болезни. Лишь у 12 относительно молодых пациентов (средний возраст 32,4 ± 3,2 года) подагра — «моноболезнь» без клинических и лабораторных признаков коморбидных состояний. У всех остальных пациентов были сопутствующие болезни (табл. 2).
Таким образом, у каждого 3-го пациента имеется нарушенная толерантность к глюкозе или
1 Егоров Иван Сергеевич, канд. мед. наук.
2 Цурко Владимир Викторович, д-р мед. наук, профессор кафедры гематологии и гериатрии ПМГМУ. Тел.: 8 (499)7823109. E-mail: mtpndm@dol.ru.
сахарный диабет, у каждого второго — ожирение и у 2 из 3 пациентов — артериальная гипертензия и нарушение липидного обмена. Другими словами, налицо признаки метаболического синдрома. По большому счету, именно этот ракурс в прямом смысле интегрирует подагру в объемное общетерапевтическое понимание пациента [2]. Мы не случайно в качестве сопутствующих выделили именно составляющие «смертельного квартета», хотя у пациентов, оказавшихся под нашим наблюдением, были и проявления ИБС, и хрони-
Таблица 1
Возрастной состав пациентов (n = 472)
Параметры Годы
Возраст во время осмотра 46, 8 ± 14,4 (23-82)
Возраст на момент 39, 8 ± 13,6 (22-79)
первого артрита
Средняя длительность болезни 5,3 ± 2,9 (2 мес - 36 лет)
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 3-4, 2011
Таблица 2
Сопутствующая патология у пациентов с подагрой (n=460)
Сопутствующая патология Пациенты
n %
Артериальная гипертензия 304 66
Ожирение 239 52
Дислипопротеидемия 299 65
Нарушение толерантности 138 30
к глюкозе
ческие болезни пищеварительной системы, и ос-теопороз и остеоартрит и др.
Нами проанализирована история изучения состояния, которое известно сегодня как «метаболический синдром» [3]. Из 90 лет, прошедших с первого описания Г.Ф. Лангом, лишь последние два десятилетия (со времени классической публикации G.M. Reaven в 1988 г. [4]) в этот сложный симптомокомплекс не входит подагра (табл. 3). До этого либо она, либо гиперурике-мия были непременными спутниками «стандартного букета», с которым приходят к нам на прием пациенты среднего и пожилого возраста [5—7]. И ничего случайного в этом нет. В основе подагры, протекающей в сочетании с ожирением, дис-липопротеидемией, артериальной гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе, лежит гиперинсулинемия [8]. У каждого второго пациента с подагрой наблюдается синдром инсулино-резистентности — признанный фундамент метаболического синдрома.
Терапевтический подход к пациентам с «синдромом Х» сегодня широко обсуждается, в том числе и контроль артериальной гипертензии у них. Нам же хотелось бы не столько подтвердить эффективность признанных групп лекарственных антигипертензивных препаратов при сочетании артериальной гипертензии и подагры, сколько обсудить возможность использования их комбинации, целесообразность которой до сих пор считается спорной. Речь идет о сочетании p-адреноблокатора с тиазидным диуретком.
Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у большинства пациентов (ALLHAT — 62%, STOP-Hypertension - 66%, INVEST - 80%, LIFE -92%) требуется два антигипертензивных препарата и более [9-12]. Сегодня это никому доказывать не надо: в своей работе мы все больше ориентируемся на данные доказательной медицины. Однако мы не можем не учитывать при этом данные и таких авторитетных исследований, как ASCOT, ACCOMPLISH, TRAVEND, STAR, в каждом из которых тиазидсодержащая комбинация сравнивалась с тиазиднесодержащей и в отношении метаболической безопасности потерпела фиаско [13,14].
Однако ни в одно из исследований, во-первых, не были исключены пациенты с исходными дислипидемией, ожирением, сахарным диабетом, во-вторых, в 3 из них гидрохлортиазид использовался в «метаболически скомпрометированной» дозе 25 мг и, в-третьих, в ASCOT гидрохлортиа-
Таблица 3
История изучения метаболического синдрома
Год Автор Название Компоненты
1922 Г.Ф. Ланг - Впервые отметил тесную связь артериальной гипертензии с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой
1935 М.П. Кончаловский Артритический диатез Избыточная масса тела, подагра, а также склонность к болезням сердечно-сосудистой системы и бронхиальной астме
1965 P. Avogaro Полиметаболический синдром Артериальная гипертензия, ожирение, гиперурикемия, сахарный диабет
1966 J. Camus Метаболический трисиндром Сахарный диабет, гипертриглицеридемия, подагра
1968 A. Mehnert Синдром изобилия Ожирение, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, сахарный диабет
1988 G.M. Reaven Синдром Х Инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, дислипопротеидемия, гипертриглицеридемия и артериальная гипертензия
1989 N.M. Kaplan «Смертельный квартет» Абдоминальное ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе, артериальная гипертензия и гипертриглицеридемия
1991 M. Hanefeld Метаболический синдром Артериальная гипертензия, ожирение, дислипопротеидемия и нарушение толерантности к глюкозе
4-
зид сочетался с атенололом (!) и сравнивался с комбинацией амлодипина и периндоприла, что заведомо предопределяло некорректный результат [15].
Учитывая, что у пациентов с подагрой и артериальной гипертензией ИБС развивается чаще, чем в популяции — 60% страдающих подагрой умирает от сердечно-сосудистых осложнений [16], в целом ряде случаев им показано лечение р-адреноблокаторами. Возможно ли их применение в сочетании с тиазидными диуретиками и в каких дозах?
р-адреноблокаторы различают по избирательности связывания с р-рецептором (неселективные и селективные р1-адреноблокаторы), наличию внутренней симпатомиметической активности. Некоторые р-блокаторы обладают ва-зодилатирующими свойствами, опосредованными блокадой а1-адренорецепторов (карведилол, лабетолол) или стимуляцией р2-рецепторов (це-липролол), или механизмом, независимым от ад-реноблокады (небиволол, буциндолол). Кроме того, р-блокаторы подразделяют на липофиль-ные и гидрофильные.
Однако, несмотря на наличие новых препаратов, практический врач зачастую распространяет на них представления, полученные в вузе или в первые годы работы. Много лет потребовалось для привыкания к мысли, что р-блокаторы не просто допустимы, но и показаны при лечении хронической сердечной недостаточности.
Один из распространенных стереотипов звучит: «р-адреноблокаторы негативно влияют на метаболические показатели». Сомнений нет, их первые представители вызывают спектр нежелательных эффектов. Они способствуют повышению уровня гликемии натощак (в том числе уровня гликозилированного гемоглобина, инсу-линорезистентности), могут продлевать индуцированную инсулином гипогликемию и маскировать ее симптомы [17], они повышают уровень триглицеридов и снижают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), вызывают увеличение массы тела.
Однако не следует забывать неожиданные данные известного британского исследования UKPDS: использование атенолола и каптоприла у 1148 пациентов с диабетом было одинаково эффективным как для достижения антигипер-тензивного эффекта, так и для снижения риска таких осложнений, как смерть, связанная с диа-
бетом, и прогрессирование ретинопатии [18]. И метаболический синдром (о целесообразности его выделения споры не затихают) перестал быть противопоказанием для назначения р-блокато-ров, что стало возможным благодаря наличию двух из них: карведилола и бисопролола, доказательная база для последнего — более чем внушительная [19—21].
В многоцентровом исследовании BIP (из 2723 пациентов с сахарным диабетом типа 2 более 33% принимали обсуждаемый селективный p-блокатор) за 3 года общая смертность уменьшилась на 44%, а смертность от сердечно-сосудистых болезней — на 42%. Бисопролол негативно не влиял ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы [22].
H.U. Janka с соавт. после 2 недель терапии бисопролол ом, оценивая концентрацию глюкозы крови спустя 2 ч после приема препарата или плацебо, не отметили достоверных различий в изменении уровня глюкозы и сделали вывод, что на фоне лечения бисопрололом у пациентов с сахарным диабетом не наблюдается гипогликемия и не требуется коррекция дозы пероральных антидиабетических средств [23]. В исследовании CIBIS-II бисопролол у больных сахарным диабетом также способствовал тенденции к снижению риска смерти [24].
То же самое касается показателей липидного обмена. По данным ряда исследований, селективные p-блокаторы снижают уровень триглице-ридов, повышают уровень холестерина липопро-теидов высокой плотности, препятствуют пере-кисному окислению липидов. Это в полной мере относится к бисопрололу. Литературные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр у пациентов, принимающих бисопролол в течение длительного времени [25,26].
Метаболическая безопасность гидрохлортиа-зида, в прошлом считавшегося патриархом анти-гипертензивной терапии, отражена в исследовании, анализирующем влияние диуретиков на углеводный и минеральный обмен в зависимости от применяемой дозы [27]. По данным исследования, лишь доза гидрохлортиазида в 6,25 мг является метаболически нейтральной в отношении уровня глюкозы крови. Малые дозы гидрохлортиазида и тиазидоподобных диуретиков не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Кроме того, уменьшение экскреции кальция
-Ф-
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 3-4, 2011
на фоне длительного применения этих препаратов — положительный фактор в лечении женщин с артериальной гипертонией в постменопаузе.
Практикам понятно, что комбинированная тиазидсодержащая антигипертензивная терапия позволяет воздействовать на самые различные звенья патогенеза АГ, в частности на активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и задержку жидкости [28]. Эффективность лечения увеличивается на 20—30% по сравнению с монотерапией. При этом сокращается время подбора терапии, существенно повышается приверженность пациентов к лечению и снижается его стоимость [29]. Выяснение метаболически нейтральной дозы тиазидных диуретиков поставило вопрос о целесообразности комбинации р-адре-ноблокатор + диуретик в лечении пациентов с артериальной гипертензией, в том числе в начале терапии, а также у лиц с метаболическими нарушениями. Создан препарат — сочетание бисопро-лола (в дозах 2,5; 5, 10 мг) + 6,25 мг гидрохлор-тиазида (лодоз).
Очевидно, что такая маленькая доза гидро-хлортиазида не имеет собственной гипотензивной активности, но ее добавление к бисопрололу
Таблица 4
Характеристика пациентов, включенных в исследование
Параметры Цифровые данные
Пол, п 61
(м - 43, ж - 18)
Средний возраст, лет 64,6 ± 6,8
Среднее систолическое АД, мм рт. ст. 163,3 ± 7,2
Среднее диастолическое АД, мм рт. ст. 95,4 ± 5,4
Средняя ЧСС, уд/мин 92 ± 7,5
Длительность гипертонии, мес, годы 27 ± 8,2
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений.
Таблица 5
Гемодинамические показатели и урикемия
Показатели До лечения Через 2 недели лечения
Мочевая кислота, 450,86 ± 62,2 446,18 ± 68,1
мкмоль/л
Среднее систолическое 163,3 ± 7,2 139,3 ± 7,4
АД, мм рт. ст.
Среднее диастолическое 95,4 ± 5,4 82,3 ± 7,6
АД, мм рт. ст.
Средняя ЧСС, уд./мин 92 ± 7,5 82,3 ± 7,6
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений.
в зависимости от его дозы усиливает эффект р-адреноблокатора на 13—20%. 2,5 мг бисопро-лола в комбинации с крошечной, казалось бы, дозой гидрохлортиазида обеспечивает более выраженный антигипертензивный эффект, чем 10 мг бисопролола в монотерапии [30]. Аддитивный эффект комбинации препаратов наблюдается при всех дозах бисопролола, сохраняется в течение всех 24 ч между приемом препарата, стабилен и не зависит от возраста, пола и расы пациентов и их отношения к курению [31].
Нами проведено открытое исследование. Из группы наших пациентов с уровнем мочевой кислоты на верхней границе нормы были выделены пациенты с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (табл. 4). У пациентов определяли уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Затем на 2 недели назначали лодоз в дозе 5/6,25 мг с последующим определением урикемии (табл. 5). По предварительным данным, лодоз оказался эффективным в отношении гемодинамической коррекции и метаболически абсолютно нейтральным. Это позволяет утверждать, что при наличии показаний препарат можно безопасно использовать у пациентов с гиперурикемией и подагрой.
Таким образом, адекватный контроль артериального давления в течение суток при однократном приеме, удобное дозирование, невысокая стоимость и, пожалуй, самые важное — уменьшение частоты и выраженности побочных эффектов за счет как снижения дозы препаратов, так и нивелирования нежелательных эффектов друг друга оказывается важнейшим преимуществом низкодозной комбинации бисопро-лола и гидрохлортиазида [32]. Лодоз может назначаться в качестве стартовой терапии и быть альтернативой монотерапии у пациентов как с изолированной систолической артериальной ги-пертензией, ИБС и сердечной недостаточностью, так и с метаболическим синдромом, подагрой и сахарным диабетом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Егоров И.В., Хитрик Н.М., Цурко В.В. Функциональное состояние нейтрофилов у пожилых больных хроническим подагрическим артритом в стадии обострения // Клин. геронтол. 2008. № 9. С. 70-71.
2. Егоров И.В., Красносельский М.Я., Цурко В.В. Суставной синдром у пожилых: патофизиология боли и
4-
клинико-возрастные аспекты терапии // Consilium Medicum. 2009. Т. 11. № 2. С. 44-49.
3. Егоров И.В., Цурко В.В. Формы воспалительных реакций: единство противоположностей // Практикующий врач. 2010. № 1. С. 3-8.
4. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. Vol. 37. P. 1595-1607.
5. Avogaro P. Associazione di iperlidemia, diabete mellito e obesita di medio grado // Acto Diabetol. Lat. 1967. Vol. 4. P. 36-41.
6. Camus J. Goutte, diabete, hyperlipemie: un trisyndrome metabolique // Rev. Rhumat. 1966. Vol. 33. P. 10-14.
7. Mehnert H., Kuhlmann H. Hypertonie and Diabetes mel-litus // Dtsch. Med. J. 1968. Vol. 19. P. 567-571.
8. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных // Научно-практическая ревматология. 2004. № 1. С. 5-7.
9. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high—risk hypertensive patients randomized to angi-otensin—converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and Lipid-Lower-ing treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. Vol. 28. P. 2981-2997.
10. Johannessson M., Dahlof B., Lindholm L.H. The cost-effectiveness of treating hypertension in elderly people-an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertensuion) // J. Intern. Med. 1993. № 234. P. 317-323.
11. Pepine C.J., Handberg E.M., Rhonda M. et al. A Calcium Antagonist vs a Non-Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR / Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial // JAMA. 2003. Vol. 21. № 290. P. 2805-2861.
12. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002. №359. P. 995-1003.
13. Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension, the Early Termination of the ACCOMPLISH Trial for Efficacy. Presented by Dr. Kenneth Jamerson at the SCAI-ACC i2 Summit / American College of Cardiology Annual Scientific Session, Chicago, IL, March-April, 2008.
14. Bakris G., Molitch M., Htwkin A. et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations People With Metabolic Syndrome // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 25922-25927.
15. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimes of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA); a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 895-906.
16. Егоров И.В., Воробьев П.А., Цурко В.В. Поражение сердечно-сосудистой системы на ранней стадии подагры // Клин. геронтол. 2008. № 9. С. 62.
17. Bradley H.A., Wiysonge C.S., Volmink J.A. et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line
therapy for hypertension? Systematic review and metaanalysis // J. of Hypertension. 2006. № 24. P. 2131-2141.
18. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and micro vascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. 1998. № 317. P. 703-713.
19. Weber F., Schneider H., Von Arnim T. Heart rate variability and ischemia in patients with coronary heart disease and stable angina pectoris; influence of drug therapy and prognostic value. TIBBIS Investigators Group. Total Ischemic Burden Bisoprolol Study // Eur. Heart J. 1999. № 20. P. 38-50.
20. Neutel J.M., Smith D.H.G., Ram C.V.S. et al. Comparison of Bisoprolol with Atenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, blak, and non—blak) using ambulatory blood pressure monitoring // Amer. J. Cardiol. 1993. Vol. 72. P. 41-46.
21. Buhtel F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Smoking status and cardioselective beta-blocade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS) // J. Hypertens. 1986. Vol. 4. P. 144-146.
22. Jonas M., Reicher-Reiss H., Boyko V. et al. Usefulness of beta-blocker therapy in patients with non-insulinin-de-pendent diabetes mellitus and coronary artery disease // Amer. J. Cardiol. 1996. Vol. 77. P. 1273-1277.
23. Janka H.U. et al. Influence of bisoprolol on blood glucose, glycosuria and hemoglobin AL in non-insulin dependent diabetics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8. Suppl. 11. P. 96.
24. Simon T., Mary-Krause M., Funck-Brentano C. et al. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS II) // Europ. Heart J. 2003. Vol. 24. № 6. P. 552-559.
25. Lithell H.L. Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose, and lipid metabolism // Diabetes Care 1991. № 14. P. 203-209.
26. Linen P. Biochemical mechanisms involved in the beta-blocker induced changes in serum lipoproteins // Amer. Heart J. 1992. Vol. 124. P. 549-556.
27. Недогода С. В. Комбинированная антигипертензивная терапия: есть ли шансы у ЛОДОЗА? // Фарматека. 2008. № 15. С. 9-14.
28. Gradman A.H., Acevedo C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension // Curr. Hyper-tens. Rep. 2002. № 4. P. 343-349.
29. Ambrosioni E. Pharmacoeconomics of Hypertension Management The place of Combination Therapy // Pharmac-oeconomics. 2001. № 19. P. 337-347.
30. Frishman W.H., Burris J.F., Mroczek W.J. et al First-line therapy option with low-dose bisoprolol fuma-rate and low-dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension // J. Clin. Pharmacol. 1995. № 35. P. 182-188.
31. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Rev. Contemp. Pharm. 1997. № 8. P. 55-67.
32. Burris J. F., Mroczek W. J. A first-line treatment option for elderly hypertensive patients: a low-dose multimecha-nism beta-blocker/diuretic // Amer. J. Ger. Card. 1997. Vol. 6. P. 40.
Поступила 07.04.2010 31
-é-
