CC BY
71
cv а cv
CS
CV а CV
Лечение острых миелоидных лейкозов у детей: современный взгляд на проблему
Ф.А. махачева, Т.Т. Валиев
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23
Контакты: Тимур Теймуразович Валиев timurvaliev@mail.ru
Результаты лечения острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) у детей остаются неудовлетворительными. Современные программы терапии с включением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток позволяют получить показатели 5-летней общей выживаемости в 65 % случаев у первичных больных. При развитии рецидивов или рефрактерном течении ОМЛ 5-летняя общая выживаемость больных составляет около 35 %.
В настоящей статье представлены возможности полихимиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении ОМЛ. Приведены результаты использования эпигенетической, иммунной и клеточной терапии при ОМЛ у детей. Отдельное внимание уделено таргетным препаратам, которые только начинают применяться в комплексной терапии ОМЛ.
Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, лечение, дети
Для цитирования: Махачева Ф.А., Валиев Т. Т. Лечение острых миелоидных лейкозов у детей: современный взгляд на проблему. Онкогематология 2020;15(1):10—27.
DOI: 10.17650/1818-8346-2020-15-1-10-27
Pediatric acute myeloid leukemias treatment: current scientific view F.A. Makhacheva, T. T. Valiev
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
The results of treatment of acute myeloid leukemias (AML) in children remain unsatisfactory. Modern therapeutic programs with hematopoietic stem cell transplantation allow us to get 5-year overall survival rate of 65 % in primary patients. For patients with relapses or refractory AML, 5-year overall survival is about 35 %.
This article presents the possibilities of chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of AML. The possibilities of epigenetic, immune, and cellular therapy are presented for pediatric AML. Special attention is paid to targeted drugs that only beginning to be used in the complex therapy of AML.
Key words: acute myeloid leukemia, treatment, children
For citation: Makhacheva F.A., Valiev T. T. Pediatric acute myeloid leukemias treatment: current scientific view. Onkogematologiya = On-cohematology 2020;15(1):10—27. (In Russ.).
Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований кроветворной системы, субстратом которых является клональная пролиферация клеток-предшественников миелопоэза. Клинические проявления ОМЛ у детей такие же, как у взрослых, тем не менее отмечены различия в демографии, патогенезе, токсичности и переносимости терапии, следовательно, и результаты выживаемости при лечении пациентов с ОМЛ различаются в зависимости от возраста. Например, у пациентов младшей возрастной группы может быть выраженная генерализация лейкемического процесса с лучшим исходом и даже спонтанной регрессией. В особенности это касается врожденного лейкоза у детей в возрасте до года и пациентов с синдромом Дауна [1, 2].
В детском возрасте ОМЛ чаще встречаются в первые годы жизни, у пациентов мужского пола, диагностируются с частотой 0,6—0,8 случая на 100 тыс. детского населения в год и составляют 15—20 % всех лейкозов у детей. В 2018 г. в России было зарегистрирована 1068 новых случаев ОМЛ, что показывает, насколько ОМЛ является относительно редким заболеванием [3]. В России заболеваемость ОМЛ составляет в среднем 4,5 случая на 1 млн населения в возрасте до 17 лет [4].
Согласно общепринятой гипотезе Кнудсона опухолевые процессы возникают при совпадении и взаимодействии по меньшей мере 2 типов генетических мутаций [5]. При ОМЛ, по-видимому, мутации 1-го типа происходят в генах тирозинкиназ и приводят к их постоянной активации и неконтролируемой пролиферации
лейкозных клеток. Как правило, данные цитогенети-ческие события сопровождаются мутациями генов, участвующих в трансдукции сигнальных путей, — FLT3, KIT, N-RAS, K-RAS и PTPN11. Мутации 2-го типа затрагивают гены транскрипционных факторов, приводя к изменению их активности и функции, способствуют нарушению дифференцировки клеток и в основном являются результатом генетических аберраций гемопоэтических факторов транскрипции. Например, t(8;21)(q22;q22) /AML1-ETO (RUNX1-RUNX1T1) и 11q23/MLL-перестройки, вероятно, происходят из-за мутации в генах NPM1 и CEBPA [6]. К наиболее распространенным цитогенетическим аномалиям 2-го типа у детей относят t(8;21)(q22;q22); inv(16)(p13.1q22); CBF-AML; t(15;17)(q22;q21) и 11q23/ MLL-перестройки [6—8]. Вместе они составляют примерно половину всех случаев ОМЛ детского возраста с гораздо большей частотой встречаемости, чем у взрослых. Некоторые транслокации, например t(1;22) (p13;q13), t(7;12)(q36;p13) и t(11;12)(p15;p13), являются специфическими для детей и редко обнаруживаются у взрослых [6, 9].
Определено, что сочетание мутаций 1-го и 2-го типов не является абсолютно случайным. Есть специфические комбинации, которые довольно распространены, такие как мутации RAS, часто встречающиеся в комбинации с MLL-перестройкой, и KIT-мутация, в основном отмеченная при CBF-ОМЛ. Выявляемые генетические и молекулярные аномалии имеют прогностическое значение. Так, CBF-ОМЛ является благоприятной прогностической подгруппой [6, 10], как и вовлечение гена MLL в t(1;11)(q21;q23). Неблагоприятное прогностическое значение отмечено при ОМЛ с транслокациями t(6;11)(q27;q23) и t(10;11) (p12;q23), а также при наличии моносомии 7 [6, 11]. Обнаружение делеции 7q у взрослых пациентов описывается как признак промежуточного риска, в отличие от больных детского возраста, у которых прогноз зависел от сочетания делеции 7q с другими цитогене-тическими аномалиями в лейкозных клетках [6, 12]. Сочетание делеции 7q с благоприятными цитогенети-ческими аберрациями (t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13;q22), t(15;17)(q22;q21), t(9;11)(p22;q23)) у детей было тесно связано с более высокой 5-летней выживаемостью по сравнению со спорадической делецией 7q (75 % против 46 %; р = 0,03) [13].
Описаны неблагоприятные прогностические мутации 1-го типа WT1 и FLT3-ITD, которые встречаются при первичном ОМЛ и представляются как события в клональной эволюции рецидива [14].
Мутации NPM1 и биаллельная мутация CEBPA характерны для благоприятного прогноза, в то время как NUP98/NSD1 определяют часто плохой ответ на лечение и высокий риск рецидива [6, 15].
Мутации в гене FLT3 встречаются приблизительно у 30 % пациентов с ОМЛ и связаны со статистически значимым повышением вероятности рецидива, а так-
же с ухудшением общего прогноза [15, 16]. FLT3-мутации можно разделить на 2 категории: внутренние тандем-ные повторы (FLT3-ITD-мутации) и точечные мутации домена тирозинкиназы (FLT3-TKD-мутации). Пациенты, у которых обнаруживается FLT3-ITD, составляют около 25 % среди больных с вновь выявленными случаями ОМЛ, и примерно 60 % случаев ОМЛ с мутацией в гене FLT3 рецидивируют в первые 2 года от начала индукционной терапии. Сравнение мутационного спектра при первичном ОМЛ и рецидиве заболевания показало, что клон опухолевых клеток приобретает новые мутации, эволюционируя при рецидиве. Помимо этого, незначительные опухолевые субклоны, присутствующие на момент постановки первичного диагноза, могут сохраняться после химиотерапии и обретать дополнительные мутации, став доминирующими клонами при рецидиве [6].
Появление и развитие технологии секвенирования генома позволили обнаружить и изучить новые генетические мутации, которые участвуют в развитии устойчивости бластных клеток к лекарственной терапии и клональной эволюции ОМЛ [17]. Молекулярно-генетическая гетерогенность ОМЛ нашла отражение в классификации опухолей кроветворной и лимфоид-ной тканей Всемирной организации здравоохранения в 2017 г. Данная классификация не предназначена для определения групп риска и не позволяет объединить ОМЛ в однородные группы, что еще раз подчеркивает гетерогенность ОМЛ [9].
Существуют различные подходы в стратификации групп риска среди исследовательских сообществ. Однако благодаря кариотипированию удалось выделить некоторые благоприятные и неблагоприятные цито-генетические аберрации, с прогностическим значением которых согласно большинство исследователей (табл. 1). Так, пациенты с t(8;21), inv(16), t(16;16) относятся к группе стандартного риска, а пациенты с моносомией 5, моносомией 7, делецией 5q или при обнаружении >15 % бластов в костном мозге после 1-го курса химиотерапии относятся к группе высокого риска развития рецидива заболевания.
Несмотря на значительный прогресс в понимании патофизиологии лейкозов, интенсификацию современных протоколов терапии и широкое применение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), 5-летняя общая выживаемость (ОВ) детей, больных ОМЛ, остается <70 %. Основными неблагоприятными факторами, влияющими на ОВ и бессобытийную выживаемость (БСВ) при ОМЛ, являются рефрактерность опухолевых клеток (отмеченная в 3—19 % случаев) к проводимой терапии и рецидивы заболевания (30—40 %) [6, 18].
В зарубежных исследованиях AIEOP LAM, AML-BFM, COG AAML, MRC/DCOG AAML, NOPHO-AML, JPLSG AML, St Jude AML и в ряде отечественных работ пациенты были стратифицированы по группам риска на основании FAB-варианта ОМЛ, хромосомных
CV а CV
CS
CV а CV
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Г2020 том is | О N С ОН Е М АТО LO G Y Г2020 vol. is
Таблица 1. Критерии групп риска в соответствии с современными протоколами терапии ОМЛ у детей Table 1. Risk groups criteria according to modern AML treatment protocols in children
Исследовательский протокол Годы Группа риска
стандартная intermediate высокая
AML-BFM 2004-2009 FAB-варианты Ml/М2 с палочками Ауэра, FAB М4, t(8;21), inv(16)/t(16;16), количество бластов в КМ на 15-й день терапии менее 5 % М1/М2 FAB variants with Auer rods, FAB M4, t(8;21), inv(16)/t(16;16), blasts counts in BM on 15th therapy day is less than 5 % - Мутация LLL3/ILD и другие аберрации, исключая цитогенетические критерии стандартного риска FLT3/ITD mutation and other aberrations, excluding standard risk cytogenetic criteria
COG AAML 2006-2010 t(8;21),inv(16),t(16;16) Все остальные All other -7, -5, -5q, исключая цитогенетические критерии стандартного риска; ответ по КМ М-3 (>15 % бластов) после 1-го курса индукционной терапии -7, -5, -5q, excluding standard risk cytogenetic criteria; M-3 BM response (>15 % of blasts) after the 1st induction therapy course
MRC/DCOG AAML 2005-2010 t(8;21) и inv(16)/t(16;16) независимо от состояния KM после 1-го курса терапии t(8;21) and inv (16)/t(16;16) regardless of BM status after the 1st therapy course Все остальные All other Бласты >15 % в KM после 1-го курса индукционной терапии или с наличием неблагоприятного кариотипа (-5, -7, del(5q), abn(3q), t(9;22), комплексный кариотип) BM blasts counts >15 % after the 1st induction therapy course or unfavorable karyotype presence (-5, -7, del(5q), abn(3q), t(9;22), complex karyotype)
NOPHO-AML 2004-2014 Бласты в KM менее 15 % после 1-го курса индукционной терапии и полная ремиссия после 2-го курса XL или пациенты с t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;ll) и при достижении ПО после 2-го курса XL BM blasts counts less than 15 % after the 1st induction therapy course and complete remission after the 2nd chemotherapy course or patients with. t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;ll) with C-R acliieving after the 2nd CT course - 11д23-аберрации и цитогенетические перестройки, исключая стандартные; >15 % бластов в КМ после 1-го курса индукционной терапии; отсутствие ремиссии после 2 курсов XL 1 lq23-aberrations and cytogenetic rearrangements, excluding standard ones; >15 % of BM blasts after the 1st induction therapy course; lack of remission after 2 CT courses
JPLSGAML 2006-2013 t(8;21),inv(16)/t(16;16) Все остальные All other -7, -5q, t(9;22), t(16;21), FLL3/ILD, плохой ответ (>5 % бластов в KM) после 1-го курса XL -7, -5q, t(9;22), t(16;21), FLT3/ITD, poor response (>5 % blasts in BM) after the 1st CT course
St Jude AML
2008-2013
t(8;21),inv(16),t(16;16),t(9;ll)
при отрицательном МОБ-статусе после 1-го курса индукционной терапии t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;ll) with negative MRD status after the 1st induction therapy course
Все остальные All other
AIEOP LAM
ELAM
2002-2009
2005-2012
t(8;21), inv(16), t( 16; 16) и достижение ПО после 1-го курса индукционной терапии t(8;21), inv(16), t(16;16) and CR achieving after the 1st induction therapy course
t(8;21)
Окончание табл. 1 End of table 1
Исследовательский протокол Годы ила риска
стандартная intermediate высокая
ОМЛ НИИ ДО!
2006-2007
t(8;21), inv(16), t(16;16) без экспрессии B-клеточных антигенов t(8;21), inv( 16), t(16;16) without В-сеИ antigens expression
Все остальные All other
FAB Ml, M2, M4 с нормальным кариотипом или с утратой половой хромосомы, или с вовлечением llq23, исключая t(10;ll), +8, или с аномалией длинного плеча хромосомы 3; экспрессия В-клеточных или эритроидных маркеров FAB Ml, М2, М4 with a normal karyotype or with sex chromosome loss, or with llq23 involvement, excluding t(10;ll), +8, or with long arm of chromosome 3 anomaly; B-cell or erythroid markers expression
t(6;9), t(8;16), t(16;21), -7, -5 или -5q, FLL3-ILD, МОБ-положительный статус после 1-го курса индукционной терапии,
FAB МО или Мб, FAB М7 без t(l;22), вторичный ОМЛ после миелодиспластиче-ского синдрома, пациенты с плохим ответом на терапию (МОБ >5 % на 22-й день и/или МОБ >0,1 % после 2-го курса индукционной терапии) t(6;9), t(8;16), t(16;21), -7, -5 or -5q, FLT3-ITD, MRD-positive status after the 1st induction therapy course, FAB M0 or M6, FAB M7 without t(l;22^ secondary AML after myelodysplastic syndrome, patients with poor therapy response (MRD >5 % on day 22 and/or MRD >0.1 % after the 2nd induction therapy course)
Все остальные цитогенетические аберрации и варианты ответа на лечение All other cytogenetic aberrations and treatment response variants
-7, -5q, t(9;22),t(6;9)
FAB МО, M5, Мб, M7, ОМЛ с мультили-нейной дисплазией, а также Ml, М2, М4 в сочетании с t(6;9), t(9;ll), t(9;22), del(7q-), del(5q-), -7, -5, -3, кольцевидной хромосомой, сочетание >3 хромосомных аномалий; >25 % бластов в КМ на 15-й день от начала индукционной терапии FAB МО, М5, Мб, М7, AML with multilinear dysplasia, as well as Ml, M2, M4 in combination
witht(6;9), t(9;ll), t(9;22), del(7q-), del(5q-), -7, -5, -3, a ring-shaped chromosome, a combination of >3 chromosomal abnormalities;
>25 % of blasts in BM on the 15th induction therapy day
Примечание. KM — костный мозг; XT — химиотерапия; ПО — полный ответ; МОБ — минимальная остаточная болезнь; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз. Note. BM —bone matrow; CT — chemotherapy; CR — complete response; MRD — minimal residual disease; AML — acute myeloid leukemia.
0НК0ГЕМАТ0Л0ГИЯ Г2020 том is | 0NC0HEMAT0L0GY Г2020 vol. is
cv а cv
CS
CV а CV
аномалий, уровня минимальной остаточной болезни (МОБ) после курса индукции и статуса ремиссии после 1-го курса химиотерапии [19—22].
В протоколах лечения ОМЛ, разработанных исследовательской группой AIEOP LAM, к группе стандартного риска отнесли пациентов с t(8;21), inv(16), t(16;16) и достижением полного ответа (ПО) после 1-го курса индукции. Среднюю группу риска не выделяли. К группе высокого риска были отнесены все остальные пациенты.
В исследованиях AML-BFM, как и в AIEOP LAM, не выделяли группу среднего риска, а к группе стандартного риска относили пациентов с FAB-вариантами ОМЛ M1/M2 с палочками Ауэра, FAB М4, t(8;21), inv(16)/t(16;16), количеством бластов в костном мозге на 15-й день 1-го курса химиотерапии менее 5 % при отсутствии мутаций FLT3/ITD [20], к группе высокого риска были отнесены пациенты с мутацией FLT3/ITD и другими цитогенетическими аберрациями, исключая таковые группы стандартного риска.
В протоколах NOPHO-AML было выделено 2 группы риска. В группу стандартного риска включены пациенты с бластными клетками в костном мозге менее 15 % после 1-го курса индукции и полной ремиссией после 2-го курса химиотерапии или пациенты с t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11) и при достижении ПО после 2-го курса химиотерапии. К группе высокого риска были отнесены пациенты с другими хромосомными аномалиями, такими как 11q23 и >15 % бластных клеткок в костном мозге после 1-го курса индукции ремиссии, и при неполной ремиссии после 2-го курса химиотерапии [20, 21].
Терапевтические программы St Jude AML стратифицируют больных на 3 группы риска. В группу стандартного риска включены пациенты с t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11) при отрицательном МОБ-статусе после 1-го курса индукции. К группе высокого риска отнесены пациенты с t(6;9), t(8;16), t(16;21), -7, -5 или -5q, FLT3-ITD при МОБ-положительном статусе после 1-го курса индукции, FAB M0 или M6, FAB M7 без t(1;22), вторичным ОМЛ после миелодиспластического синдрома (МДС), пациенты с плохим ответом на терапию (МОБ >5 % на 22-й день и/или МОБ >0,1 % после 2-го курса индукции). Пациенты, которые не соответствовали критериям групп высокого и стандартного риска, были отнесены в группу среднего риска [20, 23].
Исследовательская группа COG (Childrens Oncology Group) в протоколе AAML0531 в группу стандартного риска стратифицировала пациентов с t(8;21), inv(16), t(16;16). К группе высокого риска были отнесены пациенты с хромосомными аномалиями -7, -5, -5q, ответом по костному мозгу М-3 (>15 % бластов) после 1-го курса индукции, исключая цитогенетиче-ские критерии группы стандартного риска. Пациенты, которые не относились к группам высокого и стандартного риска, были включены в группу среднего риска [20, 24].
В протоколе группы MRC /DCOG AAML ответ после 1-го курса химиотерапии и наличие других генетических отклонений не учитывались при обнаружении t(8;21), inv(16), t(16;16). Группу высокого риска составили пациенты с количеством бластных клеток >15 % в костном мозге после 1-го курса химиотерапии или с наличием неблагоприятного кариотипа (-5, -7, del (5q), abn(3q), t(9;22), комплексный кариотип). Все остальные пациенты были включены в группу среднего риска [20].
Протоколы JPLSG AML к группе стандартного риска относили пациентов с транслокациями t(8;21), inv(16), t(16;16), а к группе высокого риска — с -7, -5q, t(9;22), t(16;21), FLT3/ITD и плохим ответом (>5 % бластных клеток в костном мозге) после 1-го курса химиотерапии. Все остальные пациенты были включены в группу среднего риска [20].
В протоколе ОМЛ НИИ ДОГ выделяли 3 группы риска ОМЛ. В группу стандартного риска были отнесены пациенты с t(8;21), inv(16), t(16;16) без экспрессии В-клеточных антигенов. Критерии среднего риска — FAB-варианты M1, M2, M4 с нормальным карио-типом или с утратой половой хромосомы, или с вовлечением 11q23, исключая t(10;11), +8, или с аномалией длинного плеча хромосомы 3; экспрессия В-клеточ-ных или эритроидных маркеров. В группу высокого риска были отнесены пациенты с FAB-вариантами M0, M5, M6, M7, ОМЛ с мультилинейной дисплази-ей, а также M1, M2, M4 в сочетании с t(6;9), t(9;11), t(9;22), del(7q-), del(5q-), -7, -5, -3, кольцевидной хромосомой, сочетанием >3 хромосомных аномалий; >25 % бластных клеток в костном мозге на 15-й день от начала индукции (см. табл. 1) [19].
За последние 2 десятилетия удалось существенно улучшить показатели выживаемости пациентов с первичными ОМЛ. В частности, появились работы, свидетельствующие о возможности достижения 5-летней БСВ у 50—60 % пациентов и повышения ОВ до 70 % [16, 17]. Повышения ОВ при ОМЛ удалось достичь в основном благодаря стратификации пациентов на группы риска; разработке рискадаптированной терапии; оптимизации терапии индукции и в постре-миссионном периоде, в том числе с использованием повторных курсов высоких доз цитарабина (HD-Ara-C); модификации поддерживающей терапии; появлению больших возможностей применения ТГСК для пациентов группы высокого риска; практическому применению эпигенетической терапии; появлению режимов терапии, заменяющих аллогенную ТГСК в 1-й ремиссии [6, 25].
Интенсификация традиционных химиотерапевти-ческих режимов достигла порога допустимой эскалации и находится на пределе переносимости. Дальнейшее совершенствование протоколов терапии первичных ОМЛ включает введение таргетных препаратов, новых химиотерапевтических агентов в 1-ю линию терапии, а также добавление деметилирующих ДНК-препаратов
к стандартному лечению. Не менее важным аспектом комплексной задачи по повышению эффективности терапии ОМЛ являются совершенствование сопроводительной терапии и снижение частоты побочных эффектов, а также отдаленных последствий проводимого лечения. Одним из главных факторов прогноза для ОМЛ остается длительность 1-й ремиссии. При ранних рецидивах (развившихся в сроки до 1,5 года от начала индукции) отмечено рефрактерное течение в >70 % случаев, а при позднем рецидиве, возникшем по истечении 1,5 года от начала индукции, — в 44 % [26]. Несмотря на то что часть пациентов могут достичь 2-й ремиссии благодаря различным режимам химиотерапии, оптимальной схемы терапии 2-й линии нет. Терапия реиндукции должна быть выбрана с учетом суммарной дозы антрациклинов и предполагаемой токсичности.
В настоящее время ТГСК является наиболее эффективным методом интенсификации лечения для пациентов, которые находятся в группе высокого риска. Однако на результат ТГСК большое влияние оказывает время достижения 2-й ремиссии. Результаты проведенных исследований предполагают, что статус заболевания перед трансплантацией — достоверный фактор, определяющий ОВ. По данным некоторых педиатрических исследований 5-летняя ОВ составила 45, 20 и 12 % для пациентов, перенесших трансплантацию при 2-й полной ремиссии, вне ремиссии и в случае первично плохого ответа на индукцию соответственно [27].
Целесообразность ТГСК при первичном ОМЛ активно обсуждается в связи с большим количеством осложнений, связанных с процедурой и проблемами при попытке добиться 2-й ремиссии. В настоящее время в большинстве европейских протоколах ТГСК при первично диагностированных ОМЛ рекомендуется только для определенной подгруппы пациентов — высокого риска, тогда как в североамериканских протоколах лечения показания к ТГСК более широкие [6, 20]. Большинство исследователей согласны с тем, что дети с острым промиелоцитарным лейкозом, ми-елоидным лейкозом с синдромом Дауна (ML-DS), ^8;21) или шу(16)Д(16;16) не должны получать алло-генную ТГСК во время 1-й ремиссии. Однако если при первичном ОМЛ трансплантационная опция является обсуждаемой, то в случаях рецидивов и рефрактерного течения ОМЛ ТГСК абсолютно показана [28].
В настоящее время к прогностическим факторам при рецидивах и рефрактерном течении ОМЛ можно отнести продолжительность 1-й ремиссии, возможность достижения 2-й ремиссии, проведение аллоген-ной ТГСК при 1-й ремиссии (частота 2-й ремиссии ниже после ТГСК, чем только после химиотерапии в 1-й линии (34 % против 57 %)) [29].
Пациенты с рецидивом заболевания, как правило, рефрактерны к стандартным протоколам, поэтому вероятность долгосрочной ОВ после рецидива состав-
ляет от 21 до 33 % [29, 30]. Вероятность достижения 2-й полной ремиссии в некоторых исследованиях достигает 54-56 %, а 4-летняя ОВ - 38 % [29-32].
В табл. 2 представлены данные ряда исследований, посвященных лечению детей с рецидивом и рефрактерными формами ОМЛ.
Характеристика препаратов и терапевтических схем, применяемых для лечения острого миелоидного лейкоза
Цитостатические агенты
Цитарабин относится к группе антиметаболитов и получил широкое признание в качестве одного из наиболее активных препаратов в лечении ОМЛ как у взрослых пациентов, так и у детей. Механизм действия цитарабина основан на остановке клеточного цикла через повреждение ДНК после его внутриклеточного превращения в Ara-C 50-трифосфата (Ara-CTP), причем чем больше концентрация цитарабина, тем выше эффективность препарата. Для усиления активности цитарабина in vitro путем увеличения внутриклеточной концентрации Ara-C 50-трифосфата был создан синтетический аналог нуклеозида — флударабин монофосфат [33].
Многочисленные клинические иследования с использованием флударабина и цитарабина проводились у взрослых больных первичным ОМЛ, а также при рецидивах и рефрактерных формах ОМЛ. В этих исследованиях применялись 2 препарата с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором и без него (FLA или FLAG) с включением различных антрациклинов и без них. В педиатрической практике лечению рецидивов ОМЛ посвящены протоколы AML-BFM-REZ91, AML-BFM-REZ93, AML-BFM-REZ97/2001, результаты которых свидетельствуют о возможности достижения 2-й ремиссии у 78 % пациентов при использовании режима FLAG в комбинации с антрациклинами (см. табл. 2) [29, 34]. Несмотря на известную кардиотоксичность идарубицина, FLAG был дополнен антрациклином, что частично обусловлено доклиническими данными, в которых проявлялся синергичный эффект препаратов [35]. В исследовании у детей с рецидивами и рефрактерными формами ОМЛ, проведенном B. Tavil и соавт., после 1 курса FLAG-IDA удалось получить ПО почти у 80 % больных [36].
Еще одним эффективным препаратом, используемым в лечении ОМЛ, оказался аналог пуриновых нуклиотидов кладрибин, который в качестве моноагента и в сочетании с цитарабином, а также с топотека-ном продемонстрировал положительные результаты при лечении ОМЛ у детей [37—40].
С учетом высокой эффективности кладрибина и флу-дарабина в лечении ОМЛ возникла идея синтеза препарата антиметаболита пуриновых нуклеотидов 2-го поколения — клофарабин. Целью создания нового препарата было объединить положительные фармакокинетические
CV а CV
CS
CV а CV
Таблица 2. Результаты лечения рецидивов и рефрактерных форм острого миелоидного лейкоза у детей по современным протоколам терапии Table 2. The results of relapses/refractory acute myeloid leukemia treatment in children according to modern treatment protocols
Протокол терапии Treatment protocol Число больных ПО, n (%) Проведение ТГСК, n (%) Рефрактер-ность/про-грессирова- Общая выживаемость Период наблюдения, лет
of patients CR, n (%) HSCT, n (%) Overall survival follow-up, years
COG AAML07P1 + идарубицин (2008-2011) COG AAML07P1 + idarubicin (2008-2011) 14 8 (57) НД ND 4 (28) 39 % 2
COG AAML07P1 + этопозид (2008-2011) COG AAML07P1 + etoposide (2008-2011) 23 11 (48) НД ND 11 (48) 39 % 2
FLAG-IDA (2002-2007) 14 12 (85) 8 (57) 9 (64) 5 (36 %) 3
FLAG-IDA (2007-2015) 8 4 (50) 4 (50) 4 (50) 4 (50 %) 1 (12 %) 2 6
FLAG-DNR (2001-2009) 197 135 (69) Все пациенты с ПО получили ТГСК All patients with CR received HSCT 54 (27) 40 % 4
FLAG (2001-2009) 197 117 (59) Все пациенты с ПО получили ТГСК All patients with CR received HSCT 71 (36) 36 % 4
Low-dose-decitabine (2009-2010) 8 3 (37) 5 (62) 2 (25) 2 (25 %) 4
COG AAML07P1 (2009-2012) 48 23 (48) 21 (44) 11 (23) 21 (46 %) 3
ГО (2003) GO (2003) 15 8 (53) 6 (40) 5 (33) НД ND НД ND
ГО BFM (2014): GO BFM (2014): ГО GO ГО + цитарабин GO + cytarabine ГО + другое GO + other 36 36 4
всего total 76 25 (33) 49 (64) 19 (25) 18 ± 5 % 4
AML-BFM-REZ-91 14 8 (57) НД ND 2 (14) 4 (29 %) 5
AML-BFM-REZ-93 37 21 (57) НД ND 13 (35) 10 (27 %) 5
AML-BFM-REZ-97 63 37 (59) НД ND 22 (35) 14 (23 %) 5
AML-BFM-REZ-2001/01 107 83 (78) НД ND 20 (19) 43 (40 %) 5
cv a cv
CS
cv a cv
Примечание. ПО — полный ответ; ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; НД — нет данных; ГО — гемтузумаб озогамицин.
Note. CR — complete response; HSCT — hematopoietic stem cell transplantation; ND — no data; GO — gemtuzumab ozogamycin.
характеристики с исключением связанной с ними ней-ротоксичности. Ограничения токсичности в сочетании с появлением клофарабина в качестве базового препарата для реиндукционной терапии при рецидивах и рефрактерных формах ОМЛ у пациентов детского возраста уменьшили интерес к кладрибину. Флуда-рабин и кладрибин ингибируют ДНК-полимеразы и рибонуклеотидредуктазы соответственно, клофара-бин эффективно ингибирует оба фермента [41].
При рецидивах и рефрактерных формах ОМЛ у детей сочетание клофарабина и цитарабина привело к достижению ПО у 48 % больных, а 3-летняя ОВ составила 46 % (см. табл. 2) [42].
Первые клинические исследования клофарабина в педиатрической популяции начались в 2000 г. в университете Техаса MD Anderson Cancer Center и были основаны на результатах, полученных во взрослой когорте больных с лимфопролиферативными заболеваниями и острыми лейкозами [43]. В данное исследование были включены пациенты моложе 21 года с рецидивами и рефрактерными формами острого лим-фобластного лейкоза и ОМЛ. В ходе проведения терапии была установлена максимально переносимая доза (МПД) для детей, которая оказалась равной 52 мг/м2, и показана частота ответов на лечение — 38 % (8 наблюдаемых пациентов с ОМЛ).
В 2009 г. были опубликованы результаты II фазы исследования применения клофарабина в монорежиме у пациентов в возрасте до 22 лет с рецидивами и рефрактерными формами ОМЛ, которые до этого получили в среднем 2 (1—5) предшествующих режима терапии. Клофарабин вводили внутривенно в течение 2 ч в МПД для детей 52 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней. Циклы повторяли каждые 2—6 нед. Из 42 пациентов, данные которых были проанализированы, ПО и частичного ответа достигли 26 %. Средняя продолжительность ответа составила 20 нед. Несмотря на отсутствие значимого количества ПО, результаты исследования являются важными для демонстрации эффективности клофарабина.
С учетом эффективности клофарабина в монорежиме при рецидиве и рефрактерных формах острых лейкозов появились схемы с включением этого препарата при формировании множественной лекарственной устойчивости. В 2009 г. проведено многоцентровое исследование фазы I / II, в котором изучена эффективность комбинации циклофосфамида, этопо-зида, клофарабина при рецидивах и рефрактерных формах ОМЛ. Все 3 химиотерапевтических препарата вводили внутривенно в дозах 440, 100 и 40 мг/м2 соответственно в течение 5 дней подряд для достижения повторных ремиссий при ОМЛ у пациентов моложе 21 года, которые ранее получили не более 2 курсов индукции. Из 5 больных ОМЛ в 1 случае получен ПО, в 4 — ПО без восстановления тромбоцитарного ростка кроветворения. Наиболее частыми побочными эффектами были фебрильная нейтропения, инфекционные
осложнения, тошнота, рвота и диарея. Повышение уровня трансаминаз не отмечалось как неблагоприятное событие в данной публикации, но наблюдалось у более трети пациентов [44, 45].
Применение новых препаратов, относящихся к пуриновым аналогам (флударабин, кладрибин, кло-фарабин) и антрациклинам (митоксантрон, идаруби-цин), позволило увеличить количество повторных ремиссий у больных с рецидивами ОМЛ. Механизмами действия митоксантрона являются ингибирование топоизомеразы II и разрушение синтеза ДНК/РНК. При монотерапии митоксантроном у взрослых больных с рецидивом или рефрактерной формой ОМЛ частота ПО составила 51 % [46].
Первый опыт использования митоксантронсодер-жащих режимов показал невысокую частоту кардио-токсичности, что позволило проводить изучение препарата как в монорежиме, так и в комбинации с другими агентами. В схемах примения митоксантрона с этопо-зидом и цитарабином были получены одни из самых высоких показателей ПО у взрослых пациентов: зафиксирован ПО у 44 % пациентов с рефрактерной формой ОМЛ и 76 % ответов у пациентов с первым рецидивом ОМЛ [47].
В настоящее время в педиатрической практике митоксантрон используется не только при лечении детей с впервые выявленным ОМЛ, но и при рецидиве заболевания. В исследовании CCG-2951 представлены результаты лечения 101 пациента с рецидивами или с рефрактерной формой ОМЛ с применением цитарабина в дозе 1 г/ м2 каждые 12 ч (8 введений) и митоксантрона в дозе 12 мг/м2 ежедневно (4 введения) в качестве 1-й линии реиндукции. ПО был достигнут у 76 % пациентов с рецидивами/рефрактерными формами ОМЛ. Первичная токсичность для этого режима терапии была предсказуема и включала глубокую аплазию кроветворения и инфекционные осложнения [48].
В исследовании 2012 г. был показан аналогичный высокий уровень ответа в немногочисленной группе педиатрических больных ОМЛ. При дозах, эквивалентных МПД, у 7 (44 %) из 16 больных был получен ответ после 1 курса с циклофосфамидом (440 мг/м2), этопозидом (100 мг/м2), клофарабином (52 мг/м2). Полученные данные укрепили позиции клофарабина в качестве перспективного компонента для комбинированной терпии реиндукции в прогностически неблагоприятной группе пациентов с рефрактерным течением заболевания.
Интересны данные по использованию топотекана, винорелбина, тиотепа, гемцитабина (ТУГС) для лечения рефрактерных форм острых лейкозов, в том числе ОМЛ, когда ПО удалось достичь в 46 % случаев [49, 50]. В исследовании II фазы был показан положительный результат применения схемы TУTG при лечении детей с рефрактерными формами или рецидивами ОМЛ. Топотекан в дозе 1 мг/м2/ сут назначали в качестве
CV а CV
CS
CV а CV
cv а cv
ев
cv а cv
непрерывной инфузии в 1-4-й дни, винорелбин 20 мг/м2 — в виде внутривенного введения 1 раз в неделю в дни 0, 7 и 14, тиотепа 15 мг/м2 — в день 2 и кло-фарабин в дозе эскалации 30 и 40 мг/м2 — на 3-7-й дни курса. Были включены 11 больных в возрасте до 24 лет с ОМЛ, у 8 получен ПО или ПО без восстановления тромбоцитов, и всем 8 пациентам впоследствии была проведена ТГСК [43].
Липосомальные формы лекарственных препаратов
Во всех проведенных исследованиях для пациентов, получавших флударабин и цитарабинсодержащие схемы терапии, инфекционные осложнения и гематологическая токсичность были одинаковыми. Несмотря на отсутствие существенного увеличения частоты кардиомиопатии в этих исследованиях, остается опасение в отношении дополнительного использования антрациклинов.
Даунорубицин представляет собой липосомальную форму антрациклина, который был создан для повышения противоопухолевой активности полихимиотерапев-тических схем и снижения кардио- и гематологической токсичности терапии. Удержание даунорубицина в ли-пидном бислое замедляет ферментативное превращение лекарственного средства в его кардиотоксиче-скую форму и сохраняет относительную стабильность в кровотоке, следовательно, с меньшим воздействием на окружающие ткани. Еще один липосомальный препарат показал обнадеживающие результаты в III фазе клинических исследований. CPX-351 представляет собой липосомальную форму двойного лекарственного средства цитарабин/даунорубицин. В исследовании (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01696084) пациенты в возрасте 60—75 лет со вторичным ОМЛ высокого риска получали 1—2 индукционных цикла химиотерапии CPX-351 или «7 + 3» (цитарабин, даунорубицин/ доксорубицин/идарубицин). Среди больных, достигших полной ремиссии (в том числе с неполным восстановлением тромбоцитов или нейтрофилов), дальнейшее лечение включало консолидирующие курсы CPX-351 или «5 + 2» соответственно. Было показано, что медиана ОВ была выше в группе больных, получавших CPX-351, по сравнению с пациентами, лечение которых проводилось по схемам «7 + 3»/«5 + 2» (25,43 мес против 8,53 мес) [51].
При сравнении эффективности схем с включением идарубицина и липосомального даунорубицина (L-DNR) 5-летняя выживаемость пациентов с первичным ОМЛ оказалась одинаковой: ОВ в группе больных, в программу лечения которых был включен L-DNR, составила 76 %, а при использовании идарубицина — 75 %. Тем не менее показано, что L-DNR был более эффективен в случаях ОМЛ с транслокацией t(8;21), RUNX1 /RUNX1T1-транслокациях, а также отмечено меньше летальных исходов, связанных с лечением [6]. С 2007 по 2015 г. в турецком детском гематологическом центре применили подобную комбинацию у детей
с рецидивами и рефрактерными формами острых лейкозов; у 4 из 8 пациентов с ОМЛ был достигнут ПО после 1-го курса химиотерапии. Дальнейшее лечение 4 пациентов включало ТГСК. Продолжительность ремиссии после ТГСК составила >2 лет [52].
Международная BFM (I-BFM) группа опубликовала результаты первого рандомизированного клинического исследования по лечению рецидивов ОМЛ у детей (исключая тип М3 ОМЛ по FAB-классификации) [32]. Изучено добавление L-DNR к режиму FLAG (FLAG-DNR) в первом курсе реиндукции. Среди 394 пациентов 197 получили FLAG и 197 — FLAG с L-DNR в первом курсе реиндукции. Все пациенты, оставшиеся в исследовании, далее получили курс FLAG без L-DNR. ПО был достигнут у 69 % пациентов в группе FLAG + L-DNR по сравнению с 59 % в группе FLAG (р = 0,07) (см. табл. 2).
Таргетные препараты
По мере изучения молекулярно-биологических и иммунологических основ лейкозогенеза были выявлены ключевые этапы опухолевой трансформации, которые впоследствии стали мишенью для действия таргетных препаратов: моноклональных антител, ингибиторов фарнезилтрансферазы, ингибиторов FLT3 и гистондеацетилазы (ГДАЦ), протеосомных ингибиторов [53, 54].
Одним из механизмов формирования лекарственной устойчивости, лежащей в основе развития рецидива ОМЛ, является FLT3-ITD-мутация, которая стала удобной мишенью действия таргетных агентов [55]. Так, при рецидивах и рефрактерных формах ОМЛ были изучены несколько ингибиторов тирозинкиназы, направленные на подавление активации гена FLT3, — сора-фениб, лестауртиниб (CEP 701), мидостаурин (РКС412), сунитиниб (SU1 1428) и семаксиниб (SU5416), которые ранее были разработаны для воздействия на другие тирозинкиназы. Подобное отсутствие специфичности является следствием гомологии FLT3-рецептора тирозинкиназы и других рецепторов, включая KIT и фактор роста тромбоцитов (PDGFR) [56] (табл. 3).
Сорафениб представляет собой низкомолекулярный ингибитор мультикиназ тирозина, включая FLT3, с-KIT, PDGFRA—B, фактор роста эндотелия сосудов (рецепторы 1, 2 и 3), C-RAF, B-RAF, а также ряд других киназ, причастных к росту злокачественных клеток и лекарственной устойчивости [57, 58].
В 2008 г. проведена I фаза исследования сорафени-ба в монотерапии пациентов с рецидивами или рефрактерной формой ОМЛ с положительным FLT3-ITD-статусом. Была продемонстрирована эффективность препарата с достижением ПО у 20 % больных [59—62]. Клинические исследования I и II фаз показали, что, несмотря на способность подавлять активность мутированной киназы, происходит быстрое формирование устойчивости к сорафенибу при лечении ОМЛ, что свидетельствует о большей эффективности сорафениба
Таблица 3. Ингибиторы киназ, применяемые для лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом
Table 3. Kinase inhibitors used in treatment of patients with acute myeloid leukemia
Препарат Drug Ингибирующая активность Inhibitory activity
Лестауртиниб Lestaurtinib FLT3, JAK2, TrkA
Мидостаурин Midostaurin FLT3, cKIT, PKC, PDGFR, VEGFR
Сорафениб Sorafenib FLT3, cKIT, PDGFR, RAF, VEGFR
Квизартиниб Quizartinib FLT3, cKIT, PDGFR, RET
Креноланиб Crenolanib FLT3, PDGFR
Гилтеритиниб Gilteritinib FLT3, AXL
в комбинированной терапии, чем при использовании в качестве моноагента [63].
В детской популяции больных изучена эффективность сорафениба как в монотерапии, так и в комбинации с другими схемами при рецидивах и рефрактерной форме острых лейкозов. Отмечено снижение бластных клеток в костном мозге у 8 из 11 пациентов на 8-й день лечения в монотерапии независимо от статуса FLT3-ITD. Кроме того, при определении МОБ методом проточной цитометрии после комбинированной терапии с клофарабином и цитарабином ПО был зарегистрирован у 7 из 11 пациентов с ОМЛ [64].
С учетом противолейкемического эффекта ингибиторов FLT3 1-го поколения в монорежиме, таких как сорафениб, были предприняты попытки создать препарат, который может обеспечить избирательное и устойчивое подавление FLT3 в сочетании с приемлемым профилем токсичности. Одним из таких препаратов стал квизартиниб, который обладает хорошей биодоступностью при периоде полураспада >24 ч, что позволяет проводить более длительное подавление FLT3. Квизартиниб является высокоселективным FLT3-ITD-ингибитором 2-го поколения с МПД 200 мг/сут [65, 66]. Независимо от сроков наступления рецидива ОМЛ при использовании квизартиниба частота ПО составила 44 %, частичных ответов — 54 %. Средняя длительность полученного эффекта продолжалась от 11,3 до 12,7 нед. Несмотря на многообещающие результаты монотерапии квизартинибом, у 50 % больных в течение 3 мес развивался рецидив. Тем не менее квизартиниб обеспечивает клинически значимое уменьшение количества бластных клеток костного мозга и успешно подготавливает платформу для осу-
ществления аллогенной ТГСК у большинства пациентов [67].
При пероральном применении квизартиниба у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ОМЛ показано достижение гематологического ответа у 30 % больных, а ПО — у 13 % независимо от наличия FLT3-мутации. Среди пациентов с FLT3-ITD частота гематологического ответа увеличилась до 53 %, и около 23 % пациентов достигли ПО [63]. Комбинация квизартиниба с азацитидином или цитарабином позволила получить общий ответ на лечение у 82 % пациентов с мутацией FLT3-ITD (ОМЛ, МДС и хронический миеломоноцитарный лейкоз) [68].
Результаты дальнейших исследований показали, что при наиболее распространенной мутации KIT происходит замена валина на аспарагиновую кислоту в кодоне 816 (KIT D816V) и чувствительность опухолевых клеток к квизартинибу существенно снижается in vitro и ex vivo. Поэтому генотипирование тирозин-киназы может стать предпосылкой для клинического использования квизартиниба [55, 69—71].
К ингибиторам тирозинкиназ 2-го поколения также относится креноланиб с активностью в отношении FLT3-ITD- и FLT3-TKD-мутаций. В отличие от других FLT3-активных ингибиторов тирозинкиназ, в отношении которых происходит развитие резистентности, креноланиб предположительно обладает более широкой активностью при мутировавших вариантах FLT3 [72].
В исследовании II фазы было показано, что терапия рецидивов и рефрактерных форм ОМЛ креноланибом в дозе 200 мг/ м2 3 раза в день в течение 28 дней позволила получить ОВ продолжительностью до 19 нед [73].
Другими потенциальными мишенями при лечении ОМЛ являются KIT и генные мутации RAS. Некоторые пациенты с мутацией KIT показали резистентность к такому препарату, как иматиниб, но выявление мутации кодона D816V/Y (одна из наиболее распространенных мутаций, обнаруживаемых при CBF-ОМЛ), находящемся в гене KIT, может говорить о чувствительности к дазатинибу. Результаты I/II фазы клинических исследований дазатиниба у взрослых продемонстрировали возможность достижения 4-летней ОВ у 74 % первичных пациентов с ОМЛ [74].
Еще одним ингибитором тирозинкиназ является мидостаурин, который блокирует FLT3, с-KIT, PDGFRB, VEGFR-2 и протеинкиназы C. В I фазе клинического исследования по использованию мидостаурина в сочетании с индукционной химиотерапией первичных больных ОМЛ в возрасте от 18 до 60 лет с FLT3 «дикого» типа (FLT3-WT) и FLT3-мутанта показано, что в группе, получавшей мидостаурин по 50 мг 2 раза в день (последовательно или одновременно с химиотерапией), ПО составил 92 % у пациентов с FLT3-ITD или FLT3 домена тирозинкиназы и 74 % у больных с FLT3-WT [75].
C.M. Zwaan и соавт. представили результаты I/II фазы клинических исследований у 9 пациентов в возрасте
CV а CV
ев
cv а cv
cv а cv
CS
CV а CV
до 18 лет с рецидивами и рефрактерными формами ОМЛ с наличием FLT3-мутации. На 14-й день индукции ремиссии ПО был достигнут у 1 пациента, что позволило провести ему ТГСК, у 4 пациентов наблюдалась стабилизация заболевания, у 4 — частичный ответ. На момент предоставления результатов выживаемость пациента с ПО была 2 года и 6 мес. Медиана ОВ составила 3,7 мес. В исследовании мидостаурин принимали внутрь в дозе 60 мг/м2 [75].
Гилтеритиниб является мощным ингибитором обеих мутаций — FLT3-ITD и FLT3-TKD. В одном из исследований, включившем 247 пациентов с рецидивом и рефрактерной формой ОМЛ, проводилось лечение гилтеритинибом в дозе 120 мг/сут. Среди больных, включенных в исследование, у 215 пациентов была выявлена изолированная мутация FLT3-ITD, у 21 — мутация FLT3-TKD, а у 7 — сочетание обеих мутаций. Однолетняя выживаемость составила 37,1 %. Вероятно, сочетание ингибиторов FLT3 с другими новыми препаратами индукционной химиотерапии может привести к увеличению числа ПО и ОВ [76].
Еще один класс таргетных препаратов, применяемых в лечении ОМЛ, — моноклональные антитела, мишенью которых являются поверхностные маркеры на нескольких типах клеток. Терапия моноклональ-ными антителами при ОМЛ в значительной степени сосредоточена на трансмембранном рецепторе, расположенном на поверхности миелоидных клеток — белке CD33, который экспрессируется на поверхности до 90 % лейкозных бластов, но не на нормальных кроветворных клетках или на наиболее незрелых плюри-потентных стволовых клетках [77].
Наиболее ранние исследования анти-CD33-анти-тела позволили синтезировать препарат линтузумаб, который показал авидность в низких дозах, но проти-волейкемическая активность оказалась недостаточной [78]. Дальнейшие исследования анти-CD33-моно-клональных антител привели к созданию гемтузумаба озогамицина (гуманизированное анти-CD33-моно-клональное антитело, конъюгированное с N-ацетил-у-калихеамицина диметилгидразином — противоопухолевым антибиотиком семейства энедииновых). В клинических исследованиях III фазы не было показано улучшения безрецидивной выживаемости и ОВ детей с ОМЛ, но были зафиксированы положительные результаты у пациентов с рефрактерной формой или рецидивом заболевания. Также отмечалось снижение уровня МОБ до ТГСК [79].
Предварительные данные, касающиеся использования гемтузумаба озогамицина в педиатрической практике при ОМЛ, опубликованы C.M. Zwaan и со-авт. в 2003 г. Препарат был использован в лечении больных с рецидивами/ рефрактерными формами ОМЛ, у 20 % из которых был получен ПО, у 33 % — ПО без восстановления показателей тромбоцитов в общем анализе крови, у 27 % больных отмечено отсутствие эффекта. В группе больных детского возраста также
среди побочных эффектов наиболее часто регистрировалась печеночная токсичность.
В исследовании D. Reinhardt и соавт. показано, что монотерапия гемтузумабом озогамицином не привела к ПО, но в 1 случае оказалось возможным проведение ТГСК, после которой пациент жив более 1 года. Дальнейшее изучение эффективности гемтузумаба озогамицина у больных ОМЛ с количеством бластных клеток в костном мозге >25 % после 1 курса реиндук-ционной терапии (в исследование включены пациенты в возрасте младше 19 лет) показало, что частота ПО составила 9—27 %. Проведение последующей ТГСК оказалось возможным у 30 % больных, но лишь треть из них пережили 3-летний рубеж без признаков заболевания [80, 81]. Обсуждаются возможности комбинации гемтузумаба озогамицина с цитарабином, мито-ксантроном и ATRA [32], а также с цитарабином и L-аспарагиназой [82].
В 2018 г. исследовательская группа BFM представила результаты применения гемтузумаба озогамици-на у 76 детей с рецидивирующим или рефрактерным течением ОМЛ. Препарат назначали в виде монотерапии (n = 36) или в комбинации с цитарабином (n = 36), а оставшиеся пациенты (n = 4) получали гемтузумаб озогамицин в сочетании с другими препаратами (см. табл. 2). При среднем периоде наблюдения 4,3 года ОВ в общей когорте составила 18 ± 5 %, тогда как у больных, которым проведена ТГСК после гемтузумаба озогамицина, — 27 %. Больших различий в ОВ при проведении монотерапии гемтузумабом озогами-цином и в комбинации с цитарабином (± винкристин) не обнаружено [83, 84].
Препараты эпигенетического действия
Еще одной потенциальной мишенью в терапии ОМЛ оказался новый класс мутаций, при которых повреждаются гены, ответственные за эпигенетические процессы регуляции генома, в частности за метилирование ДНК или модификацию гистонов. Среди них наиболее изученными к настоящему времени являются мутации в генах DNMT3A, IDH1/2, TET2 и некоторых других. IDH1/2 — метаболические энзимы. В норме обеспечивают клеточный метаболизм. Мутированные формы энзима приводят к накоплению (D) — 2-ги-дроксиглютарата, что нарушает функционирование ряда ферментов и приводит к гиперметилированию ДНК [84]. В целом около 15 % пациентов с ОМЛ имеют мутации либо в IDH1, либо в IDH2 [85, 86].
Ингибиторы IDH1 и IDH2 в настоящее время проходят I фазу клинических испытаний, и предварительные результаты показали, что эти агенты улучшают ответ у больных с рецидивом ОМЛ при минимальных проявлениях токсичности. Энасидениб в 2017 г. был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) как первый ингибитор IDH2, позволивший получить ответ у 41 % больных с рецидивами и рефрактерными
формами ОМЛ. Санация костного мозга от бластных клеток получена у 27 % пациентов с различными сроками восстановления кроветворения, в 18 % случаев достигнут ПО. Длительность терапии энасиденибом составила 6 мес [87]. Препарат в целом хорошо переносился, и МПД не была достигнута. В настоящее время продолжается активное исследование препарата — III фаза [88].
Ингибиторы мутантного IDH1 в стадии клинической разработки включают AG-120 (ивосидениб) и IDH305. Первые результаты для AG-120 у пациентов с рецидивом ОМЛ доказали эффективность, аналогичную ингибитору IDH2, с частотой ПО или ПО с частичным гематологическим восстановлением 30,4 %. Исследований применения этих препаратов у детей в настоящее время нет [89].
Неблагоприятное цитогенетическое событие при остром лейкозе — обнаружение аномалий MLL гена, при которых 3-летняя ОВ составляет 12 % [90]. In vivo и in vitro показано, что ключевым медиатором MLL-реаранжировки лейкоза является гистон-лизин-ме-тилтрансфераза DOT1L. Применение низкомолекулярного ингибитора DOT1L (EPZ-5676) позволило получить ПО у 2 из 34 больных с MLL-реаранжировкой или МLL-частичным дублированием тандема. Морфологической и цитогенетической ремиссии достиг 1 пациент [91].
Метилирование ДНК имеет решающее значение для нормального клеточного развития и транскрипции гена, представляет собой присоединение метильной группы к цитозиновому основанию в составе динук-леотидов цитозин-гуанин (CpG-островки) в ДНК. Этот вариант ДНК-метилирования играет регулятор-ную роль в работе генома. В организме человека обнаружено 3 основные ДНК-метилтрансферазы: DNMT1 (обеспечивает передачу метилирования дочерним клеткам при делении), а также DNMT3A и DNMT3B (вносят метильную метку в основания, которые прежде не были модифицированы). Нарушение работы этих ферментов приводит к изменению статуса метилирования генома и сбоям в нормальной работе генов. Хорошо известны примеры интенсивного метилирования промоторов генов-онкосупрессоров в опухолевых клетках и, напротив, случаи деметилирования ДНК в области онкогенов. Часто данные нарушения связаны с соматическими мутациями в генах ДНК-метил-трансфераз или с их усиленной работой [92]. Гиперметилирование промоторов способствует блокировке чтения генов-онкосупрессоров, а гипометилирование вызывает геномную нестабильность. Оба процесса являются типичными для опухольтрансформированных клеток. Изучены процессы гиперметилирования в области генов-онкосупрессоров CDKN2A, MLH1, BRCA1, VHL. Началом процесса опухолевой трансформации может стать соматическая мутация в гене ДНК-ме-тилтрансферазы. Так, например, у больных ОМЛ соматические мутации обнаружены в гене ДНК-ме-
тилтрансферазы DNMT3A. Гистоновые модификации обратимы и представляют собой один из наиболее изученных примеров эпигенетической регуляции. Существует 4 типа концов гистонов: H2A, H2B, H3 и H4. Восемь молекул гистоновых белков (по 2 каждого типа) составляют нуклеосому. Преимущественно модификациям подвергаются концы белковых молекул гистонов.
В 2004 г. первым эпигенетическим препаратом, одобренным FDA для использования в клинической практике, стал 5-азацитидин, ингибирующий ДНК-метилтрансферазы. Как было показано, использование этого лекарственного средства вызывает реактивацию генов-онкосупрессоров, выключенных в связи с гиперметилированием. Препарат 5-азацитидин является аналогом нуклеотида цитидина, и при его взаимодействии с ДНК-метилтрансферазами образуется химическая сшивка, выводящая фермент из строя.
Существует еще один аналог цитидина - децита-бин (5-аза-20-деоксицитидин), который является де-метилирующим агентом с несколькими механизмами действия, также препарат обеспечивает деградацию ДНК-метилтрансферазы (DNMT), ведущей к глобальному гипометилированию, а также блокаде синтеза ДНК. Децитабин применялся in vitro для индукции конечной дифференцировки миелоидных бластов. Проведен ряд исследований децитабина у пациентов старше 65 лет, у которых отмечена высокая клиническая эффективность с приемлемой токсичностью [93]. Было показано, что монотерапия децитабином в дозе 20 мг/м2 курсами по 10 дней привела к ПО при первичных ОМЛ у 40 % взрослых больных, тогда как при рецидивах и рефрактерных формах данный показатель оказался существенно ниже - 15,7 %. Использование децитабина в детской когорте больных с рецидивом или рефрактерным течением ОМЛ позволило получить ответы на лечение у 3 из 8 пациентов. ПО получен у 1 из 8 больных [94].
Одним из эффективных классов эпигенетических препаратов являются ингибиторы ГДАЦ - вориностат (субероиланилид гидроксамовой кислоты) и ромидеп-син. Вориностат способствует активации клеточного цикла и апоптоза в CD33-положительных клетках у больных ОМЛ [95]. Проведенное исследование I фазы вориностата в сочетании с цитарабином и этопозидом у взрослых пациентов с рецидивами/рефрактерными формами ОМЛ позволило определить максимальную терапевтическую дозу препарата — 200 мг 2 раза в день. Предложенная терапия позволила в 33 % случаев получить ПО и ПО без восстановления тромбоцитов [96]. Во II фазе клинических исследований вориностата в сочетании с идарубицином и цитарабином при первичном ОМЛ и МДС ответ был получен у 85 % больных, включая 76 % ПО и 9 % ПО с неполным восстановлением тромбоцитов [97].
В отличие от генетических аномалий, которые являются необратимыми, эпигенетические изменения
CV а CV
ев
cv а cv
cv а cv
ев
cv а cv
обратимы. Следовательно, эпигенетические препараты имеют перспективный терапевтический потенциал в лечении ОМЛ, поскольку они действуют только на делящиеся опухолевые клетки. Одним из препаратов, ингибирующих деацетилазу, является вальпроевая кислота (ВК) — короткоцепочечная жирная кислота, которая индуцирует дифференцировку и трансформацию гемопоэтических клеток-предшественников и лейкозных бластов в костном мозге и периферической крови больных ОМЛ. Вероятно, ВК оказывает противоопухолевое действие путем протеасомной деградации ГДАЦ, в частности ГДАЦ2. Кроме этого, ВК может влиять на химерный ген AML/ETO при ОМЛ с t(8;21) за счет диссоциации комплекса AML/ETO ГДАЦ из промотора генов AML/ETO и вызывает значительное торможение деятельности гистона Н3 и ги-перацетилирование гистона Н4, РНК-полимеразы II, что приводит к транскрипционной реактивации генов-мишеней и подавлению гибридного белка AML/ETO. Эти фармокологические эффекты приводят к подавлению лейкемической активности.
Другим препаратом, влияющим на ацетилирование и метилирование гистонов, является полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) — природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов. ATRA может индуцировать дифференцировку и апоптоз опухолевых клеток при ОМЛ. ATRA — доказанный тар-гетный препарат для лечения острого промиелоцитар-ного лейкоза. Десятилетняя ОВ пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом составляет 89,6 % [98]. Анализ и сравнение результатов 8 различных исследований по лечению ОМЛ с включением ATRA показали отсутствие существенных различий в ОВ [99]. В протоколе ОМЛ НИИ ДОГ 2007 изучалось сочетание химиотерапии с эпигенетическими агентами (ВК + ATRA) при лечении первичных больных детей с ОМЛ. Показатели 5-летней выживаемости (безрецидивной, БСВ, ОВ) составили 56,1 ± 7,0; 51,7 ± 7,0; 54,7 ± 6,1 % соответственно. Увеличения токсичности терапии при добавлении эпигенетических препаратов не отмечено [100].
Еще одним препаратом, активным в отношении острого лимфобластного лейкоза и ОМЛ у взрослых, является протеосомный ингибитор бортезомиб — аналог дипептидил борной кислоты. В исследованиях бортезомиба in vitro было показано повышение чувствительности опухолевых клеток к другим химиопре-паратам. Первые данные о применении бортезомиба у детей с рецидивом, рефрактерной формой и вторичным ОМЛ были представлены на конференции Американского общества гематологов в 2012 г., где продемонстрированы результаты II фазы клинического исследования использования бортезомиба в комбинации с 2 другими режимами. Так, если суммарная доза ранее полученных антрациклинов была менее 400 мг/м2, бор-тезомиб был комбинирован с идарубицином (12 мг/м2 в дни 1—3) и цитарабином (100 мг/м2 в дни 1—7).
В другой группе пациентов с предшествующей дозой антрациклинов >400 мг/м2 бортезомиб был комбинирован с цитарабином (1000 мг/м2 каждые 12 дней в дни 1—5) и этопозидом (150 мг/м2 в дни 1—5). Однако результаты исследования не показали преимуществ одного режима перед другим и не позволили предложить наиболее оптимальную программу терапии рецидивов [101].
Перспективной опцией в лечении неблагоприятных форм острого лейкоза является трансфузия натуральных клеток-киллеров (NK). NK — составная часть врожденной иммунной системы, действуют на главный комплекс гистосовместимости, высвобождают цитокины и индуцируют апоптоз [102]. NK лизируют клетки со сниженной экспрессией HLA-молекул I класса, подобных собственным, без предварительного контакта и развития иммунного ответа. Гены KIR (killer cell immunoglobulin like receptors, киллерные иммуно-глобулиноподобные рецепторы) кодируют рецепторы, посредством которых NK-клетки распознают HLA-молекулы I класса.
Инфузия KIR несоответствующих (для которых отсутствует соответствующий лиганд HLA, являются гипореактивными) NK-клеток изучена при аллоген-ной ТГСК, а также без трансплантации, где имеет значение для потенциальной способности оказания антилейкозного или «трансплантат против лейкемии» эффектов, не вызывая болезнь «трансплантат против хозяина».
Использование гаплоидентичных NK-клеток без трансплантации у пациентов с плохим прогнозом ОМЛ показало in vivo, что сохранение таких клеток происходило при сочетании с подкожным введением интерлейкина 2 и интенсивным подготовительным режимом, включающим циклофосфамид и флудара-бин. Несмотря на отмеченные побочные эффекты, миелосупрессию, лихорадку, плевральный выпот и гипоксию, 26 % взрослых пациентов с ОМЛ достигли ПО. J.E. Rubnitz и соавт. провели пилотное исследование для детей в 1-й ремиссии ОМЛ в целях определения целесообразности аналогичного протокола с менее интенсивным режимом кондиционирования, с использованием NK-клеток. Были показаны безопасность и целесообразность предлагаемой схемы лечения. На момент публикации у всех пациентов в течение 2 лет сохранялся ПО [103—105].
Таргетные и эпигенетические терапевтические мишени в лечении ОМЛ представлены на рисунке.
Иммунотерапия генетически модифицированными Т-клетками (CAR) представляет собой перспективное, активно развивающееся направление. Концепция CAR-технологии позволяет перепрограммировать собственные иммунные клетки больного и обеспечить распознавание и разрушение лейкемических клеток. По данным I фазы исследований для оценки безопасности аутологичных CAR Т-клеток, направленных против антигена LeY у взрослых с рецидивом ОМЛ,
Сигнальный путь FLT3
заблокирован / FLT3 signaling pathway is blocked
FLT3-WT
Мидостаурин / Midosti Квизартиниб./, Креноланиб / Cn Гилтеритиниб / g
Восстановление опосредованного митохондриями апоптоза / Mitochondria-mediated apoptosis recovery
ГО / GO
Гласдегиб / Glasdegib
ГО связывается с CD33 / GO binds to CD33
«Перепрограммирование» аберрантной эпигенетической регуляции (гипометилирование генома) путем снижения синтеза 2-оксибутирата (2-HG) / "Reprogramming" of aberrant epigenetic regulation (genome hypomethylation) by reducing the synthesis of 2-hydroxybutyrate (2-HG)
Таргетные и эпигенетические терапевтические мишени в лечении острого миелоидного лейкоза. ГО — гемтузумаб озогамицин Targeted and epigenetic therapeutic targets in the treatment of acute myeloid leukemia. GO - gemtuzumab ozogamycin
cv a cv
CS
cv a cv
у 2 из 4 пациентов, которые получили подобное лечение, была достигнута ремиссия [106, 107].
Таким образом, комплексный подход в лечении первичных пациентов с ОМЛ, предполагающий применение интенсивной полихимиотерапии, таргетных и эпигенетических препаратов, позволил повысить показатели выживаемости. Тем не менее современные результаты лечения ОМЛ нуждаются в дальнейшей оптимизации. Эффективность терапии рецидивов
и рефрактерных форм ОМЛ остается неудовлетворительной даже при включении в комплексные программы таргетных препаратов, ТГСК, разработке клеточных программ терапии и иммунологических подходов. Дальнейшее изучение биологических основ лейкозогенеза, определение молекулярных он-когенных событий, вероятно, позволит совершенствовать таргетные и эпигенетические подходы в лечении ОМЛ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Менткевич Г.Л., Маякова С.А. Лейкозы у детей. М.: Практическая медицина, 2009. 253 с. [Mentkevich G.L., Mayako-va S.A. Leukemia in children. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2009. 253 p. (In Russ.)].
2. Becktell K., Houser K., Burke M.J. Epigenetic therapy in a patient with down
syndrome and refractory acute myeloid leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2019;41(1):38—40.
DOI: 10.1097/MPH.0000000000001158. 3. Александрова Г. А., Голубев Н.А., Тюрина Е.М. и др. Социально значимые заболевания населения России в 2018 г. (статистические материалы). Мини-
стерство здравоохранения Российской Федерации. М., 2019. 73 с. [Aleksandro-va G.A., Golubev N.A., Tyurina E.M. et al. Socially significant diseases of the Russian population in 2018 (statistical materials). Ministry of Health of the Russian Federation. Moscow, 2019, 73 p. (In Russ.)].
cv а cv
CS
CV а CV
4. Мень Т.Х., Поляков В.Г., Алиев М.Д. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России. Онко-педиатрия 2014;1(1):7—12. [Men T.C., Polyakov V.G., Aliev M.D. Epidemiology of childhood cancer in Russia. Onkopedi-atriya = Oncopediatrics 2014;1(1):7-12. (In Russ.)].
5. Kelly L.M., Gilliland D.G. Genetics of myeloid leukemias. Annu Rev Genomics Hum Genet 2002;3:179-98. DOI: 10.1146/annurev. genom.3.032802.115046.
6. de Rooij J.D., Zwaan C.M.,
van den Heuvel-Eibrink M. Pediatric AML: from biology to clinical management. J Clin Med 2015;4(1):127—49. DOI: 10.3390/jcm4010127.
7. Betts D.R., Ammann R.A., Hirt A. et al. The prognostic significance of cytogenetic aberrations in childhood acute myeloid leukaemia. A study of the Swiss Paediatric Oncology Group (SPOG). Eur J Haematol 2007;78(6):468-76.
DOI: 10.1111/j.1600-0609.2007.00854.x.
8. Grimwade D. The clinical significance of cytogenetic abnormalities in acute mye-loid leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2001;14(3):497-529. DOI: 10.1053/beha.2001.0152.
9. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours
of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edn. IARC: Lyon, 2017.
10. Balgobind B.V., Hollink I.H., Arentsen-Peters S.T. et al. Integrative analysis
of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2011;96(10):1478-87. DOI: 10.3324/haematol.2010.038976.
11. Coenen E.A., Raimondi S.C., Harbott J. et al. Prognostic significance of addition-al cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study. Blood 2011;117:7102-11.
DOI: 10.1182/blood-2010-12-328302.
12. Von Neuhoff C., Reinhardt D., Sander A. et al. Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according
to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol
2010;28(16):2682-9.
DOI: 10.1200/JCO.2009.25.6321.
13. Hasle H., Alonzo T.A., Auvrignon A. et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 2007;109(11):4641—7.
DOI: 10.1182/blood-2006-10-051342.
14. Bachas C., Schuurhuis G.J., Hollink I.H. et al. High-frequency type I/II mutational shifts between diagnosis and relapse are associated with outcome in pediatric AML: Implications for personalized medicine. Blood 2010;116:2752-8.
15. Abu-Duhier F.M., Goodeve A.C., Wilson G.A. et al. FLT3 internal tandem duplication mutations in adult acute myeloid leukaemia define a high-risk group. Br J Haematol 2000;111(1):190-5. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2000.02317.x.
16. Tarlock K., Meshinchi S. Pediatric acute myeloid leukemia: biology and therapeutic implications of genomic variants. Pediatr Clin N Am 2015;62(1):75—93.
DOI: 10.1016/j.pcl.2014.09.007.
17. Truong T.H., Pole J.D., Barber R. et al. Enrollment on clinical trials does not improve survival for children with acute my-eloid leukemia: a population-based study. Cancer 2018;124(20):4098—106.
DOI: 10.1002/cncr.31728.
18. Суворов Д.И., Климкович Н.Н. Лечение рецидивов и рефрактерных форм острых миелоидных лейкозов. Проблемы здоровья и экологии 2014;4(42):75—80. [Suvorov D.I., Klimkovich N.N. Treatment of relapses/refractory acute myeloid leukemia. Problemy zdoroviya i ekologii = Health and Environmental Issues 2014;4(42):75-80. (In Russ.)].
19. Попа А.В., Горохова Е.В., Серебрякова И.Н. и др. Эпигенетическая терапия индукции ремиссии у детей, больных острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология 2008;1(1):34—8. [Popa A.V., Gorokho-
va E.V., Serebryakova I.N. et al. Epigenetic therapy of remission induction in children with acute myeloid leukemia. Kliniches-kaya onkogematologiya = Clinical Onco-hematology 2008;1(1):34-8. (In Russ.)].
20. Niewerth D., Creutzig U., Bierings M.B., Kaspers G.J. A review on allogenetic stem cell transplantantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood 2010;116(13):2205—13.
DOI: 10.1182/blood-2010-01-261800.
21. Abrahamsson J., Forestier E., Heldrup J. et al. Therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate.
J Clin Oncol 2011;29(3):310—5. DOI: 10.1200/JCO.2010.30.6829.
22. Pession A., Rondelli R., Basso G. et al. Treatment and long-term results in children with acute myeloid leukaemia treated according to the AIEOP AML protocols. Leukemia 2005;19(12):2043—53.
DOI: 10.1038/sj.leu.2403869.
23. Tomizawa D., Tabuchi K., Kinoshita A.
et al. Repetitive cycles of high-dose cytara-bine are effective for childhood acute my-eloid leukemia: long-term outcome of the children with AML treated on two consecutive trials of Tokyo Children's Cancer Study Group. Pediatr Blood Cancer 2007;49(2):127—32. DOI: 10.1002/pbc.20944.
24. Horan J.T., Alonzo T.A., Lyman G.H. et al. Impact of disease risk on efficacy of matched related bone marrow transplantation for pediatric acute myeloid leukemia: the Children's Oncology Group.
J Clin Oncol 2008;26(35):5797-801. DOI: 10.1200/jc0.2007.13.5244.
25. Pession A., Masetti R., Rizzari C. et al. Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial
for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 2013;122(2):170-8. DOI: 10.1182/blood-2013-03-491621.
26. Webb D.K., Wheatley K., Harrison G. et al. Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 1999;13(1):25—31.
DOI: 10.1038/sj.leu.2401254.
27. Bunin N.J., Davies S.M., Aplenc R. et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 2008;26(26):4326-32.
28. Passweg J.R., Baldomero H., Peters C.
et al. Hematopoietic SCT in Europe: Data and trends in 2012 with special consideration of pediatric trans-plantation. Bone Marrow Transpl 2014;49(6):744-50. DOI: 10.1038/bmt.2014.55.
29. Sander A., Zimmermann M., Dworzak M. et al. Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia 2010;24(8):1422-8. DOI: 10.1038/leu.2010.127.
30. Rubnitz J.E., Razzouk B.I., Lensing S. et al. Prognostic factors and outcome
of recurrence in childhood acute myeloid leukemia. Cancer 2007;109(1):157-63. DOI: 10.1002/cncr.22385.
31. Gorman M.F., Ji L., Ko R.H. et al. Outcome for children treated for relapsed or re-fractory acute myelogenous leukemia (rAML): a Therapeutic Advances
in Childhood Leukemia (TACL) Consortium study. Pediatr Blood Cancer 2010;55(3):421-9. DOI: 10.1002/pbc.22612.
32. Kaspers G.J., Zimmermann M., Reinhardt D. et al. Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the Internation BFM Study Group. J Clin Oncol 2013;31(5):599-607.
DOI: 10.1200/JCO.2012.43.7384.
33. Gandhi V., Estey E., Du M. et al. Minimum dose of fludarabine
for the maximal modulation of 1 -beta-D-arabinofuranosylcytosine triphosphate in human leukemia blasts during therapy. Clin Cancer Res 1997;3(9):1539-45.
34. Clavio M., Carrara P., Miglino M. et al. High efficacy of fludarabine-containing therapy (FLAG-FLANG) in poor risk acute myeloid leukemia. Haematologica 1996;81(6):513-20.
35. Tardi P., Johnstone S.J., Harasym N. et al. In vivo maintenance of synergistic cytarabine: daunorubicin ratios greatly enhances therapeutic efficacy. Leuk Res 2009;33(1):129-39.
DOI: 10.1016/j.leukres.2008.06.028.
36. Tavil B., Aytac S., Balci Y.I. et al. Fludarabine, cytarabine, granulocyte colonys-timulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia:
the Hacettepe experience. Pediatr Hematol Oncol 2010;27(7):517-28. DOI: 10.3109/08880018.2010.493578.
37. Rubnitz J.E., Razzouk B.I., Srivastava D.K. et al. Phase II trial of cladribine and cytarabine in relapsed or refractory myeloid malignancies. Leuk Res 2004;28(4):349-52.
DOI: 10.1016/j.leukres.2003.08.010.
38. Inaba H., Stewart C.F., Crews K.R. et al. Combination of cladribine plus topotecan for recurrent or refractory pediatric acute myeloid leukemia. Cancer 2010;116(1):98-105.
DOI: 10.1002/cncr.24712.
39. Vahdat L., Wong E.T., Wile M.J. et al. Therapeutic and neurotoxic effects
of 2-chlorodeoxyadenosine in adults with acute myeloid leukemia. Blood 1994;84(10):3429-34.
40. Cheson B.D., Vena D.A., Foss F.M. et al. Neurotoxicity of purine analogs: a review. J Clin Oncol 1994;12(10):2216-28.
41. Bonate P.L., Arthaud L., Cantrell W.R. Jr et al. Discovery and development
of clofarabine: a nucleoside analogue for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2006;5(10):855-63. DOI: 10.1038/nrd2055.
42. Cooper T.M., Alonzo T.A., Gerbing R.B. et al. AAML0523: A report from
the Children's Oncology Group
on the efficacy of clofarabine
in combination with cytarabine
in pediatric patients with recurrent acute
myeloid leukemia. Cancer
2014;120(16):2482-9.
DOI: 10.1002/cncr.28674.
43. Shukla N., Kobos R., Renaud T. et al. Phase II trial of clofarabine with topotecan, vinorelbine, and thiotepa in pediatric patients with relapsed or refractory acute leukemia. Pediatr Blood Cancer 2014;61(3):431-5.
DOI: 10.1002/pbc.24789.
44. Abd Elmoneim A., Gore L., Ricklis R.M. et al. Phase I dose-escalation trial of clo-farabine followed by escalating doses
of fractionated cyclophosphamide in children with relapsed or refractory acute leukemias. Pediatr Blood Cancer 2012;59(7):1252-8.
45. Miano M., Pistorio A., Putti M.C. et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leuk Lymphoma
2012;53(9):1693-8.
DOI: 10.3109/10428194.2012.663915.
46. Van Dalen E.C., van der Pal H.J., Bakker P.J. et al. Cumulative incidence and risk factors of mitoxantrone-induced cardiotoxicity in children: a systematic review. Eur J Cancer 2004;40(5):643-52. DOI: 10.1016/j.ejca.2003.12.006.
47. Archimbaud E., Thomas X., Leblond V. et al. Timed sequential chemotherapy for previously treated patients with acute myeloid leukemia: long-term follow-up of the etoposide, mitoxantrone, and cytarabine-86 trial. J Clin Oncol 1995;13(1):11—8.
DOI: 10.1200/JCO.1995.13.1.11.
48. Wells R.J., Adams M.T., Alonzo T.A. et al. Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 2003;21(15):2940-7. DOI: 10.1200/Jœ.2003.06.128.
49. Kolb E.A., Steinherz P.G. A new multidrug reinduction protocol with topotecan, vinorelbine, thiotepa, dexamethasone, and gemcitabine for relapsed or refractory acute leukemia. Leukemia 2003;17(10):1967-72. DOI: 10.1038/sj.leu.2403097.
50. Steinherz P.G., Seibel N.L., Ames M.M. et al. Phase I study of gemcitabine(difluoro deoxycytidine) in children with relapsed or refractory leukemia(CCG-0955): a report from the Children's Cancer Group. Leuk Lymphoma 2002;43(10):1945-50.
DOI: 10.1080/1042819021000015880.
51. Kolitz J.E., Strickland S.A., Cortes J.E. et al. Consolidation outcomes in CPX-351 versus cytarabine/daunorubicin-treated older patients with high-risk/secondary acute myeloid leukemia.
Leuk Lymphoma 2019:1 — 10.
DOI: 10.1080/10428194.2019.1688320.
52. Bengoa §.Y., Ataseven E., Kizmazoglu D. et al. FLAG Regimen with or without idarubicin in children with relapsed/ refractory acute leukemia: experience from a Turkish pediatric hematology center. Turk J Hematol 2017;34(1):46-51.
DOI: 10.4274/Tjh.2015.0411.
53. Kottaridis P.D., Gale R.E., Frew M.E.
et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prog-nostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood 2001;98(6):1752-9. DOI: 10.1182/blood.v98.6.1752.
54. Frohling S., Schlenk R.F., Breitruck J. et al. AML Study Group Ulm. Acute myeloid leukemia. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid
leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood 2002;100(13):4372-80. DOI: 10.1182/blood-2002-05-1440.
55. Smith C.C., Wang Q., Chin C.S. et al. Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia. Nature 2012;485(7397):260-3.
DOI: 10.1038/nature11016.
56. Pratz K.W., Sato T., Murphy K.M. et al. FLT3-mutant allelic burden and clinical status are predictive of response to FLT3 inhibitors in AML. Blood 2010;115(7):1425-32.
DOI: 10.1182/blood-2009-09-242859.
57. Wilhelm S., Carter C., Lynch M. et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2006;5(10):835-44. DOI: 10.1038/nrd2130.
58. Sharma M., Ravandi F., Bayraktar U.D. et al. Treatment of FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia relapsing after allogeneic stem cell transplantation with sorafenib. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(12):1874-7.
DOI: 10.1016/j.bbmt.2011.07.011.
59. Zhang W., Konopleva M., Shi Y.X. et al. Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia. J Natl Cancer Inst 2008;100(3):184-98. DOI: 10.1093/jnci/djm328.
60. Borthakur G., Kantarjian H., Ravandi F. et al. Phase I study of sorafenib in patients with refractory or relapsed acute leukemias. Haematologica 2011;96:62-8.
61. Crump M., Hedley D., Kamel-Reid S. et al. A randomized phase I clinical and biologic study of two schedules of sorafenib in patients with myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: a NCIC (National Cancer Institute of Canada) Clinical Trials Group Study. Leuk Lymphoma 2010;51(2):252-60.
DOI: 10.3109/10428190903585286.
62. Pratz K.W., Cho E., Levis M.J. et al. A pharmacodynamics study of sorafenib in patients with relapsed and refractory acute leukemias. Leukemia 2010;24(8):1437-44.
DOI: 10.1038/leu.2010.132.
63. Zauli G., Voltan R., Tisato V., Secchiero P. State of the art of the therapeutic perspective of sorafenib against hematological malignancies. Curr Med Chem 2012;19(28):4879-84.
DOI: 10.2174/092986712803341548.
64. Inaba H., Rubnitz J.E., Coustan-Smith E. et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the multiki-nase inhibitor sorafenib in combination with clofarabine and cytarabine
in pediatric relapsed/refractory leukemia. J Clin Oncol 2011;29(24):3293-300. DOI: 10.1200/JCO.2011.34.7427.
65. Zarrinkar P.P., Gunawardane R.N., Cramer M.D. et al. AC220 is a uniquely
cv a cv
CS
cv a cv
cv a cv
CS
cv a cv
potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Blood 2009;114(14):2984-92. DOI: 10.1182/blood-2009-05-222034.
66. Cortes J.E., Kantarjian H., Foran J.M.
et al. Phase I study of quizartinib administered daily to patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia irrespective of FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication status. J Clin Oncol 2013;31(29):3681-7. DOI: 10.1200/jc0.2013.48.8783.
67. Cortes J., Perl A.E., Dohner H. et al. A phase II open-label, AC220 monotherapy efficacy (ACE) study
in patients with acute myeloid leukemia (AML) with FLT3-ITD activating mutations: interim results. Haematologica 2011;96:1019a.
68. Borthakur G., Kantarjian H.M., O'Brien S. et al. The combination
of quizartinib with azacitidine or low dose cytarabine is highly active in patients (Pts) with FLT3-ITD mutated myeloid leukemias: interim report of a phase I/II trial. Blood 2014;124:388.
69. Alvarado Y., Kantarjian H.M., Luthra R. et al. Treatment with FLT3 inhibitor
in patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia is associated with development of secondary FLT3 — tyrosine kinase domain mutations. Cancer 2014;120(14):2142-9. DOI: 10.1002/cncr.28705.
70. Albers C., Leischner H., Verbeek M. et al. The secondary FLT3-ITD F691L mutation induces resistance to AC220
in FLT3-ITD1 AML but retains in vitro sensitivity to PKC412 and sunitinib. Leukemia 2013;27(6):1416-8. DOI: 10.1038/leu.2013.14.
71. Kampa-Schittenhelm K.M., Heinrich M.C., Akmut F. et al. Quizartinib (AC220)
is a potent second generation class III ty-rosine kinase inhibitor that displays a distinct inhibition profile against mutant-FLT3, -PDGFRA and -KIT isoforms. Mol Cancer 2013;12:19. DOI: 10.1186/1476-4598-12-19.
72. Smith C.C., Lasater E.A., Lin K.C. et al. Crenolanib is a selective type I pan-FLT3 inhibitor. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(14):5319—24.
DOI: 10.1073/pnas.1320661111.
73. Randhawa J.K., Kantarjian H., Borthakur G. et al. Results of a phase II study of crenolanib in relapsed/refractory acute myeloid leukemia patients (Pts) with activating FLT3 mutations. Blood 2014;124(21):389.
74. Paschka P., Schlenk R.F., Weber D. et al. Adding dasatinib to intensive treatment in core-binding factor acute myeloid leukemia-results of the AMLSG 11-08 trial. Leukemia 2018;32(7):1621—30.
DOI: 10.1038/s41375-018-0129-6.
75. Zwaan C.M., Söderhäll S., Brethon B. A phase 1/2, open-label, dose-escalation study of midostaurin in children with relapsed or refractory acute leukaemia. Br J Haematol 2019;185(3):623-7. DOI: 10.1111/bjh.15593.
76. Perl A.E., Martinelli G., Cortes J.E. et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med 2019;381(18):1728-40.
DOI: 10.1056/NEJMoa1902688.
77. Creutzig U., Harbott J., Sperling C. et al. Clinical significance of surface antigen expression in children with acute myeloid leukemia: results of study AML-BFM-87. Blood 1995;86(8):3097-108.
78. Feldman E., Kalaycio M., Weiner G. et al. Treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia with humanized anti-CD33 monoclonal antibody HuM195. Leukemia 2003;17(2):314-8.
DOI: 10.1038/sj.leu.2402803.
79. Petersdorf S.H., Kopecky K.J., Slovak M. et al. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Blood 2013;121(24):4854-60.
DOI: 10.1182/blood-2013-01-466706.
80. Zwaan C.M., Reinhardt D., Corbacioglu S. et al. Gemtuzumab ozogamicin: first clinical experiences in children
with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated on compassionate-use basis. Blood 2003;101(10):3868—71. DOI: 10.1182/blood-2002-07-1947.
81. Reinhardt D., Diekamp S., Fleischhack G. et al. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in children with refractory or relapsed acute myeloid leukemia. Onkologie 2004;27(3):269-72.
DOI: 10.1159/000075606.
82. Hütter-Krönke M.L., Benner A., Döhner K. et al. Salvage therapy with highdose cytarabine and mitoxantrone in combination with all-trans retinoic acid and gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia refractory to first induction therapy. Haematologica 2016;101(7):839-45. DOI: 10.3324/haematol.2015.141622.
83. Aplenc R., Alonzo T.A., Gerbing R.B. et al. Safety and efficacy of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for pediatric acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2008;26(14): 2390-3295.
DOI: 10.1200/JCO.2007.13.0096.
84. Niktoreh N., Lerius B., Zimmermann M. et al. Gemtuzumab ozogamicin in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a report by Berlin-FrankfurtMünster study group. Haematologica 2018;104(1):120-7.
DOI: 10.3324/haematol.2018.191841.
85. Cancer Genome Atlas Research Network, Ley T.J., Miller C. et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo
acute myeloid leukemia. N Engl J Med
2013;368(22):2059—74.
DOI: 10.1056/NEJMoa1301689.
86. Серегин Г.З., Лифшиц А.В., Алекске-рова Г.А., Валиев Т.Т. Возможности эпигенетической терапии острых мие-лоидных лейкозов у детей. Современная онкология 2019;(4):36—9. [Seregin G.Z., Lifshits A.V., Alekskero-va G.A., Valiev T.T. Possibilities of epigen-etic therapy of acute myeloid leukemia
in children. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology 2019;(4): 36-9. (In Russ.)].
87. Chan S.M., Majeti R. Role of DNMT3A, TET2, and IDH1/2 mutations in pre-leukemic stem cells in acute myeloid leukemia. Int J Hematol 2013;98(6):648-57. DOI: 10.1007/s12185-013-1407-8.
88. DiNardo C., Stein E.M., Altman J.K. et al. AG-221, an oral, selective, first-in-class, potent inhibitor of the IDH2 mutant enzyme, induced durable responses in a phase 1 study of IDH2 mutationpositive advanced hematologic malignancies. EHA Library 2015;100710;569.
89. Galkin M., Jonas B.A. Enasidenib
in the treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukemia: an evidence-based review of its place in therapy. Core Evidence 2019;14:3-17. DOI: 10.2147/CE.S172912.
90. DiNardo C.D., Stein E.M., de Botton S. et al. Durable remissions with ivosidenib in IDH1 -mutated relapsed or refractory AML. N Engl J Med 2018;378(25):2386-98.
DOI: 10.1056/NEJMoa1716984.
91. Schoch C., Schnittger S., Klaus M. et al. AML with 11q23/MLL abnormalities as defined by the WHO classification: incidence, part-ner chromosomes, FAB subtype, age distribution, and prognostic impact in an unselected series of 1897 cytogenetically analyzed AML cases. Blood 2003;102(7):2395—402.
DOI: 10.1182/blood-2003-02-0434.
92. Stein E.M., Tallman M.S. Emerging therapeutic drugs for AML. Blood 2016;127(1):71—8.
DOI: 10.1182/blood-2015-07-604538.
93. Rodríguez-Paredes M., Esteller M. Cancer epigenetics reaches mainstream oncology. Nat Med 2011;17(3):330-9. DOI: 10.1038/nm.2305.
94. Thomas X.G., Dmoszynska A., Wierzbowska A. et al. Results from
a randomized phase III trial of decitabine versus supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed AML. J Clin Oncol 2011;29(15 Suppl.):6504.
95. Phillips C.L., Davies S.M., McMasters R. et al. Low dose decitabine in very high risk relapsed or refractory acute myeloid leukaemia in children and young adults. Br J Haematol 2013;161(3):406-10. DOI: 10.1111/bjh.12268.
96. Silva G., Cardoso B.A., Belo H., Almeida A.M. Vorinostat induces apoptosis and differentiation in myeloid malig-nancies: genetic and molecular mechanisms. PLoS One 2013;8(1):e53766. DOI: 10.1371/journal.pone.0053766.
97. Gojo I., Tan M., Fanget H.B. et al. Translational phase I trial of vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid) combined with cytarabine and etoposide in patients with relapsed, refractory,
or high-risk acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2013;19(7):1838-51. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3165.
98. Garcia-Manero G., Tambaro F.P., Bekele N.B. et al. Phase II trial of vorinostat with idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia
or myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol
2012;30(18):2204-10.
DOI: 10.1200/JCO.2011.38.3265.
99. Zhang Y., Wang L., Zhang R. et al. Long-term follow-up of children with acute pro-myelocytic leukemia treated with Beijing Children's Hospital APL 2005 protocol (BCH-APL 2005). Pediatr Hematol Oncol
2019;36(7):399—409.
DOI: 10.1080/08880018.2019.1621971.
100. Küley-Bagheri Y., Kreuzer K.A., Monsef I. et al. Effects of all-trans retinoic acid (ATRA) in addition to chemotherapy
for adults with acute myeloid leukaemia (AML) (non-acute promyelocytic leukaemia (non-APL)). Cochrane Database Syst Rev 2018;8(8):CD011960. DOI: 10.1002/14651858.CD011960.pub2.
101. Немировченко В.С., Флейшман Е.В., Сокова О.И. и др. Деметилирование ДНК в лечении детей с острыми мие-лоидными лейкозами. Успехи молекулярной онкологии 2015;2(4). [Nemirovchenko V.S., Fleishman E.V., Sokova O.I. et al. DNA demethylation in the treatment of children with acute myeloid leukemia. Uspekhi moleculyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2015;2(4). [(In Russ.)].
102. Horton T.M., Perentesis J., Gamis A.S. et al. A phase 2 study of bortezomib combined with reinduction chemotherapy in children and young adults with recurrent, refractory or secondary acute myeloid leukemia: a Children's Oncology Group (COG) study [Abstract 3580]. ASH Annual Meeting Abstracts 2012:120.
103. Vivier E., Raulet D.H., Moretta A. et al. Innate or adaptive immunity? Science 2011;331(6013):44-9.
DOI: 10.1126/science.1198687.
104. Rubnitz J.E., Inaba H., Ribeiro R.C. et al. NKAML: a pilot study to determine
the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010;28(6):955-9. DOI: 10.1200/jc0.2009.24.4590.
105. Berg M., Lundqvist A., McCoy P.Jr et al. Clinical-grade ex vivo-expanded human natural killer cells up-regulate activating receptors and death receptor ligands and have enhanced cytolytic activity against tumor cells. Cytotherapy 2009;11(3):341-55.
106. Fujisaki H., Kakuda H., Shimasaki N.
et al. Expansion of highly cytotoxic human natural killer cells for cancer cell therapy. Cancer Res 2009;69(9):4010-7. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3712.
107. Ritchie D.S., Neeson P.J., Khot A. et al. Persistence and efficacy of second generation CAR T cell against the LeY antigen in acute myeloid leukemia. Mol Ther 2013;21(11):2122-9.
DOI: 10.1038/mt.2013.154.
cv a cv
CS
cv a cv
Вклад авторов
Ф.А. Махачева, Т.Т. Валиев: разработка концепции и дизайна, сбор и анализ данных, подготовка рукописи, окончательное одобрение рукописи.
Authors' contributions
F.A. Makhacheva, T.T. Valiev: concept and design development, data collection and analysis, article writing, final approval of the article. ORcID авторов/ORcro of authors
Ф.А. Махачева/F.A. Makhacheva: https://orcid.org/0000-0003-3061-2668 Т.Т. Валиев/T.T. Valiev: https://orcid.org/0000-0002-1469-2365
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 15.10.2019. Принята к публикации: 13.02.2020. Article submitted: 15.10.2019. Accepted for publication: 13.02.2020.
