Лечение опухолевого плеврита при немелкоклеточном раке легкого Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.24/.25-006.6-08:615.28

С.А. Кисличко, Н.М. Поздеев, А.Г. Кисличко ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕВОГО ПЛЕВРИТА ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО

S.A. Kislichko, N.M. Pozdeev, A.G. Kislichko TREATMENT OF NEOPLASTIC PLEURISY IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER

ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава

У 95 больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии со злокачественным плевральным выпотом изучена эффективность внутриплевральной химиотерапия (цисплатин 50 мг/м2 в 1,7, 14 дни лечения), проводимой на фоне аппаратной гипертермии плевральной полости (42-430С). Результаты. У больных при противопоказаниях к системной химиотерапии внутриплевральная химиотерапия, проводимая на фоне гипертермии плевральной полости, достоверно повышает одногодичную выживаемость с 16,0+7,4% до 38,7+8,7% по сравнению с внутриплевральной химиотерапией без гипертермиии.

Ключевые слова: опухолевый плеврит, внутриплевральная химиотерапия, гипертермия плевральной полости.

Effectiveness of intrapleural chemotherapy (cysplatin: 50 mg/m2 on the 1, 7, 14 days of treatment) on the background of hardware-based pleural cavity hyperthermia (42 - 43°C) was investigated in 95 patients with inoperable stage III B of non-small cell lung cancer complicated by malignant pleural effussion.

In patients with contraindications to systemic chemotherapy, intrapleural chemotherapy on the background of pleural cavity hyperthermia reliably increases one-year survival from 16,0 +7,4% to 38,7 ± 8,7% in comparison with intrapleural chemotherapy without hyperthermia.

Keywords: neoplastic pleurisy, intrapleural chemotherapy, pleural cavity hyperthermia.

Введение

Частым осложнением при раке легкого является опухолевый плеврит. Он встречается у 24-50% больных. Основными методами лечения этих пациентов являются разгрузочные пункции плевральной полости, паллиативная системная химиотерапия, внутриплевральное введение цитостати-ков или склерозирующих препаратов. Эффективность внутриплевральной химиотерапии оценивается в 30-40% полных ремиссий, т.е. отсутствие плеврального выпота более месяца [1, 2, 5]. Неудовлетворительные результаты лечения побуждают к поиску путей повышения эффективности существующих методик, а также разработке новых программ терапии. В качестве модификаторов, избирательно усиливающих чувствительность опухолевых клеток к лекарственной и лучевой терапии, используются локальная, региональная, перфузионная и общая гипертермия. В настоящее время

идет период углубленного изучения гипертермии в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований [3, 4, 6]. В частности, не разработаны оптимальные схемы и режимы внутриплевральной химиотерапии с гипертермией при раке легкого. Не изучено влияние региональной гипертермии в сочетании с внутриплев-ральной химиотерапией на ближайшие и отдаленные результаты лечения у больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого (HМPЛ).

Цель. Повышение эффективности лечения больных HМPЛ IIIB стадии со злокачественным плевритом путем включения в комплексное лечение с внутриплевральной химиотерапией региональную гипертермию плевральной полости.

Задачи

1. Pазрабoтать и изучить возможности использования методики региональной гипертермии плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией у больных HМPЛ с опухолевым плевритом.

2. Провести сравнительный анализ эффективности лечения опухолевого плеврита у больных НМ?Л при применении внутриплевральной химиотерапии с региональной гипертермией плевральной полости и проведении внутриплевральной химиотерапии без гипертермии.

Материалы и методы исследования

С целью повышения эффективности лечения больных НМ?Л IIIB стадии с опухолевым плевритом нами изучена эффективность использования региональной гипертермии плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией. В исследование включено 95 больных HМPЛ со злокачественным плевральным выпотом. Pаспределение больных в зависимости от особенностей злокачественного процесса и в соответствии с проводимыми методами лечения представлены в таблице 1.

Из приведенных в таблице 1 данных видно, что по клиникоморфологическим признакам группа 1 и группа 2 не различались (р>0,05). Имелось различие по общему состоянию больных в группах 1 и 2 от группы 3. Так в группах 1 и 2 опухолевый плеврит был ведущим синдромом в клинике заболевания и наиболее угрожаемым проявлением болезни. Экссудат до уровня III ребра, выраженная одышка с явлениями легочной и легочно-сердечной недостаточности. Общее состояние большинства больных в этих группах по шкале ECOG-ВОЗ соответствовало 3 баллам. Поэтому лечение этих больных начинали с удаления плеврального выпота. Системная химиотерапия этим больным была противопоказана.

Для выполнения региональной гипертермии с использованием токопроводящей жидкости применялся аппарат «Вулкан - 1» производства НПП «Полет» г. Н. Новгород. Медицинский аппарат «Вулкан-1» предназначен для проведения температурного воздействия на опухоль в плане

комплексного или комбинированного лечения злокачественных новообразований способом локальной ВЧ-гипертермии с применением токопроводящей жидкости в сочетании с лучевой терапией и/или химиотерапией.

Таблица 1

Характеристика больных раком легкого в зависимости от методики лечения

Основные признаки Методика химиотерапии

Группа 1 Внутриплев-ральная термохимиотерапия (цисплатин) (п=31) Группа 2 Внутриплев-ральная ХТ (цисплатин) (п= 32) Группа 3 Системная ХТ цисплатин + этопозид (п=32)

1.Средн. возраст (лет) 61 60,5 57

2. Пол: - мужчины - женщины 26 (83,9%) 5 (16,1%) 29 (90,6%) 3 (9,4%) 30 (93,8%) 2 (6,2%)

3. Стадия - ШВ, опухолевый плеврит 31 (100%) 32 (100%) 32 (100%)

4. Морфологическая характеристика: - плоскокл. рак - аденокарцинома 19 (61,3%) 12 (38,7%) 20 (62,5%) 12 (37,5%) 24 (75,0%) 8 (25,0%)

5. Локализация: - центральный - периферический 23 (74,2%) 8 (25,8%) 23 (71,9%) 9 (28,1%) 25 (78,1%) 7 (21,9%)

6. Общее состояние больных (EC0G-В0З) 2 3 2 (6.5%) 29 (93,5%) 4 (12,5%) 28(87,5%) 32 (100%)

На опыте проведения у 19 больных НМРЛ внутриплевральной термохимиотерапии установлены оптимальные параметры региональной гипертермии плевральной полости:

- температурный режим - 42-43° С;

- продолжительность гипертермического воздействия - 40-50 минут;

- доза противоопухолевого препарата (цисплатин - 50 мг/м2);

- частота сеансов термохимиотерапии - 1 раз в 7 дней.

Всего за курс проводилось 3 сеанса термохимиотерапии.

Схемы лечения больных состояли из базисной и сопроводительной терапии.

1 группа - гипертермия плевральной полости + цисплатин 50 мг/м2 внутри-плеврально на фоне гипергидратации и антиэметиков в 1,7, 14 дни лечения.

2 группа - цисплатин 50 мг/м2 внутриплеврально на фоне гипергидратации и антиэметиков в 1,7, 14 дни лечения.

3 группа - цисплатин 60 мг/м2 в/в 1 р/сут. на фоне гипергидратации и антиэметиков в 1 день лечения + этопозид в/в капельно 120 мг/м2 1 р/сут. в 1,3. 5 дни лечения.

Каждому больному во всех группах наблюдения проводилось не менее 3 курсов химиотерапии.

Оценка клинической эффективности применяемых методов лечения проводилась по динамике размеров опухоли и уменьшении объема злокачественного плеврита. С этой целью всем больным проводилось, компьютерная томография органов грудной клетки, фибробронхоскопия после 2-3 курсов химиотерапии перед очередным курсом лечения и затем каждые 3 месяца в течение года.

Результаты исследования

Непосредственные результаты лечения больных в сравниваемых группах представлены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность лечения в сравниваемых группах больных

Степень эффективности лечения Методика лечения

Группа 1 Внутриплев-ральная термохимиотерапия (цисплатин) (п=31) Группа 2 Внутриплевраль-ная ХТ (циспла-тин) (п=32) Группа 3 Системная ХТ цисплатин + этопозид (п=32)

Полная регрессия 0 0 0

Частичная регрессия 11(35,5+8,5%) 4 (12,5+5,9%) 4(12,5+5,8%)

Общая эффективность 11(35,5+8,5%) 4 (12,5+5,9%) 4(12,5+5,8%)

Стабилизация 10 (32,3+8,2%) 12 (37,5+8,6%) 14(43,8+8,7%)

Прогрессирование 10 (32,3+8,2%) 16 (50,0+8,9%) 14(43,8+8,7%)

Как видно из данных таблицы 2, у всех подлежащих оценке больных полной регрессии не наблюдалось. Эффект проявлялся в виде частичной

регрессии опухоли и/или метастазов, который и равнялся общей эффективности. Объективный эффект проводимой внутриплевральной термохимиотерапии в группе 1 составил 35,5+8,5%. Стабилизация опухолевого процесса в этой группе была зафиксирована у 10 (32,3+8,2%) больных сроком от 5 до 14 месяцев. Объективный эффект внутриплевральной химиотерапии, проводимой без гипертермии плевральной полости, в группе 2 составил 12,5+5,9%. Стабилизация опухолевого процесса в этой группе зафиксирована у 12 (37,5+8,6%) больных сроком от 3 до 8 месяцев. При сравнении частоты эффекта, достигнутого в группе 1, с этим показателем группы 2 получено достоверное различие 1=2,2 (р<0,05). Полное прекращение продукции злокачественного плеврального выпота на срок более одного месяца было отмечено у 14 (45,2+8,9%) больных 1-ой группы, у 6 (18,7+6,9%) больных 2 группы. Различие статистически достоверно 1=2,3 (р<0,05).

Объективный эффект у больных (группа 3), которым применялась системная химиотерапия по схеме ЕР достигнут у 4 (12,5+5,8%) из 32 больных. Стабилизация опухолевого процесса в этой группе была зафиксирована у 14 (43,8+8,7%) больных сроком от 3 до 9 месяцев. Полное прекращение продукции злокачественного плеврального выпота на срок более одного месяца было зарегистрировано у 4 (12,5+5,8%) больных группы 3. Изучена общая выживаемость больных в каждой группе. В таблице 3 представлены данные 1,2,3-х летней выживаемости больных в группах исследования.

Таблица 3

Выживаемость больных НМРЛ ШВ стадии в группах сравнения

Эффективность лечения Методика лечения

Группа 1 Внутриплев-ральная термохимиотерапия (цисплатин) (п=31) Группа 2 Внутриплевраль-ная ХТ (циспла-тин) (п=32) Группа 3 Системная ХТ цисплатин + этопозид (п=32)

Одногодичная выживаемость 12 (38,7+8,7%) 5 (15,6+6,5%) 4 (12,5+5,8%.)

2-х летняя выживаемость 2 (6,5+4,4%) 0 0

3-х летняя выживаемость 0 0 0

Из таблицы 3 видно, что одногодичная выживаемость больных НМРЛ, получивших лечение с использованием внутриплевральной термо-

химиотерапии (группа 1), составила 38,7+8,7%, что достоверно выше аналогичного показателя среди больных, получивших внутриплевральную химиотерапию без гипертермии плевральной полости (группа 2), где этот показатель составил 15,6+6,5%, 1=2,1 (р<0,05). В первой группе 2 года прожило 2 (6,5+4,4%) больных, в группе 2 ни один больной не прожил более 2 лет. В группе 3 одногодичная выживаемость зарегистрирована у 12,5+5,8% больных, в этой группе ни один больной также не прожил более

2 лет.

Проведен сравнительный анализ общего состояния больных до, и после лечения. Оценка общего состояния проводилась по критериям ВОЗ (шкала ECOG). До лечения все больные имели те или иные жалобы, больных в удовлетворительном состоянии (ECOG 0 и ECOG 1) не было. Общее состояние больных до лечения в группе 1 было относительно удовлетворительным (ECOG 2) только у 2 (6,5%) пациентов, средней тяжести (ECOG 3)

- у 29 (93,5%). После проведения внутриплевральной термохимиотерапии в этой группе отмечено улучшение общего состояния у 21 (67,7+8,4%) больного. Общее состояние больных до лечения в группе 2 было относительно удовлетворительным (ECOG 2) у 4 (12,5%) пациентов, средней степени тяжести (ECOG 3) - у 28 (87,5%). После проведения внутриплевраль-ной химиотерапии в этой группе отмечено улучшение общего состояния у 12 (37,5+8,6%) больных. При сравнении показателей улучшения общего состояния больных после проведенного лечения в группе 1 (67,7+8,4%) и группе 2 (37,5+8,6%) отмечено статистически достоверное различие 1=2,5 (р<0,05). В группе 3 улучшение общего состояния отмечено у 14 (43,8+8,7%) больных. Таким образом, общее состояние больных особенно заметно улучшилось в группе больных, которым проводилась гипертермия плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией (группа 1), что свидетельствует о более значительном повышении качества жизни пациентов этой группы.

Профиль токсичности оценивали у больных в процессе проведения всех курсов химиотерапии. Оценка токсичности производилась согласно критериям ВОЗ. В проведенном исследовании во всех группах были отмечены побочные эффекты 1-11 степени, которые носили обратимый и кратковременный характер и не приводили к прерыванию лечения. Необходимо отметить, что у всех больных наблюдалась тошнота и рвота легкой или умеренной степени токсичности (1-11 степень). При проведении внутри-плевральной термохимиотерапии у 29 (93,5%) больных в группе 1 после сеанса лечения в течение 3-4 дней отмечалась гипертермия до 38-39,5°С (I-

II степень), общая слабость легкой степени выраженности. У 27 (87,1%) больных из 31, которым проводилась внутриплевральная термохимиотерапия, отмечен болевой синдром II степени выраженности в груди на стороне введения препарата. Этим больным для купирования боли применялись

ненаркотические анальгетики. В таблице 5 представлены данные по токсичности лечения в каждой группе.

Таблица 5

Токсичность лечения в группах больных НМРЛ

Методика лечения

Вид токсичности Группа 1 Внутриплевраль-ная термохимиотерапия (цисплатин) (п=31) Группа 2 Внутриплевраль-ная ХТ (цисплатин) (п=32) Группа 3 Системная ХТ цисплатин + этопозид (п=32)

Гематологические нарушения: анемия II ст. лейко- 3 (9,3%)

пения II ст. - - 9(28,1%),

Тошнота и рвота I степень 11 (35,5%) 10 (31,3%) 10 (31,2%)

Усталость/ недомогание I степень 27 (87,1%) 3 (9,3%) 14 (43,8%)

Лихорадка I степень 19 (61,3%)

II степень 10 (32,2%) - -

Боль I степень 4 (12,9%) 25 (78,1%) -

II степень 27 (87,1%) - -

Кардиоваскулярная аритмия II ст. 4 (12,9%) 4 (12,5%) .

III ст. 2 (6,4%) - -

Из таблицы 5, видно, что токсичности IV степени не наблюдалось ни в одной группе больных. Частота побочных эффектов в группе больных, получивших лечение с включением гипертермии плевральной полости, в целом оказалась выше, чем в остальных группах. В основном эти побочные эффекты связаны с проведением сеанса гипертермии: лихорадка в течение 2-3 дней после проведения гипертермии и возникающий при проведении сеанса болевой синдром. У 2 (6,4%) больных из этой группы зафиксированы нарушения сердечного ритма в виде мерцательной аритмии (III степень), у 4 (12,9%) больных в виде синусовой тахикардии (II степень). Гематологическая токсичность зафиксирована в группах больных, которым проводилась системная химиотерапия. Летальных исходов, связанных

с лечением, не отмечено. Таким образом, побочные эффекты во всех группах больных в целом были не выраженными, носили обратимый характер и не приводили к прерыванию лечения.

Заключение

Суммируя полученные результаты, можно заключить, что использование внутриплевральной химиотерапии в сочетании с региональной гипертермией плевральной полости в лечении больных НМРЛ IIIB стадии с опухолевым плевритом оказывает выраженный непосредственной эффект, достоверно улучшает одногодичную выживаемость и общее состояние больных по сравнению с использованием в лечении внутриплевральной химиотерапии без гипертермии.

Выводы:

1. Разработанная методика региональной гипертермии плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией в лечении больных НМРЛ IIIB стадии с субкомпенсированными клиническими проявлениями опухолевого плеврита позволяет достоверно повысить эффективность лечения по сравнению с внутриплевральной химиотерапией, применяемой без гипертермии.

2. Проведение внутриплевральной термохимиотерапии вызывает дополнительно побочные эффекты в виде общей гипертермии I-II степени в течение 3-4 дней и боли в груди I-II степени на стороне введения препарата в момент сеанса гипертермии. Данные побочные эффекты не приводят к прерыванию лечения и носят обратимый характер.

3. При НМРЛ с субкомпенсированными клиническими проявлениями злокачественного плеврита внутриплевральная термохимиотерапия позволяет достоверно увеличить общий эффект с 12,5+5,9% до 35,5+8,5% и повысить показатель одногодичной выживаемости с 15,6+6,5%, до 38,7+8,7% по сравнению с внутриплевральной химиотерапией, применяемой без гипертермии.

Список литературы:

1. Бычков М.Б. Опухолевые плевриты. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Практическая медицина, 2005. С. 212-216.

2. Волков С.М., Киселевский М.В., Полоцкий Б.Е. Опухолевые плевриты В кн.: Энциклопедия клинической онкологии. М.: ООО «РЛС-2004»,

2004. С. 207-210.

3. Курпешев О.К. Гипертермические методы лечения. В кн.: Онкология: Национальное руководство. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. С.438-447.

4. Тарасов В.А., Литвинов А.Ю., Ларин И.А. и др. Интраоперационная химиогипертермическая перфузия плевральной полости в лечении опу-

холей плевры // Сборник материалов научно-практической конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» VII съезд онкологов России. М., 2009. Т. I. С. 270-271.

5. Schrump D.S., Altorki N.K., Henschke C.L. et al. Non-Small-Cell Lung Cancer / Cancer. Principles & Practice in Oncology, Ed. By DeVita V., Hellman S., Rosenberg S., 7th edition, Lippincott Williams&Wilkins. -

2005. Р. 57-61.

Сведения об авторах:

Кисличко Сергей Анатольевич - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры онкологии с курсом лучевой терапии и диагностики ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава, e-mail: iac@kirovgma.ru.

Поздеев Николай Маркович - доктор медицинских наук, заместитель директора по науке ФГУ Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России, e-mail: np@vit.ru.

Кисличко Анатолий Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии с курсом лучевой терапии и диагностики ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава.