CC BY
15
© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, А.А. Измайлов, И.А. Меньшикова, А.Ф. Насретдинов, И.Р. Шайхутдинов, 2020
УДК 616.36-006.699-08
ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1, Ш.И. Мусин1, А.А. Измайлов1,2, И.А. Меньшикова2, А.Ф. Насретдинов1, И.Р. Шайхутдинов2
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа 2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа
TREATMENT OF METASTATIC HEPATOCELLULAR CANCER. MEDICAL CASE AND LITERATURE REVIEW
K.V. Menshikov12, A.V. Sultanbaev1, S.I. Musin1, A.A. Izmaylov12,1.A. Menshikova2, A.F. Nasretdinov1, I.R. Shaykhutdinov2
1Republican Clinical Oncological Dispensary, Ufa 2Bashkir State Medical University, Ufa
Меньшиков Константин Викторович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779 Menshikov Konstantin V. — Ph.D. (medicine), Associate Professor of the Department of Oncology with courses on oncology and pathological anatomy of the Bashkir State Medical University; oncologist of the Department of Chemotherapy of the Republican Clinical Oncological Dispensary
73/1 Oktyabrya Ave., Ufa, Russian Federation, 450054, tel. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779
Реферат
Цель — описание клинического случая лечения первично неоперабельного гепатоцеллюлярного рака двумя линиями терапии. Пациенту проводится терапия сорафенибом и регорафенибом последовательно.
Материал и методы. В статье приведен клинический случай лечения распространенного гепатоцеллюлярного рака. Пациент получает лечение в условиях ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» (г. Уфа). У пациента выявлен неоперабельный гепатоцеллюлярный рак, диагноз верифицирован морфологически. Пациент получил две линии терапии — сорафениб и регорафениб, оценка эффективности проводимой терапии проводится согласно критериям RECIST 1.1 методами ПЭТ КТ и КТ с болюсным контрастированием. После регистрации прогрессии заболевания на фоне терапии сорафенибом, произведена смена препарата на регорафениб. Оценка выраженности нежелательных явлений проводится согласно Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0.
Результаты. Назначение таргетной терапии сорафенибом и регорафенибом последовательно при ГЦР не подлежащим локальным методам лечения привело к стабилизации, сохраняющейся на протяжении более 20 месяцев. С первых недель терапии наблюдалась положительная динамика в состоянии пациента. Восстановлена трудоспособность, активно занимается повседневной деятельностью. Терапия показала удовлетворительный профиль переносимости у пациента с комор-бидной патологией. Нежелательные явления, связанные с терапией, были краткосрочными и не влияли на качество жизни пациента, не потребовали отмены либо редукции дозы препаратов. Пациент продолжает терапию регорафенибом. Ключевые слова: гепатоцеллюлярный рак, ингибиторы тирозинкиназ, сорафениб, регорафениб.
Abstract
Goal of the analysis — description of a clinical case of treatment of primary nonresectable hepatocellular cancer with two lines of therapy. The patient is treated with sorafenib and regorafenib in sequence.
Material and methods. The article presents a clinical case of treatment of advanced hepatocellular cancer. The patient receives treatment in Republican Clinical Oncological Dispensary (Ufa). The patient was diagnosed with nonresectable hepatocellular carcinoma, the diagnosis was verified morphologically. The patient received two lines of therapy — sorafenib and regorafenib; the
effectiveness of the therapy is assessed according to RECIST 1.1 criteria using PET CT and CT with bolus contrast. After registering the progression of the disease during therapy with sorafenib, the drug was changed to regorafenib. The assessment of the severity of adverse events is carried out according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. Conclusion. The administration of target therapy with sorafenib and regorafenib consecutively for HCC not suitable for local regional therapy resulted in a stabilization that persisted for more than 20 months. From the first weeks of therapy, there was a favourable evolution in the patient's condition. The ability to work is restored, the patient actively engaged in daily activities. The therapy showed a satisfactory tolerance profile in a patient with comorbid pathology. Adverse events associated with therapy were short-term and did not affect the patient's quality of life, did not require withdrawal or dose reduction. The patient continues regorafenib therapy.
Key words: hepatocellular carcinoma, tyrosine kinase inhibitors, sorafenib, regorafenib.
Введение
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) или печеночно-клеточный рак — самая частая первичная злокачественная опухоль печени. По данным различных авторов, более 85% опухолевой патологии печени приходится на ГЦР. ГЦР имеет крайне агрессивное течение, характеризуется, прежде всего, неблагоприятным прогнозом. Пятилетняя выживаемость больных с ГЦР по данным различных исследований не превышает 15% [1, 2].
В Российской Федерации в 2019 г. выявлено 5989 пациентов с ГЦР, из них активно, на профилактических осмотрах всего 7,2%. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 66,5%, выше только при злокачественных новообразования поджелудочной железы — 67,3%. Индекс накопления контингента больных со злокачественными опухолями пече-
ни — 1,4, что является наряду с опухолями поджелудочной железы самым низким среди всех локализаций. Даже при раке легкого данный показатель в два раза выше [3, 4]. В Республике Башкортостан за 2019 год и период январь-апрель 2020 года выявлено 147 пациентов с первичными злокачественными опухолями печени. Диагноз ГЦР был установлен у 92 пациентов (62,6%), среди них 68,47% — IV стадия опухолевого процесса, умерло 57 человек (61,95%) [5].
Вопросы терапии ГЦР являются достаточно актуальными. С учетом большей части пациентов, выявляемых на поздних стадиях, системная терапия — основной метод лечения этой категории больных. ГЦР малочувствителен к химиотерапии. Терапия такими препаратами, как доксорубицин, цисплатин, этопозид не приводит к улучшению результатов лечения, а обе-
Рис. 1. Показатели ОВ в исследовании SHARP и Азиатско-Тихоокеанском исследовании [6, 7] Fig. 1. OS indicators in the SHARP study and the Asia-Pacific study [6, 7]
Рис. 2. Первичная конечная точка: оценка ОВ по методу Каплана — Мейера в исследовании REFLECT [8, 9]
Fig. 2. Primary endpoint: assessment of OS by the Kaplan — Mayer method [8, 9]
спечивает непосредственную эффективность не более чем у 20% пациентов. Первым препаратом, зарегистрированным для терапии ГЦР из группы мультикиназных ингибиторов, стал сорафениб. В 2006 г. опубликованы результаты II фазы исследования сорафениба при лечении распространенного ГЦР. Время до прогресси-рования — 5,5 месяцев, медиана выживаемости — 9,2 месяцев. В исследовании SHARP, и Азиатско-Тихоокеанском исследовании эти данные получили подтверждение. На рисунке 1 представлена общая выживаемость (ОВ) пациентов с нерезектабельным ГЦР в группах сорафениба и плацебо. Для исследования SHARP медиана ОВ в группе сорафениба составляла 10,7 мес., тогда как в группе плацебо — 7,9 мес. [6, 7].
Второй препарат из группы ингибиторов ти-розинкиназ для лечения распространенного, не подлежащего локальному лечению ГЦР — лен-ватиниб. Ленватиниб пероральный мультики-назный ингибитор, мишенью которого являются рецепторы VEGF 1, 2 и 3, рецепторы FGF 1, 2, 3 и 4, PDGFRa, RET и с-KIT. 22 сентября 2017 г. препарат зарегистрирован FDA в качестве 1-й линии лечения распространенного ГЦР по результатам опубликованных исследований III фазы. REFLECT —
это открытое исследование фазы III по оценке не меньшей эффективности и безопасности лен-ватиниба (n=478) по сравнению с сорафенибом (n=476), при применении в качестве системной терапии первой линии у пациентов с ГЦР [8, 9]. Медиана общей выживаемости (ОВ) для пациентов, получавших ленватиниб, составляла 13,6 ме-
Рис. 3. Медиана ОВ в исследовании RESORCE у пациентов с распространенной ГЦР во 2 линии терапии [11]
Fig. 3. Median OS in the RESORCE study in patients with advanced HC in 2nd line therapy [11]
¡Шит
"в*/
Рис. 4а, б. ПЭТ КТ. Опухоль печени до начала терапии
Fig. 4a, b. PET CT. Liver tumor before starting therapy
сяцев (95% ДИ: 12,1-14,9 месяцев) в сравнении с 12,3 месяцами (95% ДИ: 10,4-13,9 месяцев) у пациентов, получавших сорафениб (отношение рисков (ОР): 0,92; 95% ДИ: 0,79-1,06) [8, 9]. На рисунке 2 представлены данные по ОВ в исследуемой и контрольной группах.
К сожалению, отсутствие в ГЦР какой-то доминирующей драйверной мутации ограничивает применение таргетной терапии. В настоящее время подходы ко 2 линии терапии ГЦР сформированы не окончательно. Исследования, посвященные иммунотерапии ГЦР, продолжаются, но некоторые предварительные данные показывают, что прорыва в этой области нет. Одной из опций во 2 линии терапии метастатического ГЦР является регорафениб. В 2016 году получены данные о возможности проведения второй линии терапии ГЦР регорафенибом [10]. Данные полученные в исследовании III фазы (RESORCE) у пациентов с ГЦР с прогрессией на терапии сора-фенибом свидетельствуют о достоверном увеличении медианы ОВ [10]. В исследование RESORCE было включено 573 пациента. Стратификация проводилась по следующим параметрам: географический регион, наличие макроваскулярной инвазии, внепеченочному распространению, функциональному статусу по ECOG и уровню аль-фа-фетопротеина. Рандомизация проводилась 2 к 1 в группы регорафениба и плацебо. На рисунке 3 продемонстрированы результаты исследования RESORCE, медиана ОВ при последователь-
ном назначении сорафениба и регорафениба составила 26 месяцев против 19 месяцев при назначении сорафениба и плацебо [11].
Полученные данные в исследовании RESORCE показывают увеличение ОВ (ОР 0,63; p<0,0001) до 10,6 мес. в группе регорафениба против 7,8 мес. для плацебо. У всех пациентов в группе регорафениба и у 93% пациентов из группы плацебо регистрировались нежелательные явления: артериальная гипертензия, ладонно-подошвенный синдром, слабость. Интересные данные получены в дополнительном анализе нежелательных явлений и ОВ. Выявлена значимая корреляция выраженности ладонно-подошвенного синдрома и ОВ при лечении регорафенибом: для группы с ладонно-подошвенным синдромом медиана ОВ составила 14,1 мес., тогда как при отсутствии этой токсичности медиана выживаемости была 6,6 мес. (ОР=0,52) [12, 13].
Ниже мы приводим клинический случай лечения пациента с распространенным ГЦР.
Клинический случай
Пациент Д. в возрасте 78 лет обратился в Республиканский клинический онкологический диспансер (г. Уфа) в апреле 2019 года с жалобами на слабость, боли в правом подреберье. Больным себя считает с декабря 2018 года, когда стал отмечать вышеуказанные симптомы.
В условиях РКОД диагноз верифицирован морфологически (биопсия под УЗИ навигацией) — гепатоцеллюлярная карцинома. Проведено клиническое обследование, по данным ПЭТ КТ от 30.04.2019: печень увеличена в размерах на каудальном направлении до 213 мм, в правой доле метаболически активный очаг размерами до 73х86х80 мм SUVmax 10.41. Единичный метаболически активный подмышечный лимфоузел справа размерами до 13 мм SUVmax 5,86 (рис. 4а, б).
Пациент не имел признаков энцефалопатии, по данным УЗИ: асцит незначительный, альбумин 34 г/л, МНО 1,2, уровень общего билирубина 31,4 мкмоль/л. Уровень АФП 127 нг/мл.
Установлен диагноз: Гепатоцеллюлярный рак ст. IV T3N0M1. BCLC С. Класс цирроза Child-Pugh А. Из сопутствующей патологии — ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (2018 г.), ХСН, ФК II; хроническая обструктив-
Б
Рис. 5а, б. КТ ОБП. Прогрессия заболевания. Увеличение размеров таргетного очага на 45% Fig. 5a, b. CT AO. Progression of the disease. Increase in the size of the target focus by 45%
ная болезнь легких, диффузный пневмосклероз, ДН 1.
На начало терапии функциональный статус по БСОС 1 балл, общее состояние удовлетворительное. Основные жалобы на слабость 1-11 степени, боли в правом подреберье I степени, купирующиеся нерегулярным приемом НПВС, похудание до 10% от исходного веса. Пациент отмечал снижение трудоспособности.
В мае 2019 года пациент начал терапию сора-фенибом в дозе 400 мг два раза в сутки. Лечение сопровождалось следующими нежелательными явлениями — ладонно-подошвенный синдром II ст., артериальной гипертензией II ст., отмеча-
лись эпизоды диареи I ст. Данные нежелательные явления адекватно купировались, не потребовали отмены либо редукции дозы сорафениба. В целом переносимость была удовлетворительной, однако на контрольной КТ в январе 2020 года размеры очага в печени составили 129 мм, что составляет увеличение от исходного — 45% (рис. 5а, б). Таким образом, констатирована прогрессия заболевания. Состояние пациента соответствовало 1 баллу по шкале ECOG, отмечал слабость I ст., боли в правом подреберье I ст.
С учетом прогрессирования заболевания на терапии первой линии и удовлетворительной переносимости ингибиторов тирозинкиназ, ре-
f Л щшш
■ д
,r. /--л 'Jtff-Wu11'"
Рис. 6 а, б. Контрольное КТ. Уменьшение размера таргетного очага на 24% Fig. 6a, b. Control CT. Reducing the size of the target focus by 24%
Б
Таблица 1. Динамика изменения размеров таргетного очага Table 1. Dynamics of changes in the size of the target focus
Локализация/дата 30.04.2019 22.01.2020 22.05.2020
Печень 89 мм 129 мм 98 мм
Сумма/ % изменения 89 мм 129 мм (+45%) 98 мм (-24%)
шено продолжить лечение регорафенибом в качестве второй линии.
С января 2020 года начата терапия регора-фенибом 160 мг/сут. внутрь в 1-21-й дни каждые 4 недели. Пациент повторно продемонстрировал удовлетворительный профиль переносимости, отмечались такие нежелательные явления, как кожная токсичность I ст., артериальная ги-пертензия I ст. Данные нежелательные явления так же не потребовали редукции или отмены регорафениба, разрешились в течение трех месяцев терапии.
На контрольном обследовании в мае 2020 года размер очага в печени составил 98 мм, то есть уменьшился в сравнении с максимальным размером на 24% (рис. 6а, б). Общий ответ опухоли на лечение — стабилизация. Динамика изменения таргетного очага представлена в таблице 1.
Состояние пациента стабильное, на всем протяжении соответствует 1 баллу по ЕСОС. Данные представлены в таблице 2.
В настоящее время продолжает терапию ре-горафенибом. По данным контрольного обследования 14.10.2020 года размер таргетного очага 60 мм. Таким образом, в настоящее время зарегистрирован частичный ответ.
Заключение
Назначение таргетной терапии сорафени-бом и регорафенибом последовательно при ГЦР не подлежащим локальным методам лечения привело к стабилизации заболевания, сохраняющейся на протяжении более 20 месяцев. С первых недель терапии наблюдалась положительная динамика в состоянии пациента. Восстановлена трудоспособность, активно занимается
Таблица 2. Состояние пациента и выраженность симптомов заболевания Table 2. Patient's condition and severity of symptoms
Параметр Май 2019 года Ноябрь 2019 года Через 6 мес. Май 2020 года Через 12 мес. Ноябрь 2020 года Через1S мес
ECOG 1 1 1 1
Общее состояние удовлетворительное удо вл етво ри тел ьн ое удовлетворительное удовлетворительное
Слабость, степень выраженности 1-11 [ J 1
Наличие метзстазов и их локализация Да - анутрипеченочные метастазы, подмышечные лимфоузел.
Трудоспособность Снижена. Восстановлена, пациент активно занимается повседневной деятельностью. Пациент активно занимается Повседневной деятельностью. Пациент активно занимается повседневной деятельностью.
повседневной деятельностью. Терапия показала удовлетворительный профиль переносимости у пациента с коморбидной патологией. Нежелательные явления, связанные с терапией, были краткосрочными и не влияли на качество жизни пациента.
Информация о конфликте интересов: конфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве: данная работа не спонсировалась.
Литература
1. Siegel R. et al. Cancer statistics, 2014 // CA. Cancer J. Clin. — 2014. — 64 (1). — P. 9-29.
2. Ferlay J. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int. J. Cancer. — 2015. — 136 (5). — P. E359-E386.
3. Злокачественные образования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. — илл. — 250 с. ISBN 978-5-85502-251-3.
4. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахазадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. — 239 с. ISBN 978-585502-255-1.
5. Ахметгареева К.Т., Липатов О.Н., Меньшиков К.В., Султанбаев А.В. Заболеваемость первичным раком печени в Республике Башкортостан. В книге: Белые ночи 2020. Тезисы VI Петербургского международного онкологического форума. — 2020. — С. 22.
6. Llovet J.J.M. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2008. — 359 (4). — P. 378-390.
7. Cheng A-L. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. Oncol. Elsevier. — 2009. — 10 (1). — P. 25-34.
8. Cheng A., et al. Phase 3 trial of lenvatinib vs sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2017; Abstract No. 4001.
9. Kudo M., Finn R.S, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial // Lancet. — 2018. — 391 — P. 1163-1173.
10. Bruix J. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. — 2016. — 0 (0). — P. 1020-1022.
11. Data on file 2017, RESORCE study. Whippany, N.J.: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Finn R.S. et al., Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial // J. Hepatol. — 2018 Aug. — 69 (2). — P. 353-358. doi: 10.1016/j. jhep.2018.04.010. Epub 2018 Apr 26.
12. Merle P. Updated overall survival analysis and further exploratory analyses from the international, phase 3, randomized, placebocontrolled RESORCE trial of regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment. International Liver Cancer Association 11th Annual Conference, Sept 15-17, 2017 Seoul, Abstract O-031.
13. Бредер В.В., Лактионов К.К., Давыдов М.М. Лекарственное лечение гепатоцеллюлярного рака: практические вопросы и решения // Медицинский совет. — 2017. — №14. — С. 11-23. doi:10.21518/2079-701X-2017-14-11-23.
