CC BY
16
Лечение местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи
Пархоменко Л.Б., Крутилина Н.И.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Parkhomenko L.B., Krutilina N.I.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Treatment of advanced squamous cell head and neck cancer
Резюме. Проведено радиобиологическое обоснование применения нетрадиционных режимов фракционирования у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. Представлены данные рандомизированного клинического исследования по сравнительному анализу результатов применения конвенциональной химиолучевой терапии и разработанного режима динамического ускоренного гиперфракционирования дозы излучения с сопутствующим бустом в рамках химиолучевой терапии у 430 пациентов с плоскоклеточным раком полости рта, языка, глотки и гортани III и IVA, В стадий. Проведен анализ токсичности лечения, регрессии опухоли и выживаемости пациентов при использовании различных режимов фракционирования. Выявлены достоверно значимые различия между группами исследования с лучшими результатами при разработанном методе химиолучевой терапии с нетрадиционным режимом фракционирования.
Ключевые слова: рак головы и шеи, химиолучевая терапия, нетрадиционный режим фракционирования, результаты лечения.
Медицинские новости. — 2022. — №7. — С. 26-32. Summary. A radiobiological substantiation of the altered fractionation radiotherapy in patients wtth squamous cell head and neck cancer was carried out and data from the randomized clinical trial were presented for comparative analysis of the results of conventional chemoradiotherapy and dynamic accelerated hyperfractionation wtth concomitant boost in chemoradiotherapy in 430 patients with squamous cell carcinoma. oral cavity, tongue, pharynx and larynx III and IVA, В stages. Treatment toxicity tumor regression, and patient survival were analyzed under different fractionation regimens. Reliably significant differences were found between the study groups wtth the best results in the altered fractionation radiotherapy.
Keywords: head and neck cancer, chemoradiotherapy, altered fractionation radiotherapy, treatment outcomes. Meditsinskie novosti. - 2022. - N7. - P. 26-32.
Плоскоклеточный рак органов головы и шеи (ОГШ) в настоящее время представляет собой одну из важных проблем здравоохранения. Он ранжируется во всем мире как шестая наиболее распространенная локализация рака у мужчин и восьмая у женщин с тенденцией к увеличению заболеваемости в последние годы [1].
Наиболее частой локализацией плоскоклеточного рака ОГШ является полость рта, язык, ротоглотка, гортано-глотка и гортань. Страдают этой патологией в основном мужчины в возрасте от 40 до 60 лет и старше. В последние годы в Республике Беларусь отмечается рост заболеваемости раком полости рта, языка и глотки, который в 2017 году занял 5-е место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения. По приросту онкозаболеваемости населения Беларуси за 10 лет (2008-2017 годы) рак полости рта, языка и глотки вышел на 2-е место. Заболеваемость злокачественными новообразованиями гортани за этот период выросла не так значительно [2].
Несмотря на визуальную локализацию плоскоклеточного рака ОГШ, при установлении диагноза в основном вы-
являют местнораспространенные формы (III и IV стадии): в 75% - рак полости рта, языка и глотки, в 50% - гортани. Выживаемость пациентов с такими стадиями очень низкая. В 2017 году 5-летняя кумулятивная скорректированная выживаемость пациентов с плоскоклеточным раком полости рта, языка и глотки III и IV стадий составила соответственно 22,9% и 14,1%, с раком гортани - 35,4% и 17,1%. И если в структуре смертности от злокачественных новообразований всего населения Беларуси в 2017 году рак полости рта, языка и глотки занимал 5-е место, то в структуре смертности трудоспособного населения он вышел на 2-е место (9,7%) после рака легкого, опередив рак желудка, толстой кишки и молочной железы [2].
Лучевая терапия (ЛТ) остается основным методом лечения пациентов как с ранними формами плоскоклеточного рака ОГШ в виде комбинированного метода лечения, так и с местнораспространенными формами в виде химиолучевой терапии (ХЛТ). Учитывая большой объем облучаемых тканей, включающий опухоль и регионарные шейные лимфатические
узлы, один из путей подведения запланированной канцерицидной дозы на опухоль и минимизации лучевых осложнений - объемное планирование при проведении ЛТ.
Основным методом лечения пациентов с местнораспространенным раком полости рта, языка, глотки и гортани является ХЛТ. В настоящее время уже не вызывает сомнений целесообразность добавления цисплатина к лучевой терапии при местнораспространенных формах плоскоклеточного рака ОГШ. Такое использование двух модальностей приводит к синергическому эффекту за счет локального действия облучения на опухоль и системного воздействия химиотерапи, которая в свою очередь повышает чувствительность опухолевых клеток к ЛТ.
Но сравнительно низкие показатели локорегионального контроля опухоли и 5-летней выживаемости пациентов (30-35%) при ЛТ в режиме классического фракционирования (КФ) диктуют необходимость разработки новых вариантов нетрадиционного фракционирования (НФ) при лечении этой сложной патологии. Стандартным подходом является одновременная химиолучевая терапия с
введением цисплатина в 1-й, 22-й и 43-й дни облучения. Однако, с одной стороны, существует дозолимитирующая токсичность цисплатина. С другой стороны, не все пациенты могут перенести все три введения цисплатина, не говоря о том, что у некоторых изначально могут присутствовать противопоказания к его применению. Снижение кумулятивной дозы препарата ведет к снижению эффективности лечения.
Так, в исследовании A. Al-Mamgani и соавт. (2017) при сравнении разных схем и доз введения цисплатина установлено отсутствие различий в общей выживаемости пациентов при использовании 1 введения цисплатина в дозе 100 мг/м2 или при ежедневном введении препарата до кумулятивной дозы 150 мг/м2. Также эти результаты были сопоставимы с результатами пациентов, которым на фоне ЛТ не назначали цисплатин вообще. Только у лиц с введением цисплатина в дозе более 200 мг/м2 получено статистически значимое увеличение общей выживаемости (р=0,005). Поэтому авторы сделали вывод о нецелесообразности применения цисплатина у пациентов с плохой комплаентностью [3]. В этом же исследовании изучались причины, по которым больные не могут перенести полный курс лечения. Например, из-за сопутствующей патологии не получили цисплатин 14% пациентов, а у 26% доза химиопрепарата была снижена. И только 60% больных подходили для проведения всех 3 курсов химиотерапии цисплатином. Но из них только у половины (56%) реально удалось провести полный курс запланированного лечения.
В другом мета-анализе на данных 10 680 пациентов из 71 рандомизированного клинического исследования B. Lacas и соавт. (2021) наблюдали при общем улучшении результатов плати-носодержащей одновременной ХЛТ по сравнению с индукционной химиотерапией у пациентов с местнораспро-страненным раком ОГШ существенное снижение эффекта сопутствующей химиотерапии с увеличением возраста пациентов (тест на тенденцию: p=0,03). Результаты были пограничными для бессобытийной выживаемости (p=0,06). Доля смертей, не связанных со злокачественными новообразованиями ОГШ,
увеличивалась с возрастом: с 18% у пациентов моложе 50 лет до 37% у лиц 70 лет и старше. Тест на тенденцию был также значим для бессобытийной выживаемости (р=0,04). Одно из объяснений этого состоит в том, что пожилые пациенты чаще умирают от других причин, не связанных с раком ОГШ, что приводит к затруднениям при оценке эффекта от лечения (эффект разведения). Отсутствие значимого влияния возраста на бессобытийную выживаемость свидетельствует в пользу имеющегося влияния на смертность от рака ОГШ независимо от возраста. Другим объяснением может быть увеличение смертности от рака у пожилых пациентов из-за побочного влияния химиотерапии. Авторы делают вывод, что использование сопутствующей химиотерапии должно быть тщательно взвешено после 70 лет [4]. Для индукционной химиотерапии, не оказавшей влияние на общую выживаемость, но повысившей бессобытийную выживаемость, характерным оказалось значительное снижение общей выживаемости при более низком общем статусе пациентов по шкале Карновского или ECOG. Следовательно, индукционную химиотерапию следует рассматривать только для пациентов с высоким индексом по шкале Карновского.
Токсичность, возникающая в результате применения цисплатина при лечении плоскоклеточного рака ОГШ, вызывает серьезную обеспокоенность на современном этапе. При изучении острой и поздней токсичности по гематологическим и общим показателям установлено, что статистически значимое увеличение тяжелых реакций 3-4-й степени (включая смерть пациента от осложнений лечения - 5-я степень) наблюдается при одновременной ХЛТ по сравнению с ЛТ без сопутствующей химиотерапии, что может негативно повлиять на соблюдение режима запланированного лечения.
Долгое время не были разработаны клинические критерии для определения групп пациентов, не подходящих для одновременной ХЛТ с цисплати-ном, что вызывает увеличение случаев с выраженной токсичностью и создает серьезные проблемы, связанные с неблагоприятным влиянием на каче-
ство жизни больного. Консенсус в отношении клинических критериев для определения таких групп пациентов был принят в 2014 году, когда группа экспертов в области лечения рака ОГШ из Азиатско-Тихоокеанского региона разработала определенные клинические критерии и представила их как справочный материал для специалистов, занимающихся лечением этих больных. Цель данного документа - помочь в принятии клинических решений для выявления групп пациентов, которым противопоказана химиотерапия цисплатином или у которых имеется высокий риск тяжелой острой и поздней токсичности [5]. Пожилой возраст, сопутствующие заболевания и органные дисфункции (почечные, слуховые, неврологические, сердечно-сосудистые, печеночные, костномозговые) и функциональный статус пациента являются наиболее важными факторами, которые необходимо учитывать при принятии решения.
В 2019 году были опубликованы результаты двух рандомизированных исследований, изучающих варианты использования ХЛТ с цисплатином или цетуксимабом [6, 7]. В обоих исследованиях при ХЛТ с использованием цетуксимаба наблюдались более низкие показатели выживаемости пациентов и локорегионарного контроля опухоли, но с одинаковой токсичностью. Необходимо отметить, что облучение в данных исследованиях проводилось в КФ. В другом рандомизированном исследовании III фазы, опубликованном в 2014 году, пациентам с III-IV стадией плоскоклеточного рака ОГШ проводилась ХЛТ в режиме ускоренного фракционирования с цисплатином. Вторая группа дополнительно к такому лечению получала цетуксимаб. В результате не получены увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости, изменения в локоре-гионарном контроле и отдаленном метастазировании при добавлении цетуксимаба к ХЛТ с цисплатином. При изучении токсичности было выявлено, что цетуксимаб усугублял острый муко-зит, а также приводил к большему количеству смертей, связанных с лечением по сравнению с применением только цисплатина (10 против 3 смертей соответственно; р=0,05). Цетуксимаб также
увеличивал частоту возникновения кожных реакций, усиливал гипокалие-мию, утомляемость и анорексию. Все это приводило к уменьшению дозы цетукси-маба у 26,4% пациентов и прерыванию ЛТ у 26,9%. Из-за более высокой частоты этих острых токсических эффектов без преимуществ в контроле опухоли или выживаемости авторы не рекомендуют использование цетуксимаба с цисплатином при одновременном химиолучевом лечении [8].
Ссылаясь на эти исследования, ESMO (European Society for Medical Ontology) в 2020 году рекомендует при непереносимости цисплатина применять ЛТ с НФ, поскольку это улучшает выживаемость, по данным современного мета-анализа. В последние годы NCCN (Nacional Compregentive Canzer Network) стандарты также рекомендуют использовать у пациентов высокого риска наряду с конвенциональной ЛТ варианты ускоренного фракционирования, гиперфракционирование или различные модификации фракционирования с подведением на опухоль дозы более 70 Гр и общим временем облучения менее 7 недель. При этом количество введений цисплатина (2 или 3) будет зависеть от режима фракционирования и величины сокращения общего времени облучения.
Таким образом, мы наблюдаем серьезные изменения при лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака ОГШ за последние 2-3 десятилетия. Внедряются в клиническую практику радиобиологически оправданные режимы НФ ЛТ сопровождающиеся увеличением повреждающего действия на опухоль. Для плоскоклеточного рака ОГШ радио-биологически обоснованными с доказанной эффективностью в клинических испытаниях с мета-анализом являются режимы ускоренного фракционирования и гиперфракционирования дозы излучения [9-12].
Однако в настоящее время проблема лечения рака ОГШ далека от своего разрешения - ЛТ в режиме гиперфракционирования дозы излучения приводит к улучшению локорегионарного контроля и общей выживаемости пациентов, но с высокими показателями острой токсичности. ЛТ с умеренно ускоренным фракционированием дозы улучшает ло-
корегионарный контроль без увеличения общей выживаемости с приемлемыми показателями токсичности. Появились новые данные мета-анализа, сравнивающего ЛТ с гиперфракционированием и одновременную ХЛТ у пациентов с местнораспространенным раком ОГШ. Требуют дальнейшего изучения другие варианты фракционирования дозы излучения, которые могут улучшить выживаемость без увеличения острой и поздней токсичности.
Серьезная проблема химиолучевого лечения рака ОГШ - развитие выраженных ранних и поздних лучевых реакций нормальных тканей. Наиболее частым и тяжелым ранним осложнением лучевого лечения является мукозит - повреждение слизистой оболочки полости рта и глотки. По данным мировой литературы [13], мукозит Ш-М степени встречается в 34-100% и может стать причиной незапланированных перерывов в лечении, что негативно отражается на результатах специального лечения, снижая его эффективность. Мукозит является фактором, ограничивающим дозу как химиотерапии, так и ЛТ что может повлиять на успешный исход противоракового лечения. Для снижения тяжести мукозита приходится прерывать специальное лечение или менять фракционирование дозы излучения. Из-за выраженной острой токсичности у 35% пациентов происходит снижение суммарной дозы облучения или прекращение курса ЛТ на меньшей, чем запланировано, дозе. Все это негативно влияет на эффективность лечения и прогноз заболевания у лиц, страдающих раком ОГШ.
Это сказывается и на экономической составляющей, так как лечение тяжелого мукозита требует значительных дополнительных расходов, приводит к длительной госпитализации, необходимости парентерального питания, купированию сильной боли, ликвидации присоединившейся инфекции, а также к увеличению риска смерти. Поэтому радиоиндуцируемый мукозит остается наиболее распространенной и тяжелой формой острых лучевых повреждений слизистой оболочки полости рта.
Растущий интерес к мукозиту побудил к более глубокому изучению его патобиологии и факторов риска
возникновения прежде всего для разработки методов лечения и возможной профилактики. Эксперты MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer / International Society of Oral Oncology) по мукозиту рекомендуют использовать низкоинтенсивную лазеротерапию для профилактики мукозита полости рта у пациентов, получающих ЛТ в умеренных дозах. Четких рекомендаций по отношению к другим методам воздействия на муко-зит или при других условиях облучения в настоящее время нет [14, 15].
Таким образом, существует необходимость продолжить поиски наиболее эффективных режимов фракционирования ЛТ основанных на радиобиологических преимуществах, а также новых схем химиотерапии, составленных на эффективности и безопасности их использования, у пациентов с мест-нораспространенным раком ОГШ с целью снижения токсичности лечения, повышения контроля над опухолью и увеличения выживаемости. Важным также остается разработка методов профилактики и лечения ранних лучевых реакций нормальных тканей у пациентов с плоскоклеточным раком ОГШ во время курса ЛТ с целью уменьшения выраженности лучевых реакций нормальных тканей и улучшения качества жизни больных.
В рамках нашего рандомизированного исследования проведен анализ мировой литературы, разработан и теоретически обоснован новый режим НФ химиолучевого лечения пациентов с плоскоклеточным местнораспростра-ненным раком ОГШ.
При изучении литературных источников в результате экспериментальных и клинических исследований [16, 17] было обнаружено, что при увеличении суммарной очаговой дозы (СОД) улучшается местный контроль опухоли. Поэтому важным моментом остается выбор оптимальной суммарной очаговой дозы, которая могла бы уничтожить опухоль и не повредить окружающие нормальные ткани. Кроме того, существует необходимость подведения дозы на регионарные лимфатические узлы шеи для элиминации возможного субклинического опухолевого поражения без лучевого повреждения нормальных тканей.
Важным параметром для ответной реакции опухоли является и общее время облучения. Продление курса на неделю (например, из-за перерыва в ЛТ) может заметно уменьшить вероятность контроля над опухолью (TCI? tumor control probability). В исследовании R. Tarnawski увеличение времени лечения приводило к ухудшению местного контроля опухоли, что было эквивалентно 0,75 Гр в день [18]. При небольшом укорочении общего времени облучения без уменьшения СОД вероятность контроля над опухолью увеличивалась.
Эффект от изменения общего времени ЛТ зависит от такого явления, как ускоренная опухолевая репопуляция, когда через 2-3 недели облучения опухолевые клетки начинают про-лиферировать быстрее, чем в начале курса [19].
Цель ускоренного фракционирования заключается в том, чтобы завершить курс ЛТ до того, как произойдет ускоренная пролиферация опухолевых клеток. Ускоренное фракционирование предполагает уменьшение общего времени курса ЛТ при использовании дозы за фракцию, близкой к традиционной. Чтобы обеспечить подведение полной предписанной дозы к опухоли за более короткий период времени (без увеличения дозы за фракцию), необходимо давать больше одной фракции в день или проводить облучение более 5 дней в неделю.
Второй подход к изменению фракционирования - гиперфракционирование, которое предполагает использование более одной фракции в день, разделенных интервалом не менее 6 часов с меньшей, чем стандартная, дозой за фракцию. Такой режим дробления дневной дозы увеличивает реакцию опухоли на облучение и уменьшает позднюю токсичность за счет повышения способности к восстановлению в клетках поздно реагирующих нормальных тканей. Радиотерапевтический выигрыш в данной ситуации заключается в том, что при уменьшении разовой очаговой дозы (РОД) изоэффективная СОД для отношения а/р=3 Гр (поздно реагирующие нормальные ткани) увеличивается быстрее, чем для отношения а/р=10 Гр (опухоль) [20]. Интервал между фракциями должен быть достаточен для полного восстановления клеток от сублетальных
повреждений. Скорость восстановления для поздно реагирующих нормальных тканей, как правило, меньше, чем для опухолевых. Поэтому при коротком межфракционном интервале восстановление в нормальных тканях может оказаться менее завершенным, чем в опухоли. Рекомендуется выдержать как минимум 6-часовой интервал между дневными фракциями. Ранние лучевые реакции при таком режиме фракционирования увеличиваются, но они являются временными и после окончания курса проходят самостоятельно.
Количественное определение радиотерапевтического эффекта, выраженного в Греях, с использованием линейно-квадратичной модели для режима гиперфракционирования показало, что доза 80,5 Гр по 1,15 Гр за фракцию будет вызывать поздние эффекты, эквивалентные эффектам от 70 Гр по 2 Гр за фракцию. Для таких же показателей ТСР как при стандартном режиме фракционирования, требуется увеличение общей дозы только до 73,7 1р при гиперфракционировании. Таким образом, терапевтический эффект, выраженный в относительном увеличении биологической дозы в опухоли, будет составлять около 9% (80,5 Гр / 73,7 Гр). Поскольку общее время облучения при гиперфракционировании и классическом фракционировании одинаковое, биологически эффективная доза (БЭД) в опухоли увеличивается на те же 10%, что эквивалентно сокращению 7-недель-ного облучения примерно на 5 дней [21]. Некоторые исследователи использовали гибридные режимы ЛТ сочетающие в себе гиперфракционирование и ускоренное фракционирование [22].
В клинических испытаниях с мета-анализом было доказано, что гиперфракционирование и ускоренное фракционирование превосходили стандартное при лучевом лечении рака ОГШ [9, 11].
Учитывая эти данные, в нашем исследовании разработан новый режим ЛТ сочетающий в себе гиперфракционирование и ускорение, чередующиеся во времени, названный режимом динамического ускоренного гиперфракционирования с сопутствующим бустом. В отличие от 7-недельного облучения в режиме классического фракционирования ЛТ с разработанным режимом фракционирования проводили в течение 5 недель.
С помощью линейно-квадратичной модели была рассчитана биологически эффективная доза для предсказания биологического эффекта в определенной ткани или опухоли в зависимости от величины а/р при облучении с разными режимами фракционирования и проведена сравнительная оценка разработанного и стандартного курсов ЛТ. С помощью радиобиологически обоснованных комбинаций распределения доз излучения во времени нам удалось теоретически увеличить БЭД на 19,7 Гр (с 62 до 81,7 1р) в опухоли, что должно соответствовать такому же биологическому эффекту, как при подведении ЛТ с КФ в дозе 89,7 Гр и приводить к намного большей вероятности локального контроля над опухолью. Кроме того, на зоны субклинического распространения БЭД оказалась увеличена на 18,2 Гр (с 44,3 до 62,5 Гр), что должно вызывать в этой зоне такой же биологический эффект, как при подведении конвенциональной ЛТ СОД 68,2 1р, за счет чего можно рассчитывать на снижение вероятности развития метастазов в регионарных лимфатических узлах. Даже при отсутствии метастазов по различным методам визуализации при установлении первичного диагноза существует вероятность наличия опухолевых клеток в лимфатических узлах шеи в виде субклинического поражения. Поэтому увеличение дозы на эту зону без увеличения поздних лучевых повреждений является важным решением для улучшения отдаленных результатов лечения и выживаемости пациентов. В то же время при облучении в разработанном режиме фракционирования для рано реагирующих тканей БЭД всего лишь на 0,6 Гр выше, чем при ЛТ с КРФ, что должно приводить к одинаковым по выраженности клиническим проявлениям ранних лучевых реакций кожи и слизистых оболочек. Лучшим разработанный режим оказался для поздно реагирующих тканей - на 7,1 Гр снижена БЭД, что уменьшает вероятность развития поздних лучевых повреждений.
Распределение дозы излучения во времени сочеталось с распределением дозы излучения в пространстве за счет подведения разных РОД на разные объемы облучения во время курса ЛТ. Первые 3 недели курса с помощью гиперфракционирования 2 раза в день подводили РОД 1,2 Гр на большое поле,
включающее опухоль и зоны регионарного метастазирования. Следующие
2 недели меняли разовые дозы и объемы облучения путем ускоренного фракционирования с сопутствующим бустом и в однодневную фракцию на большое поле подводили 1,8 Гр, а во 2-ю фракцию облучались локально опухоль и метастазы дозой 1,6 Гр.
Таким образом, режим динамического ускоренного гиперфракционирования дозы с сопутствующим бустом теоретически обоснован и просчитан с помощью линейно-квадратичной модели с лучшими показателями БЭД для опухоли, зон регионарного ме-тастазирования и более низкой БЭД для поздно реагирующих тканей по сравнению с классическим режимом фракционирования дозы. Общее время облучения при разработанном режиме сократилось на 2 недели.
Кроме того, на фоне ЛТ в разработанном режиме фракционирования вместо стандартных трех введений цисплатина было применено два - в 1-й и 22-й дни облучения.
Эффективность такой схемы введения химиопрепарата обоснована последними данными мета-анализа, проведенного на большом количестве наблюдений. Клиническое исследование III фазы с изучением одновременной ХЛТ с классическим фракционированием в течение 7 недель с 3 ведениями цисплатина и ХЛТ с ускоренным фракционированием в течение 6 недель и 2 введениями цисплатина не показало различий по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, локорегионар-ным рецидивам и отдаленным метастазам [23]. Авторы предположили, что
3 введения цисплатина практически компенсируют эффект ускоренной опухолевой репопуляции, который проявляется при 7-недельном облучении, и эффект ускорения курса ЛТ на 1 неделю приближается к эффекту третьего введения цисплатина.
Таким образом, ЛТ вносит существенный вклад в управление опухолевым процессом и остается основным методом лечения таких пациентов. Вместе с тем сравнительно низкие показатели локорегионарного контроля опухоли и выживаемости больных при проведении ЛТ с КФ диктуют необходи-
мость поиска новых подходов к этому методу лечения. В связи с этим активно разрабатываются органосохраняю-щие методы лечения, включающие различные схемы и режимы лучевой и химиотерапии.
Цель исследования - повышение эффективности химиолучевого лечения пациентов с местнораспростра-ненным раком ОГШ путем разработки нового режима нетрадиционного фракционирования дозы излучения.
Материалы и методы
Новая схема лечения была апробирована в рамках рандомизированного проспективного клинического исследования с включением 430 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи Ш-^А, В стадий, пролеченных в 2009-2013 годах на базе Республиканского научно-практического центра онкологии и медицинской радиологии и Гомельского областного клинического онкологического диспансера.
Всем пациентам проводили дистанционную 3D-конформную ЛТ на линейных ускорителях. Учитывая более благоприятный прогноз у лиц с местнораспространенным раком гортани по сравнению с пациентами с локализацией рака в полости рта и глотки такой же распространенности, рандомизация в контрольную и основную группы проводилась для когорты больных раком полости рта, языка, ротоглотки, гортаноглотки (п=280) и для лиц с раком гортани (п=150). Группы пациентов полностью сопоставимы по возрасту, стадии, категориям Т и N степени дифференцировки опухоли и ее локализации.
Острую и позднюю токсичность лечения оценивали по международной шкале EORTC/RTOG оценки ранних и поздних лучевых реакций. Ответ первичной опухоли и метастатических регионарных лимфатических узлов на ХЛТ оценивали по шкале RECIST для измеряемых опухолей.
Анализ отдаленных результатов ХЛТ по показателям общей и скорректированной выживаемости проводился от даты включения пациента в исследование до момента установления первого оцениваемого события. Расчет безрецидивной выживаемости проводился от даты полного ответа опухоли до локального или регионарного реци-
дива, или смерти от прогрессирования. Использовался анализ выживаемости с расчетом оценки Каплана - Майера. Сравнение показателей выживаемости в группах осуществлялось по лог-ранговому критерию Мантеля -Кокса. Для детального изучения причин летальности использован анализ конкурирующих рисков с оценкой кумулятивной инцидентности событий в процентах (%) и ошибка среднего (SE). Сравнение кумулятивной инцидентности в группах осуществляли с помощью критерия Грея. Уровень статистической значимости в исследовании принимался p<0,05. Данные анализировались в статистическом пакете R, версия 3.2, с использованием библиотек Survival [24, 25].
Результаты и обсуждение
У пациентов с местнораспространен-ным раком полости рта, языка и глотки при сравнительной оценке ранних лучевых реакций слизистой оболочки полости рта, кожи и уровня лейкоцитов в крови в основной группе преобладала 2-я степень мукозита (63,6%), 3-я степень наблюдалась в 19,7% случаев, 4-я - не выявлена по сравнению со стандартной ХЛТ когда был установлен мукозит 3-й степени у 47,5%, 2-й - у 41,6%, 4-й - у 8,0% пациентов (р<0,001). Тяжелая 3-4-я степень лучевых повреждений кожи наблюдалась у 1,5% лиц в основной группе и у 24,1% -в контрольной (p<0,001). В большинстве случаев в обеих группах имели место незначительные изменения показателей лейкоцитов или отсутствие отклонений от нормы, а 2-я и 3-я степени гематологической токсичности наблюдались в 25,5% случаев в контрольной группе и только в 6,0% - в основной (p<0,001).
Снизились частота и степень поздних лучевых осложнений при ХЛТ с НФ по сравнению с конвенциональной ХЛТ (p<0,001). Поздние реакции кожи 0-й, 1-й, 2-й и 3-й степени выявлены соответственно в 7,2%, 50,4%, 39,2% и 3,2% случаев в контрольной группе и 21,0%, 75,0%, 4,0% и 0% - в основной. Повреждения подкожной клетчатки 0-й, 1-й, 2-й и 3-й степени установлены соответственно в 4,0%, 48,8%, 42,4% и 4,0% случаев в контрольной группе и 25,8%, 52,4%, 21,8% и 0% - в основной. Ксеростомия 0-й, 1-й, 2-й и 3-й степени наблюдалась соответственно в 12,0%, 40,8%, 33,6%, 13,6% случаев
в контрольной группе и 25,0%, 47,6%, 26,6% и 0,8% - в основной.
У пациентов с местнораспростра-ненным раком гортани при ХЛТ с НФ мукозит 1-й, 2-й и 3-й степени развивался соответственно в 20,0%, 61,3% и 18,7% случаев по сравнению со стандартной ХЛТ, где 1-я степень не наблюдалась, а 2-я и 3-я - зафиксированы соответственно в 46,7% и 53,3% случаев (р<0,001). Ранние лучевые реакции кожи 1-й, 2-й и 3-й степени в основной группе встречались соответственно в 64,0%, 28,0% и 0% случаев, а 8,0% пациентов не имели изменений кожных покровов. В контрольной группе не было случаев с неизмененной кожей, а реакции 1-й, 2-й и 3-й степени наблюдались в 25,3%, 64,0% и 10,7% соответственно (р<0,001). Не выявлено изменений количества лейкоцитов периферической крови у 80,0% пациентов основной группы и у 62,7% лиц контрольной группы, а 1-2-я степень гематологической токсичности наблюдалась в 37,3% в контрольной группе и в 20,0% - в основной (р=0,030).
Поздние лучевые реакции кожи
1-й, 2-й и 3-й степени зафиксированы соответственно в 50,8%, 43,1%, и 6,1% в контрольной группе и 67,5%, 9,5% и 0% - в основной. У 23% пациентов основной группы не было никаких изменений кожных покровов. Повреждения подкожной клетчатки 0-й, 1-й,
2-й и 3-й степени выявлены соответственно в 1,5%, 46,2%, 43,1% и 9,2% в контрольной группе и 23,0%, 59,5%, 17,5% и 0% - в основной. Поздние повреждения хрящей 0-й, 1-й, 2-й и 3-й степени обнаружены соответственно в 1,5%, 56,7%, 30% и 1,6% в контрольной группе и 16,4%, 54,8%, 27,4% и 1,4% - в основной. У 1 (1,6%) пациента группы контроля зафиксирована 4-я степень хрящевых повреждений.
Регрессия опухоли была изучена по данным магнитно-резонансной или компьютерной томографии с контрастированием, которые выполнялись перед началом лечения и через 1,5 месяца после окончания курса ХЛТ.
Лучший непосредственный результат через 1,5 месяца достигнут у пациентов с местнораспространенным раком полости рта, языка и глотки в основной группе: полный ответ (ПО) первичной опухоли и метастатических лимфатических уз-
лов - 71,9%, по сравнению с 25,2% ПО в контрольной группе. Стабилизация и прогрессирование заболевания наблюдались в 3,8% в основной группе и 38,5% в группе контроля (р<0,001). Необходимо отметить, что наиболее резистентные к ЛТ регионарные метастазы статистически значимо чаще подвергались полной резорбции - 65,9% в основной группе, чем к контрольной - 16,2%.
У пациентов с местнораспростра-ненным раком гортани основной группы ПО через 1,5 месяца наблюдался в 87,8% случаев по сравнению с 36,6% контрольной группы. Стабилизация и прогрессирование заболевания зафиксированы только у 28,2% пациентов контрольной группы. Установлена полная резорбция метастазов в регионарных лимфатических узлах в 81,8% случаев в основной группе по сравнению с 24,0% в группе контроля (р<0,001).
Отдаленные результаты ХЛТ мест-нораспространенного рака ОГШ статистически значимо различаются в зависимости от метода применяемого лечения. ХЛТ с НФ позволяет улучшить общую и скорректированную 5-летнюю выживаемость по сравнению со стандартной ХЛТ с 20,9 (SE 4) до 46,2% (SE 5) (р<0,001), и с 23,5 (SE 4) до 59,0% (SE 5) (р<0,001) соответственно у пациентов с раком полости рта, языка и глотки; у лиц с раком гортани -с 23,0 (SE 4) до 55,0% (SE 6) (р<0,001) и с 27,0 (SE 5) до 68,0% (SE 6) (р<0,001) соответственно.
При анализе общей выживаемости пациентов с раком орофарингеальной зоны в зависимости от стадии получены 5-летние показатели при III и IV стадиях в контрольной группе - 27,0% (SE 5) и 10,0% (SE 4) соответственно, что соотносится с аналогичными показателями Белорусского канцер-регистра в сопоставимый временной промежуток (2012) - 23,6% и 12,1% соответственно. При разработанном методе ХЛТ установлено статистически значимое увеличение 5-летней общей выживаемости при III и IV стадиях - соответственно до 59,0% (SE 6) и 32,0% (SE 6), р<0,001. Выявлено увеличение 5-летней скорректированной выживаемости при III стадии с 31,0 (SE 5) до 71,0% (SE 6) и при IV стадии - с 10,0 (SE 4) до 43,0% (SE 7), р<0,001.
У пациентов с раком гортани при
III стадии установлено увеличение 5-летней общей выживаемости с 24,5% (SE 4) в контрольной группе до 56,0% (SE 7) - в основной (р<0,001), а также увеличение 5-летней скорректированной выживаемости с 27,0% (SE 5) в контрольной группе до 67,0% (SE 6) -в основной (р<0,001).
Не выявлено статистически значимой разницы показателей скорректированной выживаемости у пациентов с раком полости рта, языка и глотки в зависимости от введения цисплатина как в контрольной (р=0,145), так и основной группе (р=0,811). Также не получено статистически значимых различий выживаемости больных в зависимости от локализации рака в орофарингеальной зоне (р=0,964) и степени дифференцировки опухоли (р=0,19). Различия получены только между группами исследования (р<0,001).
У пациентов с раком гортани не оказали влияния на скорректированную выживаемость такие факторы, как размеры первичного очага (р=0,645), разная степень дифференцировки плоскоклеточного рака (р=0,748), наличие или отсутствие курсов химиотерапии (р=0,193).
Локорегионарные рецидивы при применении разработанного метода лечения выявлялись статистически значимо реже как при раке полости рта, языка и глотки - 13,7% по сравнению с контролем - 71,4, так и при раке гортани - 14,9% по сравнению с контролем - 51,1%.
Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости составили у пациентов с раком орофарингеальной зоны в контрольной группе 51,6% (SE 6), 26,2% (SE 6) и 21,9% (SE 6), в основной группе - 93,4% (SE 2), 77,6% (SE 4) и 58,2% (SE 6) соответственно (р<0,0001). У больных с III стадией в контрольной группе эти показатели имели значения 57,0% (SE 7), 27,0% (SE 7) и 24,0% (SE 6) соответственно, в основной группе -97,0% (SE 2), 87,0% (SE 4) и 63,0% (SE 7) соответственно (р<0,001). Пациенты с
IV стадией заболевания имели худшие показатели безрецидивной выживаемости, но между группами исследования сохранялись статистически значимые различия в пользу основной группы: 87,0% (SE 5), 61,0% (SE 8) и 50,0% (SE 9) по сравнению с контрольной - 31,0%
13), 23,0% 12) и 12,0% (SE 10) соответственно.
У пациентов с раком гортани 5-летняя безрецидивная выживаемость также статистически значимо выше оказалась в основной группе: 1-летняя - 90,0% 4), 3-летняя - 78,0% ^Е 5), 5-летняя не была достигнута, так как все рецидивы в этой группе выявлены в первые 2 года от установления ПО. В контрольной группе 1-, 3- и 5-летние показатели составили 47,0% 8), 36,0% 7) и 27,0% 6) соответственно.
Отдаленные метастазы с одинаковой частотой выявлялись в обеих группах пациентов с раком полости рта, языка и глотки: 6,1% - в основной группе, 7,3% - в контрольной. При раке гортани отдаленные метастазы появлялись в 5,3% случаев в основной группе и 10,6% - в группе контроля соответственно.
Смерть от основного заболевания встречалась статистически значимо реже в основной группе (р<0,001) как у пациентов с раком полости рта, языка и глотки (кумулятивная инцидентность в контрольной и основной группах -67,51 ±0,16% и 29,8±0,15% за 3 года, 74,55% 0,14) и 41,16% 0,2) за 5 лет соответственно), так и у больных раком гортани (кумулятивная инцидентность в контрольной и основной группах - 74,67% 0,26) и 17,5% 0,2) за 3 года, 78,67% 0,23) и 29,73%
0,33) за 5 лет соответственно). Другие причины смерти встречались редко в обеих группах исследования. Однако у пациентов с раком полости рта, языка и глотки кумулятивная инцидентность смерти от других неонкологических заболеваний в основной группе была выше (р=0,016); кумулятивная инцидентность смерти от второго рака сопоставима в группах исследования (р=0,582). У лиц с раком гортани оказались сопоставимы в группах кумулятивная инцидентность смерти от второго рака (р=0,178) и других неонкологических болезней (р=0,108).
Заключение
В рамках рандомизированного клинического исследования был радио-биологически обоснован и разработан режим ЛТ в виде динамического ускоренного гиперфракционирования с сопутствующим бустом у пациентов с местнораспространенным плоскокле-
точным раком ОГШ. При проведении сравнительной оценки разработанного и стандартного курсов ЛТ с помощью линейно-квадратичной модели установлено, что при нетрадиционном режиме фракционирования БЭД в опухоли выше на 19,7 Гр, в области регионарных лимфатических узлов - на 18,2 Гр, что теоретически увеличивает контроль над опухолью. В поздно реагирующих нормальных тканях БЭД при НРФ ниже на 7,1 Гр, что обеспечивает снижение поздних лучевых осложнений.
Разработанный метод ХЛТ в режиме динамического ускоренного гиперфракционирования с сопутствующим бустом имеет преимущество перед ХЛТ с облучением в классическом режиме фракционирования со статистически значимым снижением частоты и тяжести ранних и поздних лучевых реакций нормальных тканей: частота мукозита 3-й степени уменьшилась на 27,9% у пациентов с плоскоклеточным раком полости рта, языка и глотки и на 34,6% - у лиц с раком гортани. Поздние лучевые реакции 3-й степени кожи и подкожной клетчатки не наблюдались при разработанном методе ХЛТ в отличие от конвенциональной ХЛТ.
Применение разработанного метода ХЛТ у пациентов с местнораспростра-ненным раком ОГШ позволяет статистически значимо увеличить количество полной резорбции опухоли: при раке полости рта, языка и глотки - на 46,7%, при раке гортани - на 51,2%.
Сравнительный анализ рецидиви-рования у больных с ПО опухоли на лечение показал статистически значимое увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости на 51,4% при раке полости рта, языка и глотки и на 42% при раке гортани при использовании разработанного метода ХЛТ.
Отдаленные результаты ХЛТ пациентов с местнораспространенным раком ОГШ статистически значимо выше при применении разработанного метода ХЛТ - общая и скорректированная 5-летняя выживаемость увеличились соответственно на 25,3% и 35,5% при раке полости рта, языка и глотки и на 32% и на 41% при раке гортани.
Таким образом, применяя радио-биологически оправданные режимы
фракционирования ХЛТ при плоскоклеточном местнораспространенном раке ОГШ, возможно добиться улучшения результатов лечения, выживаемости пациентов и качества их жизни.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015 // National Cancer Institute. - 2017. - Mode of access: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/.
2. Статистика онкологических заболеваний: белорусский канцер-регистр / А.Е. Океанов [и др.]; под ред. О.Г. Суконко. - Минск, 2018. - 286 с.
3. Al-Mamgani A., Ridder M., Navran А., et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2017. - doi 10.1007/ s00405-017-4687-4
4. Lacas B., Carmel А., Landais С., et al. // Radiother. Oncol. - 2021. - Vol.156. - Р.281-293.
5. Ahn M.J., D-Cruz A., Vermorken J., et al. // Oral. Oncology. - 2016. - Vol.53. - P.10-16.
6. Mehanna H., Robinson M., Hartley A., et al. // Lancet. - 2019. - Vol.393 - P.51-60.
7. Gillison M.L., Trotti A.M., Harris J., et al. // Lancet. -2019. - Vol.393. - P.40-50.
8. Ang K.K., Zhang Q., Rosenthal D.I., et al. // J. Clin. Oncol. -2014. - Vol.32. - P.2940-2950.
9. Budach W., Hehr T, Budach V, et al. // BMC Cancer. - 2006. - Vol.6. - P.28.
10. Bourhis J., Sire C., Graff P., et al. // Lancet Oncol. - 2012. - Vol.13. - Р.145-153.
11. Lacas B., Bourhis J., Overgaard J., et al. // Lancet Oncol. - 2017. - Vol.18. - P.1221-1237.
12. Liu Y, et al., Liu Y, Kou C., Liu X., et al. // OncoTargets Therapy. - 2018. - Vol.11. - P.5465-5483.
13. Jehn P., Stier R., Tavassol F, et al. // Oncol. Res. Treat. - 2019. - Vol.42, N6. - Р.342-349.
14. Lalla R.V, Bowen J., Barasch A., et al. // Cancer. -2014. - Vol.120, N10. - P.1453-1461.
15. Cinausero M., Aprile G., Ermacora P., et al. // Front. Pharmacol. - 2017. - Vol.8. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fphar.2017.00354/full
16. Fu K.K., Pajak TF, Trotti A., et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2000. - Vol.48. - Р.7-16.
17. Beitler J.J., et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2014. - Vol.89, N1. - P.13-20.
18. Tarnawski R., et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2002. - Vol.54, N1. - P.229-236.
19. Peters L.J., Withers H.R. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1997. - Vol.39, N4. - P.831-836.
20. Chapman J.D. // J. Radiat. Res. - 2014. - Vol.55, N1. - P.2-9.
21. Withers T.R., Taylor J.M., Maciejtwski B. // Acta Oncol. - 1988. - Vol.27, N2. - P.131-146.
22. Overgaard J., et al.// Lancet. - 2003. - Vol.362, N9388. - P.933-940.
23. Nguyen-Tan P.F, Zhang Q., Ang K.K., et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol.32, N34. - Р.3858-3866.
24. Therneau T.M. // Package survival. - 2014. -Mode of access: https://CRAN.R-project.org/ package=survival
25. Gray В. // Package cmprsk. - 2014. - Mode of access: https://CRAN.R-project.org/package=cmprsk
Поступила 08.02.2022г.
