CC BY
331
Бессмельцев С. С.
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России», г. Санкт-Петербург
ЛЕЧЕНИЕ КОСТНОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ
Bessmeltsev S. S.
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint-Petersburg
THE TREATMENT OF BONE DISEASE IN MULTIPLE MYELOMA
Резюме. В статье представлены современные подходы к лечению костной болезни при множественной миеломе. Описаны результаты клинических исследований по использованию бисфосфонатов (клодроната, памидроната, золе-дроновой кислоты, ибандроната). Представлены также результаты собственных исследований по применению различных бисфосфонатов. Показано их влияние на костную болезнь и выживаемость больных множественной миеломой. В течение последних лет для лечения костной болезни при множественной миеломе стали применять моноклональные антитела. Первым из них является деносумаб, который представляет собой полностью гуманизированное монокло-нальное антитело, направленное против RANK лиганда — основного регулятора функции остеокластов. В статье представлены данные клинических исследований по применению деносума-ба. Даны краткие данные по использованию лучевой терапии и оперативному лечению костной болезни.
Ключевые слова. Множественная миелома, костная болезнь, бисфосфонаты, лечение.
Abstract. The article presents modern approaches to treatment of bone disease in multiple myeloma. Describes the results of clinical studies on the use of bisphosphonates (clodronate, pamidronate, zoledronic acid, ibandronate). Presents also the results of own research on the use of various bisphosphonates. It shows their impact on bone disease and survival in patients with multiple myeloma. In the past years for treatment of bone disease in multiple myeloma use of monoclonal antibodies. The first of these is denosumab, which is a fully human monoclonal antibody against RANK ligand which is a key mediator of osteoclast function. The article presents data of clinical studies on the use of denosumab. Provides brief data on the use of radiation therapy and surgical treatment of bone diseases.
Key words: multiple myeloma, bone disease, bisphosphonates, treatment
При множественной миеломе (ММ) наблюдается опухолевое поражение костей скелета, что проявляется мучительными болями. Боли в костях скелета оказывают отрицательное воздействие на качество жизни больных ММ. Выраженность боли и скорость резорбции костной ткани связаны между собой. Деструкция костей снижает их функцию, как аппарата, удерживающего вес, что ведет к разрушению трабекул и микропереломам, а впоследствии — к патологическим переломам. Наблюдается нарушение фосфор-но-кальциевого обмена, характеризующегося, в первую очередь, гиперкальциемией (до 30 %), а также гиперфосфатемией и/или кальциурией и фосфатурией. Чаще гипрекальциемия встречается у пациентов с большой опухолевой массой. Предполагается, что различные цитокины, в том числе активирующие остеокласты, принимают участие в механизме гиперкальциемии. Поэтому степень выраженности остеолиза коррелирует с уровнем кальция в сыворотке крови. Дополнительное значение придается ухудшению клу-бочковой фильтрации и увеличению тубулярной реабсорбции кальция, а также увеличению сывороточного уровня паратгормона.
Терапевтическое воздействие на процессы остеолиза при ММ необходимо осуществлять по двум направлениям.
1. Проведение противоопухолевой терапии, которая ведет к снижению массы опухоли и концентрации остеокластактивирующих факторов и уменьшает, таким образом, процессы остеоли-за.
Существенный прогресс в лечении костной болезни при ММ достигнут в связи с применением новых лекарственных препаратов — та-лидомида, бортезомиба, карфилзомиба, ленали-домида. Как выяснилось, бортезомиб не только оказывает выраженное воздействие на опухолевые клетки, но и снижает дифференцировку и функциональную активность остеокластов, предотвращая таким образом резорбцию костной ткани. Причем он влияет и на раннюю (через р38 МАРК сигнальный путь), и на позднюю (через ОТ-кВ сигнальный путь) фазу дифферен-цировки остеокластов [1]. Бортезомиб, кроме того, улучшает функциональную компетентность остеобластов и способствует образованию костной ткани. Получены данные по эффективному использованию при костной болезни карфилзомиба, который оказывает выраженный анаболический эффект на костную ткань. Иммуномодуляторы (талидомид, леналидомид, помалидомид) также оказывают существенное
влияние на метаболизм костной ткани у больных MM. Так, в исследованиях in vitro установлено, что талидомид почти полностью блокирует RANKL-индуцированное образование остеокластов. У больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ назначение талидомида по 200 мг/сут в комбинации с дексаметазоном вызывало снижение содержания маркеров костной резорбции и соотношения sRANKL/OPG [2]. Ле-налидомид подавляет образование остеокластов через транскрипционный фактор PU.1 и снижает уровень соотношения sRANKL/OPG у больных ММ [3]. Помалидомид в исследованиях in vitro и in vivo также проявил блокирующее влияние на RANKL-индуцированный остеокластогенез и регуляцию фактора PU.1.
2. Не менее важный путь лечения заключается в осуществлении направленных воздействий на активность остеокластов и другие гуморальные механизмы нарушенного обмена в кости. Наиболее эффективными препаратами, снижающими интенсивность резорбции и потерю костной массы, купирующими оссалгический синдром и гиперкальциемию при ММ, являются бисфос-фонаты.
Бисфосфонаты являются аналогами пирофос-фата, но в отличие от последнего, имеющего в химической структуре связь P-O-P (фосфор-кислород-фосфор), бисфосфонаты характеризуются наличием P-C-P (фосфор-углерод-фосфор) связи, т.е. центральный атом кислорода в них замещен на атом углерода. Бисфосфонаты имеют высокое сродство к фосфату кальция и накапливаются в минеральной части костного матрикса. Они замедляют процессы резорбции, изменяют метаболизм клеток костной ткани и способствуют формированию кости, и, кроме того, обладают противовоспалительными свойствами.
Бисфосфонаты делятся на две группы: 1) не-нитрогенсодержащие — этидронат, клодронат; 2) нитрогенсодержащие (аминобисфосфона-ты) — алендронат, ибандронат/бондронат, па-мидронат, ризедронат, золедроновая кислота (золедронат).
Главное фармакологическое действие бис-фосфонатов — ингибирование резорбции кости, механизм которого заключается в предохранении от растворения кристаллов гидроксиапати-та и непосредственном снижении активности и численности остеокластов. Бисфосфонаты регулируют передачу сигналов от остеобластов к остеокластам, увеличивая продукцию OPG и снижая RANKL-экспрессию. Они подавляют активность остеокластов и увеличивают их
апоптоз. Наряду с этим бисфосфонаты, подавляя экспрессию DKK-1 гена, восстанавливают функциональную компетентность остеобластов. Амино-бисфосфонаты, наряду с этим, ингибиру-ют ферменты цикла мевалоновой кислоты и синтез фарнезилдифосфата, что также ведет к инактивации остеокластов. Снижается содержание кальция в сыворотке крови, нормализуется фос-форно-кальциевый обмен, наблюдается отчетливый анальгетический эффект.
В контролируемых исследованиях была продемонстрирована способность бисфосфонатов задерживать прогрессирование патологического процесса в костях, включая появление новых очагов лизиса и патологические переломы. Имеются убедительные данные о способности бисфосфонатов оказывать непосредственное действие и на опухолевые клетки, либо воздействовать на процесс метастазирования путем снижения опухолевой инвазии и адгезии опухолевых клеток на костном матриксе [4]. В исследованиях in vitro и in vivo обнаружено их цитостатическое и цитотоксическое действие, ингибирующее влияние на уровень IL-6, IL-1b и, наоборот, стимулирующее апоптоз различных типов опухолевых клеток и остеокластов [5].
Подтверждением противоопухолевого действия бисфосфонатов явились результаты нескольких клинических исследований, продемонстрировавших позитивное влияние амино-бисфосфонатов на выживаемость больных ММ. Ряд авторов связывают это с непосредственным воздействием амино-бисфосфонатов на рост опухолевых клеток и ингибированием активности остеокластов [6]. Противоопухолевая активность амино-бисфосфонатов объясняется также подавлением мевалонового пути, индуцирующе-
го каспазную активность. Кроме того, использование золедроновой кислоты ведет к созреванию гамма/дельта Т-клеток, осуществляющих надзор за инфицированием и трансформацией клеток. Активированные бисфосфонатами Т-клетки продуцировали цитокины и проявляли специфическую цитотоксичность против лимфом-ных и миеломных клеточных линий (RPMI 8226, U266) [7]. Еще одно очень важное обстоятельство выяснилось в исследованиях in vitro и in vivo. Амино-бисфосфонаты снижают экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста тромбоцитов (PDGF) и, тем самым, препятствуют образованию новых сосудов, так необходимых для кровоснабжения опухоли и ее роста [8, 9].
Результаты основных клинических исследований оценки эффективности бисфосфонатов представлены в таблице 1. Серьезные данные по эффективности клодроната были получены при проведении крупномасштабных рандомизированных исследований в 1992-1994 гг. [10,11]. В исследование были включены 350 больных с впервые выявленной ММ, 175 из них получали клодронат 2,4 г внутрь, а 175 — плацебо в течение 24 мес. При динамическом радиографическом изучении костей скелета установлено, что в группе больных с клодронатом новые очаги деструкции появились у 12 % больных, а в группе с плацебо у 24 % (р = 0,025). Патологические переломы тел позвонков в течение 2-х лет возникли у 29,6 % больных, в то время как в группе с плацебо — у 40 %. Наряду с этим более отчетливо и в быстрые сроки отмечалась нормализация кальция в сыворотке, а избыточная потеря его с мочой не обнаруживалась ни в одном случае.
Автор Препарат Доза Число больных Снижение костных событий Общая выживаемость
R. Lahtínen et al, 1992; M. Laakso et al, 1994 Клодронат 2,4 г/сут внутрь в течение 2 лет 350 Да Не оценивалась
E.V. McCloskey et al, 1998, 2001, Клодронат 1,6 г/сут внутрь 530 Да
H. Brincker et al, 1998 Памидронат 300 мг/сут внутрь 300 Нет Нет
J.R. Berenson et al., 1996, 1998 Памидронат 90 мг в/в, 21 цикл 392 Да Да
H. D. Menssen et al, 2002 Бондронат 2 мг 1 раз в месяц 198 Нет Нет
Таблица 1.
Результаты применения бисфосфонатов при множественной миеломе по данным рандомизированных исследований
Продолжение страницы
Автор Препарат Доза Число больных Снижение костных событий Общая выживаемость
P. Gimsing et al, 2010 Памидронат 30 или 90 мг в/в каждые 4 недели 504 Сопоставима Не изменилась
J. R. Berenson et a.l, 2001 Золедроновая кислота 2 или 4 мг в/в 1 раз в месяц 108 Да Не оценивалась
L. S. Rosen et al, 2001, 2003 — 4 или 8 мг в/в 1 раз в месяц 513 Да Да
Morgan et al., 2010, 2011, 2012 Золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 3-4 недели 1960 Да Да
При назначении клодроната больным, у которых еще не было остеолитических очагов, их возникновение в ходе терапии определялось лишь у 2,6 %, в то время как в группе пациентов, не получавших препарат — у 11,1 %. В связи с этим авторы рекомендуют назначать клодронат не только при выявлении очагов лизиса в костной ткани, но и при их отсутствии, т.е. с целью профилактики.
Чрезвычайно важно своевременное назначение бисфосфонатов, что позволяет пролонгировать общую выживаемость (ОВ) больных ММ. Это подтверждают результаты исследований, проведенных в конце XX столетия. В крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, которое проходило с июня 1986 г по май 1992 года, было включено 530 больных [12,13]. Выделено 2 группы: больные 1 группы получали клодронат, а второй — плацебо. Существенных различий в медиане выживаемости у больных обеих групп обнаружено не было (с2 = 0,81; р = 0,37). Однако у больных без переломов позвонков использование клодроната сопровождалось увеличением выживаемости по сравнению с больными, получавшими плацебо (р = 0,006). Так, медиана общей выживаемости больных, получавших клодронат, составила 59 мес. (95 % ДИ 43-71 мес.), в группе плацебо — 37 мес. (95 %о ДИ 31-52 мес.), а 5-летняя ОВ — 46 % и 35 % соответственно. Обращено внимание на то, что ежедневный прием клодро-ната в дозе 1600 мг быстро нормализует содержание кальция в сыворотке крови, уменьшает боли в костях, снижает частоту вертебральных и невертебральных переломов и эффективно предотвращает появление новых скелетных повреждений.
Анальгетический эффект внутривенного введения памидроната был продемонстрирован в двух исследованиях. Первое исследование было открытым неконтролируемым (II фаза) по изучению эффективности однократной 2-часовой инфузии 120 мг памидроната. Во втором ис-
следовании, в которое вошло 52 пациента, была проведена рандомизация. Одной группе больных вводился памидронат в дозе 120 мг в 1000 мл физиологического раствора за 2 часа, другие больные получали ту же инфузию, но без па-мидроната. Через 4 недели при усилении болей больным назначали 120 мг памидроната [14]. В первом исследовании у 59 % больных наблюдалось уменьшение болевого синдрома более чем на 20 %. На 4-й неделе отмечено улучшение качества жизни больных. Субъективный ответ коррелировал с биохимическим ответом. Больные, у которых отмечалось снижение уровня де-оксидипиридонила более чем на 50 %, с большей вероятностью отвечали на терапию, чем пациенты, у которых снижение этого маркера костной резорбции оказалось менее 50 % (р < 0,05). Во втором исследовании в течение первых 4-х недель значительное уменьшение показателя болевого синдрома отмечалось после введения па-мидроната (р = 0,03) и не отмечалось в группе плацебо.
Оптимальным режимом введения памидрона-та являются ежемесячные внутривенные инфу-зии [15]. В группе больных, получавших пами-дронат внутривенно 90 мг каждые 4 недели (см. табл. 1), частота костных событий составила 24 %, а в группе плацебо — 41 % (р < 0,001). Более того, выживаемость у пациентов с продвинутыми стадиями заболевания была выше в группе больных с памидронатом (медиана ОВ 21 уз 14 мес.; р = 0,041). Еще в одном исследовании было проведено сопоставление эффективности двух дозовых режимов памидроната (30 мг уз 90 мг). В исследование включено 504 больных с впервые выявленной ММ. Обнаружено, что риск скелетных повреждений, время до появления первого костного события и выживаемость у пациентов без костных событий не зависели от дозы памидроната. В тоже же время у пациентов, получавших 30 мг памидроната в течение трех лет, риск остеонекроза челюстных костей и почечной недостаточности был ниже, чем в группе
пациентов, получавших памидронат в дозе 90 мг [16].
J. R. Berenson приводит результаты фазы I и II по применению различных доз золедроновой кислоты у больных с костными метастазами [17]. В фазе I использовались 2 режима введения — 5-минутные ежемесячные внутривенные (в/в) инфузии в дозе от 0,1 до 8 мг в течение 3 мес. или однократное болюсное введение на 30 и 60-й дни в дозе от 1 до 16 мг. Переносимость золедроновой кислоты оказалась вполне удовлетворительной. В фазе II оценивали 5-минутные инфузии 0,4, 2,0 или 4,0 мг золедровой кислоты и 2-часовые инфузии 90 мг памидроната у 280 больных ММ и раком молочной железы. Среди больных, получавших 2,0 и 4,0 мг золе-дровой кислоты или 90 мг памидроната, значительно меньшее их число нуждались в дополнительном назначении лучевой терапии, чем среди больных, получавших 0,4 мг золедроновой кислоты. У 30-35 % больных, получавших 2,0 и 4,0 мг золедроновой кислоты или памидронат, и у 46 % — 0,4 мг золедроновой кислоты, возникли новые скелетные повреждения. Автор делает заключение, что доза золедроновой кислоты равная 0,4 мг является неэффективной, а использование более 8,0 мг — может привести к нарушению функции почек. Наиболее оптимальной следует считать дозу 4,0 мг, назначаемую в виде 15-минутных инфузий каждые 3-4 недели. Сходные данные приведены в работе L. S. Rosen et al. [18]. Они сообщили о результатах фазы III по сопоставлению эффективности золедроновой кислоты в дозе 4,0 и 8,0 мг в виде 15-минутных внутривенных инфузий и памидроната в дозе 90 мг в виде 2-часовых внутривенных инфузий каждые 3-4 недели в течение 12 мес. у 1648 больных ММ и раком молочной железы. Среди больных, получавших золедроновую кислоту, отмечено более отчетливое снижение болей в костях скелета и уменьшение индекса костных повреждений. Переносимость обоих препаратов была аналогичной, а нарушение функции почек не наблюдалось при дозе золедроновой кислоты, равной 4,0 мг.
В 2001-2003 г. L. Rosen et al. провели рандомизированное двойного слепое плацебо-контро-лируемое исследование фазы III (см. табл. 1). В 2001 г. в исследование было включено 513, а к 2003 г.— 773 пациентов с ММ, раком легкого и раком молочной железы с поражением костей скелета. Больные разделены на 3 группы: больные 1 группы получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг, второй — 8 мг, в 3-й группе — пла-
цебо в виде 15-минутных инфузий 1 раз в 3 недели на протяжении 9 мес. [18,19]. Применение золедроновой кислотой в дозе 8 мг сопровождалось более высокой частотой повышения уровня сывороточного креатинина, и поэтому доза была снижена до 4 мг. При дозе 4 мг золедроновой кислоты наблюдалось значимое снижение доли пациентов, у которых возникло хотя бы одно костное осложнение, отмечено отчетливое увеличение времени до развития первого костного осложнения. Между группами не было существенных различий по частоте возникновения болей в костях (51 % у пациентов, леченных золедроновой кислотой, против 59 % у пациентов, получавших плацебо), тошноты (46 % против 34 %), анемии (37 % против 33 %) и рвоты (36 % против 29 %). Кроме того показано, что золедроновая кислота улучшала ОВ больных более значимо, чем памидронат, особенно у больных с высокой активностью костной щелочной фосфатазы, уровень которой считается показателем остеолитического процесса и плохого прогноза. Так, ОВ в группе больных ММ, получавших золедроновую кислоту, составила 86 % против 63 % в группе больных с памидронатом (p = 0,038); ОВ у больных с высокой активностью костной щелочной фосфатазы составила 82 % в группе золедроновой кислоты и 55 % — памидроната (p = 0,048). У больных, имеющих высокий уровень маркеров костной резорбции и высокий риск костных инцидентов и смерти, золедроновая кислота способна задержать прогрессию костных повреждений и значимо снизить риск смерти.
В исследования G. Morgan et al. [20-22] было включено 1960 больных с впервые выявленной ММ. Все больные получали индукционную химиотерапию (ХТ) и одновременно были рандо-мизированы на 2 группы: больным 1-й группы назначены внутривенные инфузии золедроновой кислоты по 4 мг каждые 3-4 недели, 2-й группы — клодронат внутрь по 1600 мг/сут. Медиана времени наблюдения за больными составила 3,7 года. Результаты чрезвычайно интересны. Во-первых, отмечено, что частота костных событий снизилась на 50 %. Во-вторых, продемонстрировано различие в эффективности двух бисфос-фонатов. Золедроновая кислота более заметно, чем клодронат, предотвращала возникновение новых костных событий (27 % vs 35,3 % соответственно; p = 0,0004). В 1-й группе больных на 16 % снизился риск смерти, а медиана времени до прогрессии (ВБП) и ОВ были выше (19,5 vs 17,5 мес., p = 0,0179; 50 vs 44,5 мес. p = 0,0118
соответственно). Таким образом, это исследование со всей очевидностью продемонстрировало отчетливый антимиеломный эффект бисфосфо-натов и выявило преимущества золедроновой кислоты перед клодронатом.
Бондронат/ибандронат (бисфосфонат третьего поколения) эффективен при костной болезни и вызывает снижение уровня кальция в сыворотке крови больных с гиперкальциемией [23]. Следует отметить, что нарастание тяжести электролитных нарушений может стать причиной смерти вследствие нарушений сердечного ритма и почечной недостаточности. Предсказать развитие этого осложнения сложно в связи с отсутствием четких радиологических признаков активности разрушения кости. Интенсивность остеолизиса помогают выявить биохимические маркеры, уровень которых в крови или в моче коррелирует с клиническими проявлениями остеодеструкции. К таким маркерам относятся аминотерминал и карбокситерминал телопепти-дов коллагена 1 типа, а также фрагмент поперечных связей молекул коллагена деоксипиридино-лин.
Усиленная резорбция костей и снижение почечной экскреции приводит к гиперкальциемии. Обычно выявляется повышение как общего, так и ионизированного кальция. Если ионизированный кальций повышен, а общий в норме, следует ориентироваться на ионизированный кальций. Для расчета корригированного кальция сыворотки используется формула: кальций (ммоль/л) = 0,8 х (40 — альбумин г/л) + кальций плазмы (ммоль/л).
При развитии гиперкальциемии, нарушении фосфорно-кальциевого обмена используют гидратацию и кортикостероидные препараты. Однако в случае выраженного гиперкальциеми-ческого синдрома гидратация и кортикостеро-идные препараты мало эффективны. Поэтому бисфосфонаты рассматриваются в качестве препаратов выбора, как при лечении деструктивного процесса в костной ткани, так и гиперкаль-циемии различной степени выраженности, обусловленной ММ.
В зависимости от выраженности и стойкости гиперкальциемии используются внутривенные введения 2-6 мг бондроната. У большинства больных с тяжелой гиперкальциемией (уровень кальция сыворотки с поправкой на альбумин > 3 ммоль/л) адекватной дозой будет 4 мг, а у больных с умеренной гиперкальциемией (< 3 ммоль/л) — 2 мг. При резистентной гиперкаль-циемии дозу бондроната приходится увеличи-
вать. Однако использование препарата в дозе 6 мг требуется редко. По нашим данным после внутривенного введения больным ММ бондро-ната в суточной дозе 2 мг наблюдается снижение уровня кальция, причем эффект его проявляется уже на следующий день.
Установлено, что клодронат может назначаться виде однократной в/в инфузии 900 или 1500 мг в течение 2-4 часов (в противном случае риск развития почечной недостаточности возрастает), 5 ежедневных инфузии по 300 мг/сут, 3-х инфузий (600 мг, 600 мг, 300 мг в сутки); памидронат назначается в виде в/в инфузии по 60-90 мг в течение 2-4 час. каждые 3-4 недели; бондронат вводится в/в капельно по 2-4 мг в течение 40-60 мин 1 раз в 3-4 недели; золедроно-вая кислота по 4 мг в виде 15-минутных внутривенных инфузий каждые 3-4 недели [24].
Клодронат и бондронат назначают также внутрь: по 800 мг 2 раза в сутки и 50 мг/сут соответственно. Абсорбция препарата их из желудочно-кишечного тракта невелика. Не более 1-5 % от введенной пероральной дозы препарата попадает в кровяное русло. После внутривенного введения бисфосфонатов 60-80 % введенного количества обнаруживается в моче в течение 48 часов, остаток удерживается в костной ткани. Однако выделение препаратов уменьшается при наличии костных деструкций, так как в этом случае значительная часть их задерживается в костной ткани вследствие локального повышения обмена. Поэтому экскретируемая с мочой фракция бисфосфонатов может колебаться в широких пределах (от 10 до 80 % абсорбированной дозы) [24,25].
При применении бисфосфонатов внутрь наиболее часто сообщается об умеренных желудочно-кишечных осложнениях (дискомфорт, боли в области желудка, жидкий стул, запоры), которые отмечаются у 10 % больных, получающих клодронат в суточной дозе 1600 мг. Однако в контролируемых исследованиях частота этих нежелательных явлений оказалась такой же, как и в группе больных с плацебо. В частности, R. Lahtinen et al. [10] приводят следующие данные: у больных, получавших клодронат, тошнота наблюдалась в 17 % случаев, а среди больных без клодроната — у 15,4 %, жидкий стул — у 10,3 и 8,6 %, запор — у 6,1 и 4,9 %, боли в эпигастральной области — у 17,6 и 19,8 % соответственно. R. E. Coleman et al. [26] провели двойное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование по применению оральной формы бондроната в различных дозировках (5,
10, 20 и 50 мг). Они также наблюдали, главным образом, желудочно-кишечные осложнения, частота которых возрастала соответственно дозе используемого препарата (30 %, 33 %, 39 % и 41 %), между тем в группе больных с плацебо частота подобных осложнений составила 50 %. В то же время использование бондроната, особенно в дозе 50 мг, сопровождалось существенным ингибированием костной резорбции, что подтверждалось снижением экскреции кальция, N- и C-концевой порций коллагеновых молекул с мочой, а также пиридинолина и деоксипириди-нолина.
Выделяются бисфосфонаты, главным образом, почками. Быстрое внутривенное введение клодроната и памидроната может сопровождаться связыванием кальция в экстрамедуллярной жидкости. Внутрисосудистое связывание, в свою очередь, способно привести к образованию комплексов, проявляющих нефротоксич-ность [27]. Этим и объясняются отдельные случаи развития острой почечной недостаточности. Поэтому клодронат и памидронат рекомендуют вводить в/в медленно (каждое введение в течение 2-4 часов) с предварительной гидратацией (введение солевых растворов в объеме 1,5-2,0 л). Между тем бондронат и золедроновая кислота могут вводиться быстрее (в течение 60 и 1530 минут соответственно), так как эти препараты не оказывают такого повреждающего влияния на функцию почек.
Собственные данные. Эффективность золе-дроновой кислоты проанализирована нами у 40 больных ММ II-III стадии (по Durie, Salmon) с длительностью заболевания от 6 мес. до 14 лет [24,27]. 25 пациентов были с впервые выявленной ММ и 15 — с рецидивами/рефрактерно-стью. При поступлении больные жаловались на боли в позвоночнике, ребрах, лопатках, ключицах, тазовых костях, а у 62 % из них, наряду с этим, отмечались выраженные боли в трубчатых костях. Перед введением золедроновой кислоты, на следующий день после введения, на 3, 5, 7, 12 и 14-й дни исследовался уровень кальция и фосфора в сыворотке (в том числе ионизированный). Исходно перед введением зо-ледроновой кислоты, на следующий день после введения, на 5 и 14-й дни исследовалась суточная потеря кальция и фосфора с мочой. Мониторинг больных осуществлялся в течение 2 лет использования золедроновой кислоты. Исходно у 25 % больных наблюдалась гиперкальциемия, у 20 % — гиперфосфатемия, у 30 % выявлена повышенная потеря кальция, а у 15 % — фосфора
с мочой. Больным производилась рентгенография костей скелета, при этом был выявлен осте-опороз, очаги лизиса костной ткани в черепе, костях таза, компрессионные переломы тел позвонков и снижение высоты их дисков, патологические переломы ребер. Больным осуществлялось измерение минеральной плотности костной ткани с помощью рентгеновской денситоме-трии. У преобладающего большинства больных выявлено снижение минеральной плотности кости. Золедроновая кислота вводилась в/в ка-пельно в течение 15-30 мин по 4 мг 1 раз в 3-4 недели. Все больные, вошедшие в исследование, получали курсы специальной терапии (с 2000 по 2006 г.г.— различные программы ХТ, с 2006 г.— содержащие бортезомиб режимы — бортезо-миб + дексаметазон, бортезомиб + мелфалан + преднизолон). Введение золедроновой кислоты осуществлялось при очередном плановом курсе специальной терапии (интервал между инфузия-ми не превышал 28 дней).
Объективная оценка эффективности золедро-новой кислоты включала следующие показатели: снижение частоты развития тяжелых костных нарушений; возникновение новых патологических переломов костей скелета; появление признаков сдавления/повреждения спинного мозга; потребность в хирургическом вмешательстве на костных структурах; снижение смертности от тяжелых костных осложнений; потребность в лучевой терапии в связи с костными болями и/ или другими причинами, обусловленными поражением костей. Осуществлялась субъективная оценка эффективности золедроновой кислоты: качество жизни, интенсивность болевого синдрома, использование анальгетических и/или наркотических препаратов в процессе лечения.
Наряду с этим в исследование были включены 40 больных ММ, которые получали только специальную терапию (аналогичную основной группе). Они составили контрольную группу при расчете общей выживаемости. Больные контрольной группы и основной группы были сопоставимы по возрасту, длительности и стадии болезни, имели в целом сходные клини-ко-гематологические характеристики и находились на лечении в тот же период времени. В обеих группах по методу Kaplan-Meier была рассчитана общая выживаемость (промежуток времени от даты включения в протокол среди всех больных до смерти от любой причины или до даты последней явки больного). Период наблюдения за больными в обеих группах составил 2 года.
Оценивая результаты применения золедро-новой кислоты, нами было отмечено, что все больные лечение перенесли удовлетворительно, тяжелых реакций зарегистрировано не было. Ослабление оссалгического синдрома наблюдалось после 1-й инфузии препарата в течение 2-3 дней. После 2-й инфузии (60 день) 22 (55 %) больных не нуждались в приеме обезболивающих средств. Умеренные боли возникали только при вставании с постели и резких движениях. Боль исчезла у 90 % больных после 4-5 введения золедроновой кислоты (120-150 день). Лишь у 4 (10 %) из 40 больных с очагами лизиса в трубчатых костях болевой синдром купировать не удалось. Им дополнительно была назначена локальная лучевая терапия. При повторном рентгенологическом исследовании костей скелета в динамике через 12 мес. у 36 (90 %) больных наблюдалась стабилизация остеодеструктивного процесса. Наиболее отчетливые сдвиги по данным рентгенологического исследования костей
скелета зарегистрированы через 2 года применения золедроновой кислоты, а именно: стабилизация — у 42,5 %, признаки регенерации в очагах остеолиза — у 47,5 % больных (рис. 1).
При денситометрии регистрировалось повышение плотности костной ткани. Лишь у 4 (10 %) пациентов, несмотря на регулярное введение золедроновой кислоты, через 7-8 мес. наблюдалось усиление болевого синдрома в костях, а при рентгенологическом исследовании обнаружено нарастание остеодеструктивного процесса. Терапия золедроновой кислотой продолжалась, однако динамика болевого синдрома имела волнообразное течение: ослабление-усиление. Новые патологические переломы, подтвержденные рентгенологически, возникли у 2 (5 %) больных, но потребность в хирургическом вмешательстве на костных структурах не возникла ни в одном случае. Появления признаков сдавления/повреждения спинного мозга не наблюдалось.
Рисунок 1. Динамика остеодеструктивного процесса у больных ММ после 2-летнего использования золедроновой кислоты.
Примечание. Стабил.— стабилизация остеодеструктивного процесса; регенерация — регенерации в очагах остеолиза; новые очаги — новые очаги лизиса в костях скелета; переломы — патологические переломы, возникшие на фоне применения золедроновой кислоты.
Практически у всех больных улучшалось качество жизни, они не требовали за собой постороннего ухода, у них появился интерес к жизни. Уже после 6-8 инфузий препарата пациенты были достаточно активны. Даже больные с вновь возникшими переломами отмечали улучшение общего состояния.
Уровень кальция и фосфора в сыворотке крови больных ММ после инфузий золедроновой кислоты, как видно на рисунке 2, снижался, зачастую даже ниже нормальных величин. Однако снижение было транзиторным, восстановление до нормальных значений наблюдалось в течение 5-7 дней и протекало без клинических признаков гипокальциемии. На 14-й день уровень этих электролитов достигал показателей здоровых лиц. Аналогичная картина выявлена при исследовании суточной потери кальция и фосфора с мочой (см. рис. 2).
Рисунок 2. Изменение содержания кальция и фосфора в сыворотке крови и суточной моче у больных множественной миеломой на фоне введения 4 мг золедроновой кислоты
При динамическом наблюдении за больными, как видно из данных таблицы 2, число больных с нарушением фосфорно-кальциевого обмена уменьшалось и через 6 мес. терапии лишь у 1 (2,5 %) пациента выявлено увеличение сывороточного кальция (общего и ионизированного). У остальных пациентов все показатели соответствовали нормальным величинам. Нормализация уровня кальция в сыворотке крови у последнего пациента отмечена после 7-го введения золедроновой кислоты.
Через 2 года в группе больных, получавших золедроновую кислоту, под наблюдением оставались 95 %, а в контрольной группе — 82,5 % включенных в протокол. Кривые общей выживаемости больных за весь период наблюдения
показаны на рисунке 3. Медиана общей выживаемости по Kaplan-Meier у больных, получавших золедроновую кислоту, в отличие от пациентов контрольной группы, не достигнута (p < 0,05). Эти данные, на наш взгляд, подтверждают противоопухолевое действие золедроновой кислоты.
Переносимость золедроновой кислоты была вполне удовлетворительной. У 20 % больных в течение первых суток после введения препарата наблюдалась лихорадка, гриппоподобный синдром, артралгии, миалгии. Однако выраженность гриппоподобного синдрома была умеренной, лишь у 2 пациентов был подъем температуры до 38°С и был купирован приемом парацетамола.
Таблица 2.
Лабораторные показатели больных ММ, получавших золедроновую кислоту
Показатели Исходные данные Через 1 мес. Через 3 мес. Через 6 мес.
Кальций крови Повышен — 25 % Повышен — 20 % Повышен — 10 % Повыше — 2,5 %
Фосфор крови Повышен (20 %) Повышен (10 %) Повышен — 2,5 % Норма
Кальций в суточной моче Повышен — 30 % Повышен — 20 % Повышен — 10 % Норма
Фосфор в суточной моче Повышен — 15 % Повышен — 10 % Норма Норма
Креатинин крови Не изменен Не изменен Не изменен Не изменен
Скорость клубочковой фильтрации Снижена у 25 %, повышена у 15 % Снижена у 10 %, повышена у 10 % Не изменена Не изменена
Минутный диурез Снижен у 25 %, повышен у 15 % Снижен у 10 %, повышен у 10 % Не изменен Не изменен
Реабсорбция Снижена у 25 % Не изменена Не изменена Не изменена
У 15 % больных мы наблюдали умеренную гипокальциемию (уровень общего кальция < 2,0 ммоль/л, при норме 2,14-2,9 ммоль/л) длительностью до 14, реже — 20 дней. Однако лишь у 5 % больных гипокальциемия проявилась симптомами в виде онемения в пальцах рук, ощущением покалывания, мышечными подергиваниями, что было купировано в течение 2 суток в/в введением глюконата кальция. Этим
пациентам в последующем перед очередными введениями золедроновой кислоты вводился хлорид или глюконат кальция. Обращало на себя внимание, что у этих больных исходно выявлялась высокая концентрация сывороточного и ионизированного кальция, а после первых 2-3 инфузий золедроновой кислоты регистрировалось его резкое падение и замедленный период восстановления.
Рисунок 3. Общая выживаемость больных ММ, получавших специальную терапию в сочетании с золедроновой кислотой (ZA), и получавших только специальную терапию (ХТ).
После нормализации уровня кальция, при очередном введении золедроновой кислоты снижение кальция было не столь выраженным. Курс лечения не прерывался. В случае развития тяжелой гипокальциемии больным назначали препараты кальция (600 мг/сут) или витамин D3 (400 МЕ). Однако препараты кальция следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек.
У 2 (5 %) больных наблюдалась тошнота, у 1 (2,5 %) — рвота, у 1 (2,5 %) — жидкий стул (до 4 раз в сутки в течение 2 дней). Один больной жаловался на появление приступов кашля сразу после введения золедроновой кислоты (первые 2 введения), у 1 пациентки отмечался подъем ар-
териального давления (больная страдала гипертонической болезнью), а еще 1 больная ощущала утомляемость и головные боли после первых трех инфузий золедроновой кислоты.
Наиболее серьезное осложнение при использовании бисфосфонатов — это развитие острой почечной недостаточности или ухудшение течения уже существующей хронической почечной недостаточности. У наших больных, получавших золедроновую кислоту, негативного влияния на показатели функционального состояния почек не обнаружено. Как видно из таблицы 2, перед началом использования золедроновой кислоты уровень креатинина не был изменен, но у 25 % больных отмечалось снижение клубоч-
ковой фильтрации и минутного диуреза. Кроме того у 25 % больных была изменена реабсорбци-онная способность почек. Выявив уменьшение реабсорбции воды и концентрационной фильтрации почек, можно утверждать, что у части больных имелось тубуло-интерстициальное поражение почек. Как известно, клубочковая фильтрация — это тот показатель, который позволяет оценить обратимость почечной недостаточности. Своевременное вмешательство и использование эффективных методов лечения развивающейся почечной недостаточности может привести к ее полной обратимости. В нашем исследовании в лечении больных использовались современные методы противоопухолевой терапии ММ (схемы VD — бортезомиб+дексаметазон, VMP — бортезомиб+мелфалан+преднизолон). Больные получали адекватную инфузионную поддержку, осуществлялось тщательное мони-торирование функции почек. Все это позволило восстановить фильтрационную и реабсорбцион-ную способность почек, а применение золедро-новой кислоты не оказывало негативного влияния на деятельность почек.
Памидронат мы назначали по следующей методике: разовые инфузии по 60-90 мг в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 2 часов каждые 3-4 недели [27-29]. Что касается разовых доз препарата, то, как уже указывалось выше, чаще рекомендуют вводить 90 мг, а при выраженном болевом синдроме и гиперкальциемии — 120 мг. Поскольку бис-фосфонаты захватываются преимущественно на активированных поверхностях костей, то их
После 3-го введения полное купирование боли отметили 90 % больных (70-80-й день). Улучшалось качество жизни больных, они не требовали за собой постороннего ухода. При повторном исследовании концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови, как видно из таблицы 4, наблюдалось их снижение, с последующей нормализацией. Одновременно снизилась
концентрация будет выше в очагах повышенной костной резорбции у больных с более тяжелыми формами заболевания и, таким образом, количество препарата в каждом конкретном очаге будет меньше. Возможно, что больным с более агрессивным течением ММ могут потребоваться более эффективные формы бисфосфонатов, высокие их дозы или более интенсивный режим введения. В то же время не всегда увеличение дозы бисфосфонатов сопровождается усилением эффекта. Риск скелетных повреждений, время до появления первого костного события и выживаемость у пациентов без костных событий не зависят от дозы памидроната. В организме памидронат, как и другие бисфосфонаты, практически не метаболизируется и преимущественно выводится почками в неизменном виде. Вводить памидронат рекомендуется в виде медленных внутривенных инфузий (20 мг/час), особенно у пациентов с признаками заболевания почек [28]. Кроме того, необходима предварительная гидратация организма, т.е. вначале больному вводится 1,5-2 л различных растворов, а затем начинается медленная инфузия па-мидроната.
Оценивая результаты лечения памидронатом, нами отмечено, что все больные перенесли его удовлетворительно, осложнений и тяжелых реакций не было. Ослабление оссалгического синдрома наблюдалось после 1-й (в течение недели), но более значимое — после 2-й инфузии препарата (25-30-й день), когда потребность в применении анальгетических препаратов сохранялась у 30 % больных (табл. 3).
потеря кальция и фосфора с мочой. На показатели функционального состояния почек памидро-нат влияния не оказал (см. табл. 4).
В литературе описывают главным образом общие реакции на введение памидроната, характеризующиеся возникновением у 10-30 % больных гриппоподобного синдрома с лихорадкой и развитием резкой слабости. Реже наблюдается
Таблица 3.
Сроки купирования оссалгического синдрома у больных множественной миеломой при использовании памидроната
Сроки наблюдения Эффективность
Исходное состояние Выраженный болевой синдром, необходимость в наркотических и анальгетических препаратах
После первого введения препарата Необходимости в назначении наркотических препаратов нет
После второго введения препарата Умеренный болевой синдром, потребность в анальгетических препаратах у 30 % больных, улучшение качества жизни
После третьего ведения препарата Полное купирование болевого синдрома у 90 % больных
боль, покраснение и отечность в месте инфузии препарата, транзиторные боли в костях, артрал-гии, тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, головная боль, беспокойство, нарушение ориентации, бессонница. Отмечаются изменения со стороны системы кроветворения (лимфопения, анемия, лейкопения, в отдельных случаях тром-боцитопения), со стороны сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия или гипо-
Однако, как правило, эти побочные эффекты возникают редко и сопровождают первую и/или вторую инфузию памидроната и не являются основанием для отмены препарата. Тяжесть анемии и тромбоцитопении не настолько выражена, чтобы это являлось основанием для назначения гемотрансфузий или применения эритропоэти-на.
В нашей группе больных в преобладающем большинстве непосредственно после каждой ин-фузии препарата или на следующий день наблюдались реакции со стороны мышечно-скелетной системы, что проявлялось главным образом генерализованными болями в костях скелета, особенно в местах деструкции костной ткани. Изменений со стороны системы кроветворения в процессе лечения больных памидронатом не отмечалось, т.е. содержание гемоглобина, эритроци-
тензия), со стороны почек (гематурия, в отдельных случаях острая почечная недостаточность), дерматологические реакции (сыпь), со стороны органов чувств (конъюнктивит, увеит и др.), аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, изменение биохимических показателей (Са, №, Mg, креатинина, мочевины, показателей печени).
Таблица 4.
тов, число лейкоцитов и тромбоцитов не изменилось. При рентгенологическом исследовании костей скелета через 6-8 мес после завершения курса лечения новых очагов метастатического поражения у 90 % больных не выявлено. При повторной денситометрии регистрировалось повышение плотности костной ткани. Больные были достаточно активны, постороннего ухода никто не требовал.
Согласно рекомендациям Американского Общества Клинической Онкологии [30,31] больным, получающим бисфосфонаты, необходим мониторинг альбуминурии и уровня креатинина сыворотки крови каждые 3-6 мес. (табл. 5). Лечение прерывается при увеличении креатинина до 0,5 мг/дл у больных с исходно нормальными значениями или до 1,0 мг/дл у больных с измененным уровнем креатинина.
Лабораторные показатели больных ММ, получавших памидронат
Показатели Исходные данные После 1-го введения После 2-го введения После 3-го введения
Кальций крови Повышен у 4 больных Норма Норма Норма
Фосфор крови Повышен у 3 больных Норма Норма Норма
Кальций в суточной моче Повышен у 3 больных Норма Норма Норма
Фосфор в суточной моче Повышен у 2 больных Норма Норма Норма
Креатинин крови Не изменен Не изменен Не изменен Не изменен
Скорость клубочковой фильтрации Снижена у 2 больных, повышена у 1 больного Повышена у 1 больного Не изменен Не изменен
Минутный диурез Снижена у 2 больных, повышена у 1 больного Повышена у 1 больного Не изменен Не изменен
Реабсорбция Не изменен Не изменен Не изменен Не изменен
Таблица 5.
Рекомендации по назначению больным бисфосфонатов (ASCO, 2007, 2010)
Предмет обсуждения Рекомендации
Показания к назначению бисфосфонатов Назначение бисфосфонатов показано: больным с солидными опухолями при первичном выявлении метастазов в костях скелета, больным ММ с литическими очагами в костях скелета или остеопенией, подтвержденными рентгенографией, магнитно-резонансной томографией или позитронно-эмиссионой томографией; больным с гиперкальциемией при опухолевых неоплазиях. Бисфосфонаты не показаны пациентам с тлеющей миеломой.
Продолжительность лечения бисфосфонатами Ежемесячное введение бисфосфонатов не более 2 лет с последующей отменой. Повторное назначение возможно, если в этом есть необходимость, но введение каждые 3 мес. (наблюдение за больными).
Мониторинг уровня креатинина Уровень сывороточного креатина исследуется за 10 дней до первой инфузии золедроновой кислоты и перед каждым очередным введением.
Показания для приостановки (прерывания)курса лечения бисфосфонатами Корректировка дозы золедроновой кислоты не производится при незначительной почечной недостаточности перед началом ее назначения. Показана при снижении клиренса креатинина (оценочные значения 30-60 мл/мин). Каждые 3-6 мес. исследуется уровень протеинурии и креатининемии. При альбуминурии > 500 мг/сут и креатининемии > 2,5 мг/дл у больных с нормальными исходными показателями, и отсутствии нормализации в течение 4-8 недель, показана отмена бисфосфонатов. Лечение прерывается при увеличении концентрации креатинина до 0,5 мг/дл у больных с исходно нормальными значениями или до 1,0 мг/дл у больных с измененным уровнем креатинина. Возобновление возможно в том случае, когда уровень креатинина вернется к исходным значениям (допускаются колебания в пределах 10 % от исходного). Длительность введения памидроната увеличивается до 4-6 час, золедроновой кислоты до 30 мин.
Острый гриппоподобный синдром Гриппоподобные симптомы — лихорадка, артралгии, миалгии, тошнота, усиление костных болей. Возникновение симптомов обычно наблюдается в первые 24 часа, их продолжительность примерно 48 часов. Острая фаза обычно наблюдается после первой в/в инфузии бисфосфонатов, в последующем возникающие симптомы имеют менее выраженный характер. Симптомы гриппоподобного синдрома легко купируются назначением ацета-минофена.
В 2013 г. опубликованы новые рекомендации по применению бисфосфонатов при ММ [32]. Как видно из таблицы 6, назначение бисфосфонатов показано больным с впервые выявленной ММ, получающим I линию противоопухолевого лечения, независимо от результатов рентгенографии. Однако некоторые эксперты считают, что терапию целесообразнее начинать в случае выявления остеопении или очагов лизиса в костной ткани, т.е. придерживаются предыдущих рекомендаций.
Предпочтительным является использование золедроновой кислоты, что основано на более
отчетливом снижении костных событий и увеличении общей выживаемости больных по сравнению с другими бисфосфонатами. Лечение длительное. При достижении полной (ПР) или очень хорошей частичной ремиссии (охЧР) лечение бисфосфонатами может быть прекращено, возобновлено при развитии рецидива. Продолжительность применения бисфосфонатов у пациентов с частичной ремиссией (ЧР) не определена, но она не должна быть менее 12-24 мес, а далее, по мнению экспертов рабочей группы,
на усмотрение врача.
Таблица 6.
Новые рекомендации по применению бисфосфонатов у больных множественной миеломой
Предмет обсуждения Рекомендации
Показания к назначению бисфосфонатов Назначение бисфосфонатов показано: больным с впервые выявленной ММ, получающим I линию противоопухолевого лечения, независимо от результатов рентгенографии (с наличием или без очагов лизиса), а также пациентам с остеопорозом или остеопенией. Показано проведение магнитно-резонансной томографии или позитронно-эмиссио-ной/компьютерной томографии.
Введение Внутривенно
Продолжение страницы
Предмет обсуждения Рекомендации
Продолжительность лечения У больных, не достигших ПР или охЧР, длительное ежемесячное введение бисфос-фонатов. У больных, достигших ПР или охЧР, лечение прерывают после 2 лет терапии; если получена < ЧР, введение бисфосфонатов продолжают.
Мониторинг Ежемесячный контроль клиренса креатинина
Выбор препаратов Золедроновая кислота Памидронат Клодронат только больным, находящимся под амбулаторным наблюдением, пациентам с тяжелыми формами инвалидности и имеющим противопоказания для назначения золедроновой кислоты/памидроната.
При выявлении нарушений функции почек (КК - 30-60 мл/мин) следует придерживаться предыдущих рекомендаций (табл. 5). При легкой степени почечной недостаточности доза клодроната уменьшается на 25 %, при умеренной — на 25-50 %, при тяжелой — на 50 %, длительность инфузии увеличивают до 4-6 часов. При КК < 12 мл/мин назначение клодроната внутрь противопоказано. При умеренном на-
рушении функции почек дозу памидроната следует понизить до 30-60 мг, а длительность инфузии также увеличить до 4-6 часов. Доза золе-дроновой кислоты также подлежит коррекции с учетом уровня клиренса креатинина (табл. 7), но длительность ее инфузии гораздо меньше (30-45 мин). При КК < 30 мл/мин бисфосфона-ты не следует применять.
Рекомендации по введению золедроновой кислоты с учетом клиренса креатинина
Таблица 7.
Исходный уровень клиренса креатинина (мл/мин) Рекомендуемая доза золедроновой кислоты (мг)
> 60 4,0
50-60 3,5
40-49 3,3
30-39 3,0
Еще одно осложнение, которое впервые было описано в 2004 г.— остеонекроз челюстных костей, проявляющийся рефрактерным остеомиелитом верхних и/или нижних челюстных костей. Это осложнение наблюдалось у больных, длительно получающих лечение различными бисфосфонатами (от 6 до 48 месяцев). Патогенез остеонекроза связан с недостаточностью кровообращения и нарушением васкуляризации кости. Предполагают, что бисфосфонаты при длительном использовании вызывают мощное подавление функции остеокластов, что может привести не только к снижению костной резорбции, но
и нарушению нормального обмена, и извращенному ремоделированию кости. В конечном итоге это приводит к снижению механических свойств кости, их микроповреждениям и остеомиелиту [33, 34]. Частота развития остеонекроза челюстных костей колеблется от 2,7 % до 12,8 % (табл. 8), а при применении золедроновой кислоты с последующей заменой на памидронат колеблется от 5 % до 51 %. Риск развития остео-некроза в течение первых 2 лет применения па-мидроната составляет 1-2 %, золедроновой кислоты — в 9,5 раз выше, клодроната — 0-0,5 % [35, 36].
Частота развития остеонекроза челюстных костей на фоне использования бисфос фонатов
Таблица 8.
Исследователи Число больных, получавших бисфосфонаты Число больных с подозрением или доказанным остеонекрозом % больных с остеонекрозом
B.G. Durie et al., 2005 904 116 12,8
A.Z. Badros et al., 2006 340 11 3,2
A.Pozzi et al., 2005 888 16 1,8
G. Tozi et al., 2005 225 6 2,7
M. Cafro et al., 2005 104 13 12,5
M.A. Dimopoulos et al., 2006 202 15 7,4
G.J. Morgan et al., 2012 1960 80 4,1
Собственные данные 80 6 7,5
С целью предотвращения развития остеоне-кроза рекомендуется всем больным перед началом использования бисфосфонатов и в процессе их применения проходить стоматологическое обследование. Показан тщательный уход за полостью рта. Перед тем, как назначить курс лечения бисфосфонатами, необходимо обратить внимание на факторы риска развития остеонекроза, к которым относятся: заболевания периодонта; сопутствующая инфекция в полости рта, кариес (в этом случае показана санация полости рта); предшествующая кортикостероидная терапия; микротравмы, травмы костей челюсти в анамнезе или произведенные в прошлом хирургические операции на этих костях; в 60 % случаев остеоне-кроз возникает после стоматологического вмешательства, удаления зуба, хирургических операций, в 40 % — после инфекций, травм. Ранняя диагностика может предотвратить или снизить заболеваемость вследствие распространенных деструктивных изменений в челюстных костях.
В нашем исследовании среди 80 больных, получавших бисфосфонаты, остеонекроз челюстных костей наблюдался у 6 (7,5 %) человек (см. табл. 8.). У всех больных при сборе анамнеза были выявлены факторы риска — частые инфекции в полости рта (стоматит, гингивит), длительный прием кортикостероидных препаратов, у одного пациента за 1 мес до начала использования золедроновой кислоты была экстракция зуба и у 1 больной в анамнезе — другие стоматологические вмешательства.
Согласно рекомендациям ASCO [30-32], в случае выявления признаков остеонекроза, следует немедленно отменить бисфосфонаты, верифицировать стадию остеонекроза и приступить к его лечению (табл. 9).
Остеонекроз чаще развивается после 2 лет применения бисфосфонатов. Однако следует помнить, что остеонекроз, в первую очередь при наличии факторов риска, может развиться в более короткие сроки. Среди наших больных признаки остеонекроза были обнаружены гораздо раньше. У 2 пациентов был диагностирован остеонекроз
1 стадии после 14 мес. применения золедроновой кислоты, у 1 пациентки — 2 стадии после 16 мес. и еще у 1 больной — 3 стадии после 10 мес.
В связи с этим рекомендуется больным, у которых на фоне основной терапии удалось получить полную либо очень хорошую частичную ремиссию, бисфосфонаты отменять и возобновлять терапию при рецидиве. У больных, достигших менее чем очень хорошей частичной ремиссии, применение бисфосфонатов может быть продолжено. Эксперты Американского Общества Клинической Онкологии считают, что терапия бисфосфонатами должна продолжаться до тех пор, пока ее польза будет превышать неудобства, связанные с необходимостью ежемесячных внутривенных введений этих препаратов или пока не разовьются возможные серьезные осложнения терапии. Но следует помнить об осте-онекрозе, поэтому целесообразнее ограничиться
2 годами применения бисфосфонатов.
Таблица 9.
Стадии остеонекроза Методы лечения
Нет признаков некротического поражения челюстных костей при использовании оральных или внутривенных бисфосфонатов 1. Лечение не проводится. 2. Больным рассказывают о возможных осложнениях бисфосфонатов и мерах их профилактики (гигиена полости рта).
Стадия 1. Обнажение кости, симптоматика отсутствует. Нет инфекции мягких тканей 1. Лечение бисфосфонатами прекращается, обязательна консультация стоматолога. 2. Полоскание полости рта антибактериальными растворами. 3. Ежеквартальное обследование больных. 4. Больным разъясняют причины остеонекроза, приводят доводы за и против продолжения терапии бисфосфонатами.
Стадия 2. Обнажение кости, боль, гиперемия и отечность мягких тканей. Инфекция мягких тканей или кости с наличием или без гнойного отделяемого. 1. Симптоматические лечение (совместно со стоматологом) с использованием оральных противомикробных препаратов (обязательны посевы на бактерии, грибы, вирусы). Применяют антибиотики, например, пенициллин, цефалексин, клиндами-цин (следует определить чувствительность флоры); противогрибковые и противовирусные средства — флуконазол, аци-кловир или валацикловир. 2. Полоскание полости рта антибактериальными растворами. Контроль боли. 3. Хирургическая обработка раневой поверхности.
Стадии и методы лечения остеонекроза челюстных костей, возникшего в связи с применением бисфосфонатов [30-32, 37, 38]
Продолжение страницы
Стадии остеонекроза Методы лечения
Стадия 3. Некроз кости с выраженным болевым синдромом, инфекция, патологические переломы костей (один или более), наружные свищи и лизис близлежащих костей. Инфекционное поражение мягких тканей, не поддающееся лечению антибиотиками. 1. Полоскание полости рта антибактериальными растворами. 2. Антимикробная терапия (антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты с учетом выявленной флоры) и контроль боли. 3. Консультация стоматолога, челюстного хирурга. 4. Хирургическая обработка/резекция пораженной кости в пределах воспалительной инфильтрации с целью купирования инфекции и боли.
Не стоит опасаться использовать бисфосфо-наты, которые чрезвычайно важны при лечении ММ, так как они позволяют более эффективно контролировать опухолевый процесс. Необходимо лишь обратить более пристальное внимание на меры профилактики развития остео-некроза. Врач должен тщательно осматривать полость рта больного перед каждым очередным введением бисфосфонатов и информировать его о возможных осложнениях, объяснять правила гигиены полости рта. Использование профилактических мероприятий позволяет снизить риск остеонекроза на 75 %. В ходе курса лечения бисфосфонатами следует до минимума сократить инвазивные процедуры, а в случае их осуществления (удаление зуба, мелкие оперативные вмешательства и др.) обязательное назначение антибиотиков вплоть до полной санации очагов инфекции.
Таким образом, бисфосфонаты являются высокоэффективными лечебными препаратами, которые играют важную роль в терапии больных ММ. Убедительно показано, что бисфосфонаты:
1) эффективно обеспечивают защиту костной ткани;
2) быстро купируют оссалгический синдром;
3) существенно задерживают время появления костных очагов деструкции;
4) подавляют прогрессирование деструктивного процесса в костях скелета;
5) значительно снижают риск появления новых опухолевых инфильтратов в костях;
6) сокращают частоту патологических переломов костей;
7) способствуют регенерации костной ткани и консолидации патологических переломов;
8) нормализуют фосфорно-кальциевый обмен, снижают содержание кальция и фосфора в сыворотке крови и уменьшают их потерю с мочой;
9) улучшают качество жизни больных, увеличивают их выживаемость.
Накопленный к настоящему времени опыт по использованию бисфосфонатов позволяет рекомендовать их при ММ как стандартную те-
рапию, способную повлиять и на выживаемость больных. Необходимо лишь помнить о возможных побочных эффектах и осложнениях, осуществлять тщательный мониторинг функции почек, электролитов, обязательно перед каждым введением осматривать полость рта и проводить профилактику развития остеонекроза. Все это возможно при тесном контакте врача и пациента и рациональном использовании имеющихся рекомендаций.
В течение последних лет для лечения костной болезни при множественной миеломе и других опухолях стали применять моноклональные антитела. Первым из них является деносумаб, который представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора k-В (RANKL) и препятствующее активации RANK. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, как уже указывалось, является основной причиной деструкции костной ткани при множественной миеломе. Деносумаб предотвращает взаимодействие RANKL/RANK, подавляет образование, активацию и выживаемость остеокластов.
В исследовании I фазы 54 пациентам с раком молочной железы (n = 29) или MM (n = 25) с рентгенологически подтвержденными очагами лизиса в костной ткани был назначен деносумаб либо памидронат. Через 24 часа после подкожного введения деносумаба наблюдалось снижение содержания маркеров костной резорбции в моче и сыворотке больных. В группе больных, получавших внутривенно памидронат, результаты были сходными, но менее стойкими [39]. В исследовании II фазы деносумаб по 120 мг подкожно назначался больным с рецидивами после предшествующей терапии, пациентам с ответом или стабилизацией заболевания длительностью не менее 3 мес. Согласно полученным данным, у больных наблюдалось снижение маркеров костной резорбции более чем на 50 % [40].
В исследовании III фазы была изучена эффективность деносумаба (n = 886) и золедроновой кислоты (n = 890) у больных с солидными опу-
холями с метастазами в кости и ММ с очагами лизиса в костной ткани. Больные были рандоми-зированы на 2 группы: в одной группе пациенты получали деносумаб 120 мг подкожно или плацебо каждые 4 недели, в другой — золедроно-вую кислоту 4 мг в/в или плацебо также каждые 4 недели. Скелетные повреждения оценивали каждые 12 недель, но при появлении симптоматики — чаще [41]. Эффективность деносумаба и золедроновой кислоты была схожей. Медиана времени до первого костного события у больных, получавших деносумаб, составила 20,6 мес., а золедроновую кислоту — 16,3 мес. ^ = 0,06). Время до первого и последующих костных событий в обеих группах больных было также сопоставимо (95 % ДИ 0,77-1,04; p = 0,14). Общая выживаемость и время до прогрессирования ММ в группах не различались (95 % ДИ 0,831,08; p = 0,43 и 0,89-1,12; p = 1,0). В то же время снижение содержания маркеров костной резорбции и активности костной щелочной фосфатазы было более отчетливым в группе больных с де-носумабом, чем с золедроновой кислотой (76 % уэ 65 %; р < 0,01 и 37 % уэ 29 %; p < 0,001).
Переносимость деносумаба в целом не отличалась от таковой золедроновой кислоты. Частота инфекционных осложнений составила 40,8 и 39,7 %, из них тяжелых — 14,6 и 13,4 % соответственно. Гипокальциемия чаще развивалась при применении деносумаба, чем золе-дроновой кислоты (10,8 % уэ 5,8 %). Частота остеонекроза челюстных костей у больных, получавших деносумаб и золедроновую кислоту, была сопоставимой (0,5 и 0,6 % в течение 1 года; 1,1 и 0,9 % — 2 года; 1,1 и 1,3 % — 3 года соответственно). Острофазовые реакции в первые 3 дня на введение деносумаба наблюдались реже, чем на введение золедроновой кислоты (6,9 % уэ 14,5 %). Не было необходимости снижать дозу деносумаба в случае нарушения функции почек. У больных с КК < 60 мл/мин нарушение функции почек выявлялось чаще при использовании золедроновой кислоты, чем деносумаба (21,6 % уэ 11,3 %). Авторы делают заключение, что деносумаб в целом по эффективности не уступает золедроновой кислоте, а по удобству применения (подкожное) и отсутствию негативного влияния на функцию почек более предпочтителен для лечения больных ММ и солидных опухолей с костными повреждениями.
При развитии гиперкальциемии, нарушении фосфорно-кальциевого обмена при ММ используют также гидратацию и глюкокортикостеро-идные препараты. Гидратация производится со-
левыми растворами (ежедневно назначается до 3-6 л/м2 изотонического раствора натрия хлорида внутривенно или частично внутрь); для усиления диуреза, с целью ингибирования тубуляр-ной реабсорбции натрия и кальция и увеличения экскреции кальция, одновременно используют щелочные растворы в сочетании с мочегонными препаратами (лазикс 20-40 мг). Во время инфу-зионной терапии мониторируют артериальное давление, пульс, объем мочи, электролиты. Необходимо добиться диуреза на уровне 200 мл в час. Показаны глюкокортикоиды, в частности преднизолон 50-100 мг в сутки или гидрокортизон, дексаметазон в соответствующих дозах, а также ингибиторы синтеза простагландинов. Гидратация в комбинации с кортикостероидны-ми препаратами — достаточно эффективный метод лечения гиперкальциемического синдрома, но при выраженности этого синдрома лечение не всегда удачно. Кроме того, при назначении глюкокортикоидов и ингибиторов синтеза про-стагландинов нередко наблюдаются различные побочные эффекты и даже осложнения, в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта — эрозии, язвенные поражения, желудочно-кишечные кровотечения, может отмечаться усиление остеопороза, нарушение функции инсу-лярного аппарата поджелудочной железы и т.д. Форсированный диурез может осложниться ги-помагниемией, гипокалиемией.
При костной болезни используют и другие виды лечения: нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, диклофенак и др.), сочетание их с центрально-действующими агентами (кодеинсодержащими средствами), наркотические препараты, кальцитонин, лучевую терапию. Однако активность нестероидных противовоспалительных и наркотических препаратов невелика, так как длительного обезболивающего эффекта добиться практически не удается.
Лучевая терапия в основном используется для лечения солитарной плазмоцитомы, при появлении симптомов компрессии спинного мозга, выраженном болевом синдроме, обусловленном лизисом костной ткани и с целью предупреждения патологических переломов. Проведение лучевой терапии эффективно при локализованных болях в костях. Примерно, 20 % больных ММ нуждаются в проведении лучевой терапии. Многие больные ММ страдают от нелокализован-ных, распространенных болей, или уже от возобновления болей в месте облучения. Поэтому возможности лучевой терапии у больных ММ
ограничены в связи с наличием множественных очагов деструкции в костях скелета, мигрирующим характером болей. К тому же, частые повторные облучения могут привести к поражению кожи и возникновению вторичных лейкозов [24,42].
Лечение ММ включает также вертебропла-стику, которая проводится при сильном болевом синдроме, связанном с патологической компрессией тел позвонков, и кифопластику, представляющую собой собой модификацию вертебро-пластики. Кифопластика используется для восстановления высоты позвонков, исправляет ки-фотическую деформацию позвоночника. Однако риск в последующем повторных патологических переломов у больных, перенесших вертебропла-стику и кифопластику, существенно выше, чем у больных, у которых эти операции не производились [43]. Следует отметить, что хирургическое вмешательство в последние годы применяется достаточно редко, что связано с применением эффективных лекарственных препаратов. Оперативное лечение часто является травматичным вмешательством, связанным с различными рисками для больного.
Показаниями к оперативному лечению являются: 1) наличие патологического перелома, не поддающегося консервативной коррекции; 2) интенсивный болевой синдром на фоне нестабильной кости; 3) наличие неврологической
симптоматики при поражении позвоночника; 4) грубая костная деформация на фоне патологического процесса [44].
По степени травматичности все оперативные вмешательства можно разделить условно на три категории. 1) Малоинвазивные вмешательства: пункционная вертебропластика; радиочастотная абляция; пункционный транскутанный спондило-синтез; интрамедуллярный остеосинтез. 2) Расширенное оперативное вмешательство (при распространенном опухолевом процессе: спондилэкто-мия в сочетании с транспедикулярной фиксацией; эндопротезирование пораженного сегмента; декомпрессия невральных структур. 3) Радикальные операции с резекцией солитарной опухоли (плаз-моцитомы) блоком с эндопротезированием утраченного сегмента и восстановлением его функции [44, 45]. В первом случае операции носят полуамбулаторный характер, выполняются под местной или проводниковой анестезией. Вторая группа вмешательств выполняется при далеко зашедшем процессе, требующем резекции опухоли, что существенно повышает их агрессивность, а, следовательно, и увеличивает восстановительный период до 10-14 дней. Третья, наиболее редкая группа операций выполняется по исключительным показаниям и носит радикальный характер. Это обычно сложные реконструктивные вмешательства, сопровождающиеся достаточно высоким риском для жизни и здоровья пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Zavrski I., Krebbel H., Wildemann B. et al. Proteasome inhibitors abrogate osteoclast differentiation and osteoclast function. Biochem// Biophys. Res. Commun.— 2005.— Vol. 333, N1.— P. 200-205.
2. Terpos E., Anagnostopoulos A., Kastritis E. et al. The Combination of Bortezomib, Melphalan, Dexamethasone and Intermittent Thalidomide (VMDT) Is an Effective Treatment for Relapsed/ Refractory Myeloma: Results of a Phase II Clinical Trial// ASH Annual Meeting Abstracts.— 2005.— Vol. 106.— P. 363.
3. Breitkreutz I., Raab M. S., Vallet S. et al. Lenalidomide inhibits osteoclastogenesis, survival factors and bone-remodeling markers in multiple myeloma// Leukemia.— 2008.— Vol. 22, N10.— P. 19251932.
4. Clezardin P., Gligorov J., Delmas P. Mechanisms of action of bisphosponates on tumor cells and prospects for use in the treatment of malignant osteolysis// Joint Bone Spine. 2000. Vol. 67. P. 22-29.
5. Senaratne S. G., Pirianov G., Mansi J. L. et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines// Br. J. Cancer.— 2000.— Vol. 82.— P. 1459-1468.
6. Avilés A., Nambo M. J., Neri N. et al. Antitumor effect of zoledronic acid in previously untreated patients with multiple myeloma//Med Oncol.— 2007.— Vol. 24, N2.— P. 227-230.
7. Kunzmann V., Bauer E., Feurle J. et al. Stimulation of T cells by aminobisphosphonates and induction of antiplasma cell activity in multiple myeloma// Blood.— 2000.— Vol. 96.— P. 384-392.
8. Vincenzi B., Santini D., Dicuonzo G. et al. Zoledronic acid-related angiogenesis modifications and survival in advanced breast cancer patients// J. Interferon Cytokine Res.— 2005.— Vol. 25.— P.144-145.
9. Santini D., Schiavon G., Angeletti S. et al. Last generation o amino-bisphosphonates (N-BPs) and cancer angio-genesis: a new role for these drugs?// Recent Pat. Anticancer Drug Discov.— 2006.— Vol. 1, N3.— P. 383-396.
10. Lahtinen R., Laakco M., Palva I. et al. Raundomised, placebo-controlled multicentre trial ofclodronate in multiple myeloma// Lancet.— 1992.— Vol. 340.— P. 1049-1052.
11. Laakco M., Lahtinen R., Virkkunen P. et al. Subgroup and cost-benefit analysis of the Finnish multicentre trial of clodronate in multiple myeloma// Brit. J. Haematol.— 1994.— Vol. 87.— P. 725-729.
12. McCloskey E.V., MacLennan I.C., Drayson M. T. et al. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma: MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol.— 1998.— Vol. 100.— P. 317-325.
13. McCloskey E., Dunn J. A., Kanis J. A. et al. Long-term follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of clodronate in multiple myeloma// Br. J. Haematol.— 2001.— Vol. 113.— P. 1035-1043.
14. Vinholes J. J.F., Purohit O. P., Abbey M. E. et al. Relationships between biochemical and symptomatic response in a double blind randomized trial of pamidronate for metastatic bone disease// Ann. Oncol.— 1997. Vol. 8. P. 1243-1250.
15. Berenson J. R., Lichtenstein A., Porter L. et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma: Myeloma Aredia Study Group// N Engl J Med.— 1996.— Vol. 334.— P. 488-493.
16. Gimsing P., Carlson K., Turesson I. et al. Effect of pamidronate 30 mg versus 90 mg on physical function in patients with newly diagnosed multiple myeloma (Nordic Myeloma Study Group): A double-blind, randomised controlled trial// Lancet Oncol.— 2010.— Vol. 11.— P. 973-982.
17. Berenson J. R. Zoledronic acid in cancer patients with bone metastases: results of Phase I and II trials// Semin. Oncol.— 2001.— Vol. 28, Suppl. 6.— P. 25-34.
18. Rosen L. S., Gordon D., Kaminski M. et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial// Cancer J.— 2001.— Vol. 7.— P. 377-387.
19. Rosen L. S., Gordon D., Tchekmedyian S. et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial — the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group// J. Clin. Oncol.— 2003.— Vol. 21, N16.— P. 3150-3157.
20. Morgan G. Evaluating the effects of zoledronic acid (ZOL) on overall survival (OS) in patients (Pts) with multiple myeloma (MM): Results of the Medical Research Council (MRC) Myeloma IX study.— ASCO// Abstract 2010 ASCO Annual Meeting — Category: Lymphoma and Plasma Cell Disorders -Multiple Myeloma.
21. Morgan G. J., Child J. A., Gregory W. M. et al. Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): Secondary outcomes from a randomised controlled trial// Lancet Oncol. — 2011.— Vol. 12.— P. 743-752.
22. Morgan G. J., Kaiser M. F. How to use new biology to guide therapy in multiple myeloma// ASH Education Book.— 2012.— Vol. 1.— P. 342-349.
23. Menssen H. D., Sakalova A., Fontana A. et al. Effects of long-term intravenous ibandronate therapy on skeletal-related events, survival, and bone resorption markers in patients with advanced multiple myeloma// J. Clin. Oncol.— 2002.— Vol. 20.— P. 2353-2359.
24. Бессмельцев С. С. Роль бисфосфонатов в лечении костной болезни при множественной мие-ломе// Украшский журнал гематологи та трансфузюлогп.— 2006.— № 4.— С. 10-20.
25. Mitchell D. Y., St Peter J. V., Eusebio R. A. Effect of renal function on risedronate pharmacokinetics after a single oral dose// Br. J. Clin. Pharmacol.— 2000.— Vol. 49.— P. 215-222.
26. Coleman R. E., Purohit O. P., Black C. et al. Double-blind, randomised, placebo-controlled, dose-finding study of oral ibandronate in patients with metastatic bone disease// Ann. Oncol.— 1999.— Vol. 20.— P. 311-316.
27. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему.— Алматы: Коста, 2007.— 480 с.
28. Бессмельцев С. С. Бисфосфонаты в лечении множественной миеломы// Вестник гематологии (материалы всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани»).— 2010.— № 2.— С. 15-16.
29. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Бисфосфонаты в лечении больных множественной миеломой// Проблемы гематологии и переливания крови.— 2001.— № 3.— С. 23-32.
30. Kyle R. A., Yee G. C., Somerfield M. R. et al. American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma.// J. Clin. Oncol. 2007. Vol 25, N17. P. 2464-2472.
31. Morgan G. Evaluating the effects of zoledronic acid (ZOL) on overall survival (OS) in patients (Pts) with multiple myeloma (MM): Results of the Medical Research Council (MRC) Myeloma IX study.— ASCO// Abstract 2010 ASCO Annual Meeting — Category: Lymphoma and Plasma Cell Disorders -Multiple Myeloma.
32. Terpos E., Morgan G., Dimopoulos M. A. et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Treatment of Multiple Myeloma-Related Bone Disease// J Clin Oncol.— 2013. Published online before print May 20, 2013, doi:10.1200/jm.2012.47.7901.
33. Migliorati C. A., Casiglia J., Epstein J. et al. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper// J. Am. Dent. Assoc. 2005. Vol. 136. P. 1658-68.
34. Woo S. B., Solomon D. H. Bisphosphonates therapy for cancer and prevalence of inflammatory jaw conditions.// J Natl. Cancer Inst. 2007. Vol. 99, N13. P. 986-987.
35. Durie B. G., Katz M., Crowley G. Osteonecrosis of the jaw of bisphosphonates// New Engl. J. Med.— 2005.— Vol. 353.— P. 99-102.
36. Dimopoulos M. A., Kastritis E., Anagnostopoulos A. et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: Evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid// Haematologica.— 2006.— Vol. 91.— P. 968-971.
37. Marx R. E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic// J. Oral Maxillofac Surg. 2003. Vol. 61. P. 1115-1117.
38. Durie B. G. M. Use of bisphosphonates in multiple myeloma: IMWG response to Mayo clinic consensus statement// Mayo Clin. Proc.— 2007.— Vol. 82, N4.— P. 516-522.
39. Body J. J., Facon T., Coleman R. E. et al. A study of the biological receptor activator of nuclear factor-KB ligand inhibitor, denosumab, in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer// Clin. Cancer Res.— 2006.— Vol. 12, N4.— P. 1221-1228.
40. Vij R., Horvath N., Spencer A. et al. An open-label, Phase 2 trial of denosumab in the treatment of relapsed (R) or plateau-phase (PP) multiple myeloma (MM)// 49th ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, GA, USA, 8-11 December 2007.
41. Henry D. H., Costa L., Goldwasser F. et al. Randomized, Double-Blind Study of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Cancer (Excluding Breast and Prostate Cancer) or Multiple Myeloma// J Clin Oncol.— 2011, Feb 22 [Epub Ahead of Print]
42. Frassica DA. General principles of external beam radiation therapy for skeletal metastases// Clin. Orthop. Relat. Res.— 2003.— Vol. 415S.— P. S158-S164.
43. Mudano A. S., Bian J., Cope J. U. et al. Vertebroplasty and kyphoplasty are associated with an increased risk of secondary vertebral compression fractures: a population-based cohort study// Osteoporos. Int.— 2009.— Vol. 20, N5.— P. 819-826.
44. Пташников Д. А., Михайлов И. М., Засульский Ф. Ю. Травматолого-ортопедические аспекты в комплексной терапии больных множественной миеломой//Вестник гематологии.— 2014.— № 3.— С. 60-62
45. Tosi P. Diagnosis and treatment of bone disease in multiple myeloma: Spotlight on spinal involvement. Scientifica Volume.— 2013, Aticle ID104546, pageshttp://dx.doi.org/10.1155/2013/104546.
