CC BY
127
№ 1 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616-006.311.03-053.2-085
ЛЕЧЕНИЕ ИНФАНТИЛЬНЫХ ГЕМАНГИОМ У ДЕТЕЙ: БОЛЕЕ КОНСЕРВАТИВНЫЙ ПОДХОД
И. Н. Бензар
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца (г. Киев, Украина)
Цель: определение показаний и эффективности лечения инфантильных гемангиом (ИГ) у детей с использованием пропранолола. Материалы и методы. Перорально пропранолол применяли у 17-ти детей возрастом 2-11 месяцев в дозе 2 мг/кг/сут. Показанием были ИГ критических локализаций и осложненные. Местно 1-2 % мазь использовалась у 7-ми детей. Эффективность лечения оценивали по активности ИГ, безопасность — мониторингом ЧСС, АД, глюкозы крови. Результаты. Регресс ИГ наблюдался у всех пациентов на фоне системного применения пропранолола, местное использование сопровождалось замедлением роста ИГ. Осложнений на фоне соблюдения режима не было. Выводы. Пропранолол эффективен и безопасен для лечения ИГ у детей. Системное использование показано для ИГ критических локализаций и их осложнений.
Ключевые слова: инфантильная гемангиома, неселективный бета-блокатор пропранолол, пролиферация, сосудистая опухоль.
Бензар Ирина Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской хирургии Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца, г. Киев, Украина, рабочий телефон: +38044-236-59-06, е-та^: [email protected]
Введение. Сосудистые аномалии принадлежат к одной из наиболее распространенных патологий детского возраста, и в то же время остаются одной из наименее изученных областей детской хирургии. Отсутствие единой классификации длительное время было источником недоразумений, включая неоднородную описательную и гистологическую терминологию. Термины «простая ангиома», «кавернозная ангиома», «сосудистые пятна», введенные в практику Рудольфом Вирховым в 1863 году, использовались как для описания сосудистых мальформаций, так и сосудистых опухолей. В 1982 году J. В. МиШкеп & J. Glowacki [8] предложили морфологическую классификацию сосудистых аномалий, в которой эти поражения распределялись соответственно характеристики их эндотелиальных клеток. Эта классификация в 1996 году была адаптирована Международной Ассоциацией Изучения сосудистых Аномалий (ISSVA), согласно которой выделяют сосудистые мальформации и пролиферативные опухоли, наиболее распространенной из которых является инфантильная гемангиома (ИГ) [2]. Исходя из того, что в основе развития ИГ лежат пролиферативные процессы сосудистого
эндотелия, использование антиангиопролиферативных препаратов является наиболее патогномоничным.
ИГ свойствен уникальный жизненный цикл, в ходе которого за фазой активной пролиферации следует период стабилизации и регресса. Кроме того, ИГ никогда не рецидивируют. Поэтому лечение ИГ должно проводиться дифференцированно в каждом конкретном случае, риск использования терапевтических мероприятий не должен превышать риск самого заболевания.
Полное обратное развитие ИГ может продолжаться до 10-12 лет, в случае обширных гемангиом возможно истончение, фиброзные изменения, пигментации кожи с образованием рубцов в области изъязвлений [9]. Эти факторы необходимо учитывать при локализации ИГ на открытых областях тела.
В качестве антиангиопролиферативних препаратов на протяжении десятилетий использовались разные лекарственные средства (глюкокортикоиды, интерфероны, цитостатики). На сегодняшний день наиболее эффективным с минимальными побочными воздействиями считается пропранолол [4].
Цель и задачи исследования: определение дифференцированного подхода к лечению ИГ у детей, определение показаний к системному и местному применению неселективного бета-блокатора пропранолола, определение оптимальных способов контроля эффективности лечения.
Материалы и методы. В исследование включено 42 ребенка с ИГ, которые наблюдались на базе Национальной специализированной детской больницы «ОХМАТДЕТ» города Киева, Украина, и кафедры детской хирургии НМУ имени А. А. Богомольца за период ноябрь 2010 года — апрель 2013 года. Период наблюдения после окончания лечения составил от 6-ти до 25-ти месяцев. Системная терапия пропранололом проводилась у 17-ти пациентов. Возраст детей на момент начала лечения составлял от 2-х до 11-ти месяцев (в среднем 9,2 месяца). Показаниями к системному применению пропранолола были гемангиомы больших размеров в области шеи, осложненные изъязвлением, кровотечением, выраженным болевым синдромом (п = 3), быстро растущие ИГ паротидной области (п = 5), множественные поражения кожных покровов с сопутствующими очагами в печени (п = 2), ИГ верхнего века с нарушением оси зрения (п = 3), обширные поражения в области лица (п = 2), обширные ОГ грудной стенки с инфицированием (п = 2). Пропранолол назначали перорально в суточной дозе 2 мг/кг. Местно 1-2 % мазь пропранолола использовалась у 7-ми детей с ИГ диаметром до 2 см, локализовавшихся в области лица и половых органов. Перед началом лечения всем пациентам проводилось комплексное обследование, включающее эхокардиографию, ЭКГ, измерение артериального давления (АД), определение глюкозы и электролитов крови. В группу динамического наблюдение включены 15 детей от 2,5 месяцев до 1 года с ИГ диаметром не менее 4 см области грудной клетки и конечностей, у которых в ходе наблюдения не отмечалось осложнений или агрессивного роста.
Результаты и их обсуждение. Антиангиопролиферативные свойства пропранолола были обнаружены случайно кардиологами клиники города Бордо, Франция, в ходе лечения сердечной патологии у двух детей [7]. С того времени пропранолол стали применять как препарат первого ряда при лечении «проблемных» ИГ во многих странах. «Проблемными» можно назвать ИГ, которые сопровождаются нарушения витальных функций (дыхания, зрения, слуха), осложненные изъязвлениями, кровотечением, инфицированием, болевым синдромом, ИГ открытых областей с потенциальным косметическим дефектом.
В основе механизма действия пропранолола лежат следующие свойства: вазодилатация ф-адренергические антагонисты вызывают сужение сосудов путем ингибирования синтеза и освобождения N0), угнетение ангиогенеза (снижение уровня проангиогенных белков), индукция апоптоза [1].
На протяжении последних трех лет пропранолол стал препаратом первого ряда для лечения ИГ ввиду своей высокой эффективности. Однако хорошо известны и его побочные эффекты: брадикардия, гипотензия, гипогликемия, бронхоспазм [6]. Поэтому системное лечение пропранололом начинали в условиях стационара. Поскольку неизвестным является количество и размер кожных гемангиом, которые достоверно коррелируют с поражением внутренних органов, необходимо выполнить УЗИ органов брюшной полости и центральной нервной системы у пациентов с обширными кожными поражениями [10]. Продолжительность стационарного лечения составляла 3-7 суток. Проводился мониторинг ЧСС, АД на протяжении дня, определение глюкозы крови каждые 48 часов. Особенное внимание уделялось обучению родителей режиму, акцентировалось внимание на необходимости приема препарата перед едой во избежание гипогликемии, а также обращали внимание на потенциально опасные симптомы у ребенка (потливость, слабость, сонливость). После выписки из стационара наблюдение пациентов проводилось сначала еженедельно, потом ежемесячно. Осложнений в ходе лечение не было.
Системное применение пропранолола было эффективным у всех пациентов. Эффект препарата определялся уже в первые 48 часов по снижению местной температуры, побледнению кожных покровов в области поражения, уменьшению напряжения тканей.
Кроме клинического наблюдения, для оценки результата лечения применяли УЗИ в режиме цветного допплеровского сканирования (ЦДК). В фазу пролиферации определяется максимальная микроциркуляция, практически отсутствуют неваскуляризированные ткани (рис. 1).
Рис. 1. УЗД в режиме ЦДК: гемангиома, фаза пролиферации, активная васкуляризация
Фаза созревания характеризуется формированием больших дренирующих вен, появляются участки гипоэхогеной ткани (рис. 2).
Рис. 2. УЗД в режиме ЦДК: гемангиома, фаза стабилизации; дренирующие вены (1),
участки гипоэхогенной ткани (2)
В случаях локального поражения эффективным является местное использование пропранолола в виде 1-2 % крема на гидрофильной основе [5], который использовали при поверхностных ИГ в области лица, шеи, век, внешних половых органов. Местно мазь пропранолола на гидрофильной основе использовалась амбулаторно, проводилось обучение родителей. Местное лечение сопровождалось замедлением или остановкой роста ИГ, но в 2-х случаях потребовалось системное применение препарата ввиду недостаточного клинического эффекта при ИГ в области лица с существенным косметическим дефектом.
Локализация и размер ИГ могут служить прогностическими факторами их осложнений, например, гемангиомы промежности наиболее склонны к изъязвлению [3]. Образование язв на поверхности ИГ является наиболее частым осложнением, особенно в области естественных складок [4], которое сопровождается болью, нарушением сна ребенка и требует незамедлительного лечения (рис. 3).
Рис. 3. Девочка З., 4 месяца: ИГ области шеи, осложненная изъязвлением, инфицированием; А — до лечения, В — через 2 месяца после системного лечения
пропранололом в суточной дозе 2 мг/кг
Учитывая естественный процесс течения ИГ, неосложненные ИГ в области волосистой части головы, конечностей, туловища подвергались динамическому наблюдению с учетом фазы активности за результатами УЗИ, клинических данных и документированных осложнений. Среди 15-ти детей с ИГ диаметром более 4 см в 2-х случаях было принято решение о назначении системной терапии ввиду быстрого роста и длительного времени (более 3-х месяцев) высокой активности ИГ, у 13-ти (86,6 %) наблюдалась естественная инволюция ИГ (рис. 4).
Рис. 4. Девочка Д., ИГ в области правого плеча, спонтанная инволюция: А — возраст
4 месяца, В — возраст 10 месяцев
Выводы. Пропранолол является эффективным и безопасным препаратом лечения ИГ у детей. Системное использование препарата показано исключительно в случаях критических локализаций ИГ и их осложнений. Для локализованных ИГ небольших размеров с потенциальными осложнениями возможно местное применения пропранолола.
УЗИ в режиме ЦДК с определением активности гемангиомы является оптимальным методом оценки эффективности лечения.
Динамическое наблюдение целесообразно у пациентов с ИГ без осложнений и нарушений витальных функций, с предполагаемым хорошим косметическим результатом.
Список литературы
1. Новые возможности в лечении инфантильных гемангиом с помощью пропранолола / Ю. А. Поляев, С. С. Постников, А. А. Мыльников [и др.] // Междунар. мед. журн.
— 2012. — № 2. — С. 94-103.
2. Histopathological reporting of paediatric cutaneous vascular anomalies in relation
to proposed multidisciplinary classification system / M. Al-Adnani, S. Williams, D. Rampling [et al.] // J. Clin. Pathol. — 2006. — Vol. 59. — Р. 1278-1282.
3. Prospective study of infantile hemangiomas : clinical characteristics predicting complications and treatment / A. N. Haggstrom, B. A. Drolet, E. Baselga [et al.] // Pediatrics. — 2006. — Vol. 118 (3). — Р. 882-887.
4. Propranolol : useful therapeutic agent for the treatment of ulcerated infantile hemangiomas / L. H. C. Kim, M. Hogeling, O. Wargon [et al.] // J. of Ped. Surg. — 2011.
— Vol. 46. — P. 759-763.
5. Kunzi-Rapp K. Topical Propranolol Therapy for Infantile Hemangiomas / K. Kunzi-Rapp // Pediatric Dermatology. — 2012. — Vol. 29, N 2. — Р. 154-159.
6. Lawley L. P. Propranolol Treatment for Hemangioma of Infancy : Risks and Recommendations / L. P. Lawley, E. Siegfried, J. L. Todd // Pediatric Dermatology. — 2009.
— Vol. 26, N 5. — Р. 610-614.
7. Propranolol for severe hemangiomas of infancy / C. Leaute-Labreze, E. Dumas de la Roque, T. Hubiche [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358 (24) — Р. 2649-2651.
8. Mulliken J. B. Hemangiomasand vascular malformations in infants and children :
a classification based on endothelial characteristics / J. B. Mulliken, J. Glowacki // Plast. Reconstr. Surg. - 1982. - Vol. 69 - P. 412-422. 9. Richter G. T. Hemangiomas and Vascular Malformations : Current Theory and
Management / G. T. Richter, A. B. Friedman // Intern. J. Pediatrics. — 2012. — Vol. 7. — P. 645-678.
10. Multiple Hemangiomas and Hemangiomatosis — Risk Factors and Outcome over an Eight Year Period / C. J. Schupp, S. Holland-Cunz, J.-P. Schenk [et al.] // Eur. J. Pediatr. Surg. — 2010. — Vol. 20 — P. 379-381.
TREATMENT OF INFANTILE HEMANGIOMA AT CHILDREN: MORE CONSERVATIVE APPROACH
I. N. Benzar
National medical university n. a. A. A. Bogomolets (Kiev, the Ukraine)
Purpose: definition of indications and efficiency of infantile hemangioma (IH) treatment at children with propranolol usage. Materials and methods. Propranolol applied at 17 children of 2-11 months age in a dose of 2 mg/kg/days per os. IH of critical and complicated localizations were the indication. 1-2% ointment was used topically at 7 children. Efficiency of treatment was estimated on activities of IH, safety — by monitoring of FAR, BP, blood glucose. Results. Regress of IH was observed at all patients against system usage of propranolol, local usage was accompanied by delay of IH growth. Complications against observance of a mode were apsent. Conclusions. Propranolol is effective and safe for IH treatment at children. System usage is justified for IH of critical localizations and their complications.
Keywords: infantile hemangioma, nonselective beta-blocker propranolol, proliferation, vascular tumor.
About authors:
Benzar Irina Nikolaevna — candidate of medical sciences, assistant professor of children's surgery chair at National medical university n. a. A. A. Bogomolets, Kiev, the Ukraine, office phone: +38044-236-59-06, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. New opportunities in treatment of infantile hemangiomas by means of propranolol / Y. A. Polyaev, S. S. Postnikov, A. A. Mylnikov [etc.] // Internat. medical journ. — 2012. — № 2.
— P. 94-103.
2. Histopathological reporting of paediatric cutaneous vascular anomalies in relation
to proposed multidisciplinary classification system / M. Al-Adnani, S. Williams, D. Rampling [et al.] // J. Clin. Pathol. — 2006. — Vol. 59. — P. 1278-1282.
3. Prospective study of infantile hemangiomas : clinical characteristics predicting complications and treatment / A. N. Haggstrom, B. A. Drolet, E. Baselga [et al.] // Pediatrics. — 2006. — Vol. 118 (3). — P. 882-887.
4. Propranolol : useful therapeutic agent for the treatment of ulcerated infantile hemangiomas / L. H. C. Kim, M. Hogeling, O. Wargon [et al.] // J. of Ped. Surg. — 2011.
— Vol. 46. — P. 759-763.
5. Kunzi-Rapp K. Topical Propranolol Therapy for Infantile Hemangiomas / K. Kunzi-Rapp // Pediatric Dermatology. — 2012. — Vol. 29, N 2. — P. 154-159.
6. Lawley L. P. Propranolol Treatment for Hemangioma of Infancy : Risks and Recommendations / L. P. Lawley, E. Siegfried, J. L. Todd // Pediatric Dermatology. — 2009.
— Vol. 26, N 5. — P. 610-614.
7. Propranolol for severe hemangiomas of infancy / C. Léauté-Labrèze, E. Dumas de la Roque, T. Hubiche [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358 (24) - P. 2649-2651.
8. Mulliken J. B. Hemangiomasand vascular malformations in infants and children :
a classification based on endothelial characteristics / J. B. Mulliken, J. Glowacki // Plast. Reconstr. Surg. - 1982. - Vol. 69 - P. 412-422.
9. Richter G. T. Hemangiomas and Vascular Malformations : Current Theory and Management / G. T. Richter, A. B. Friedman // Intern. J. Pediatrics. - 2012. - Vol. 7. - P. 645-678.
10. Multiple Hemangiomas and Hemangiomatosis - Risk Factors and Outcome over an Eight Year Period / C. J. Schupp, S. Holland-Cunz, J.-P. Schenk [et al.] // Eur. J. Pediatr. Surg. - 2010. - Vol. 20 - P. 379-381.
