CC BY
177
Обзор литературы
Т.В. Куличенко
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Лечение и вакцинопрофилактика ротавируснои инфекции у детей
ПОВСЕМЕСТНО, ВНЕ ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ РАЗВИТИЯ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ ПРЕДСТАВЛЯЕТ СЕРЬЁЗНУЮ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНУЮ И ЭКОНОМИЧЕСКУЮ ПРОБЛЕМУ РОТАВИРУСНЫЙ ГАСТРОЭНТЕРИТ ПЕРЕНОСИТ КАЖДЫЙ РЕБЁНОК МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА. ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ ЛЕТ ЖИЗНИ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ОСЛОЖНЯЕТСЯ РАЗВИТИЕМ ДЕГИДРАТАЦИИ И ТРЕБУЕТ ИНТЕНСИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭКСИКОЗА. СТАНДАРТОМ ЛЕЧЕНИЯ ЯВЛЯЕТСЯ ПРОВЕДЕНИЕ ОРАЛЬНОЙ РЕГИДРАТАЦИИ, КОТОРАЯ В БОЛЬШИНСТВЕ СЛУЧАЕВ СПОСОБСТВУЕТ БЫСТРОМУ УЛУЧШЕНИЮ СОСТОЯНИЯ ДЕТЕЙ. ВМЕСТЕ С ТЕМ СЕГОДНЯ, СОГЛАСНО МЕТАФОРЕ ЭКСПЕРТОВ ВОЗ, «ЛУЧШИМ РАСТВОРОМ» ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ТЯЖЁЛОЙ РОТАВИРУСНОЙ ДИАРЕИ МОЖЕТ СТАТЬ РОТАВИРУСНАЯ ВАКЦИНА. В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ В РАЗЛИЧНЫХ СТРАНАХ МИРА ЗАРЕГИСТРИРОВАНЫ ДВЕ ВАКЦИНЫ, ПОКАЗАВШИЕ ВЫСОКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ. ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИХ ВАКЦИН МОЖЕТ СПОСОБСТВОВАТЬ ЗНАЧИМОМУ СНИЖЕНИЮ ТЯЖЁЛЫХ ФОРМ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, ГОСПИТАЛИЗАЦИЙ И СМЕРТНОСТИ ОТ РОТАВИРУСНОГО ГАСТРОЭНТЕРИТА. В СТАТЬЕ ИЗЛОЖЕНЫ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ, ГАСТРОЭНТЕРИТ, ДИАРЕЯ, ДЕТИ, РЕГИДРАТАЦИЯ, ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА, РОТАВИРУСНАЯ ВАКЦИНА.
Контактная информация:
Куличенко Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог отделения диагностики и восстановительного лечения
Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 117991, Москва,
Ломоносовский проспект, дом 2/62 Телефон: (495) 967-14-21 Статья поступила: 17.11.2006 г., принята к печати: 12.01.2007 г.
Ротавирусный гастроэнтерит является самой частой причиной тяжёлой диареи у детей первых лет жизни и обусловливает до 60% госпитализаций детей как в развивающихся, так и в развитых странах. Ежегодно ротавирусная инфекция уносит более 600 000 детских жизней во всем мире [1, 2]. Вне зависимости от уровня развития системы здравоохранения эта инфекция представляет серьёзную медико-социальную и экономическую проблему.
В странах с умеренным климатом пик заболеваемости ротавирусным гастроэнтеритом приходится на холодные месяцы года (с ноября по апрель). Ротавирус обладает высокой контагиозностью и значительной устойчивостью к факторам окружающей среды, в том числе резистентностью к стандартным дезинфицирующим средствам. Это определяет повсеместную распространённость инфекции и высокую заболеваемость. Ротавирусную инфекцию хотя бы однажды переносит каждый ребёнок в возрасте до 5 лет. Наиболее тяжело гастроэнтерит протекает у детей в возрасте 4-36 месяцев (рис. 1), повторное инфицирование ротавирусом обычно вызывает более лёгкие симптомы [3, 4]. Ротавирус передаётся непосредственно от человека к человеку, механизм инфицирования фекально-оральный. Инкубационный период болезни обычно не превышает
2 дней, но иногда может продолжаться до 7 дней. Ротавирусная инфекция вызывает заболевание различной степени тяжести: от бессимптомного течения или лёгкой диспепсии до тяжёлого профузного поноса с жизнеугрожающей дегидратацией [5, 6]. Типичными симптомами ротавирусного гастроэнтерита являются водянистая диарея, рвота и лихорадка. Сочетание этих трёх симптомов, по данным исследований, отмечается более чем у половины детей (56%), реже болезнь проявляется только рвотой и диареей (38%), диареей и лихорадкой (19%) или лихорадкой и
42
T.V. Kulichenko
Scientific Center for Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Treatment and vaccine prevention of rotaviral infection among children
IRRESPECTIVE OF THE LEVEL OF HEALTHCARE SYSTEM DEVELOPMENT ROTAVIRAL INFECTION IS A SERIOUS MEDICAL, SOCIAL AND ECONOMIC PROBLEM AT ALL TIMES. ANY INFANT HAS TO UNDERGO ROTAVIRAL GASTROENTERITIS. THE RUN OF THE DISEASE AMONG INFANTS IS MOSTLY OFTEN AGGRAVATED BY DEHYDRATION AND NEEDS INTENSE TREATMENT OF EXICOSIS. THE STANDARD OF TREATMENT IS AN ORAL REHYDRATION, WHICH IS IN MOST CASES CONTRIBUTES TO A QUICKER IMPROVEMENT OF THE CHILDREN’S STATUS. IN THE MEANTIME, ACCORDING TO THE METAPHOR PUT FORWARD BY THE WHO EXPERTS «THE BEST SOLUTION» TO PREVENT ACUTE ROTAVIRAL DIARRHEA TODAY MAY BECOME A ROTAVIRAL VACCINE. NOWADAYS, IN DIFFERENT COUNTRIES OF THE WORLD, TWO VACCINES, WHICH SHOWED HIGH EFFICIENCY AND SAFETY IN CLINICAL RESEARCH, HAVE BEEN REGISTERED. APPLICATION OF THESE VACCINES MAY CONTRIBUTE TO THE SIGNIFICANT REDUCTION OF THE ACUTE FORMS OF ROTAVIRAL INFECTION AMONG INFANTS, HOSPITALIZATIONS AND MORTALITY CAUSED BY ROTAVIRAL GASTROENTERITIS. THIS ARTICLE HIGHLIGHTS THE PRINCIPLES OF TREATMENT AND POSSIBILITY FOR VACCINE PREVENTION OF ROTAVIRAL INFECTION AMONG CHILDREN.
KEY WORDS: ROTAVIRAL INFECTION, GASTROENTERITIS, DIARRHEA, CHILDREN, REHYDRATION, VACCINE PREVENTION, ROTAVIRAL VACCINE.
рвотой (13%) [7]. В редких случаях присутствует лишь какой-либо один из триады симптомов. У детей школьного возраста и у взрослых степень тяжести симптомов, как правило, значительно меньше, гастроэнтерит чаще протекает у них в лёгкой или стёртой форме, проявляясь умеренными болями в животе, тошнотой, снижением аппетита или метеоризмом. Водянистая диарея с частотой стула до 10-20 раз в сутки чаще развивается у детей первых лет жизни. Дети раннего возраста имеют повышенный риск быстрого развития тяжёлой дегидратации в связи с большей относительной потребностью в жидкости (не менее 120-140 мл/кг жидкости в сутки!), более высоким уровнем метаболизма, меньшими резервами жидкости, а также зависимостью потребления жидкости от других людей [4].
ЛЕЧЕНИЕ РОТАВИРУСНОГО ГАСТРОЭНТЕРИТА
Тяжесть ротавирусного гастроэнтерита у детей обусловлена развивающимся обезвоживанием организма. В связи с этим основой рациональной терапии является проведение адекватной регидратации.
Тактику проведения регидратации определяют в зависимости от степени и типа обезвоживания пациента (табл. 1). При ротавирусном гастроэнтерите обычно развивается изотонический эксикоз. Гипонатриемия возникает при длительной диарее, при этом чаще наступает гиповолемичес-кий шок за счёт снижения объёма внеклеточной жидкости. Стандартом лечения острой ротавирусной диареи является проведение оральной регидратационной терапии с применением глюкозо-солевых растворов в сочетании с правильным питанием [8-12].
Оральная регидратация проводится при лёгком и умеренном эксикозе как основной метод лечения и при тяжёлом
Рис. 1. Возрастная структура госпитализированных детей с ро-тавирусным гастроэнтеритом (по данным СИаг!еэ е! а1., 2002)
36-59 мес.; 10% ,-доЗмес;8%
24-35 маг ■ ._сз4-6 мес.; 9%
35 мес 25%
-11 мес.; 23%
12-23 мес.; 35%
эксикозе как дополнение к парентеральной регидратации, как только ребёнок будет в состоянии пить (табл. 2). Оральная регидратация наиболее эффективна при её применении с первых часов болезни. По данным ВОЗ, проведение оральной регидратации в ранние сроки заболевания снижает летальность в 2-14 раз и уменьшает потребность в госпитализации больных в 2 раза.
Для оральной регидратации используются стандартные оральные регидратационные растворы (ОРР), в состав которых входят хлориды натрия и калия, цитрат/бикарбонат натрия и глюкоза (Регидрон, Глюкосолан). Поскольку углеводы (глюкоза, сахароза, амилопектин в составе рисового отвара) усиливают абсорбцию калия и натрия в тонкой кишке, ускоряя восстановление водно-электролитного баланса, использование глюкозо-солевых растворов для оральной регидратации является физиологически обоснованным. Для проведения оральной регидратации давно с успехом используются также растворы, содержащие полимерные углеводы (рисовая слизь, крахмал, декстринмаль-тоза): «ORS 200 Морковно-рисовый отвар», «Морковный
Таблица 1. Оценка степени дегидратации у детей
43
Симптомы Лёгкая (1 степень) Среднетяжёлая (2 степень) Тяжёлая (3 степень)
Потеря веса 4 1 сл о4- 6-9% >10%
Дефицит воды 40-50 мл/кг 60-90 мл/кг 100-110 мл/кг
Общее состояние Беспокойство или возбуждение Беспокойство, возбуждение или сонливость Сонливость, вялость, акроцианоз, нарушение сознания
Жажда Нет жажды или пьёт жадно Пьёт жадно Пьёт плохо или не пьёт
Глазные яблоки Не изменены Мягкие, запавшие Запавшие
Родничок Не изменен Слегка западает Втянут
Слёзы Есть Нет Нет
Слизистая рта Влажная Суховатая Очень сухая
Кожная складка Расправляется немедленно Расправляется медленно Расправляется >2 сек
Пульс Нормальный Быстрый, слабый Быстрый, очень слабый
Тоны сердца Громкие Приглушены Глухие
Диурез Сохранён Снижен < 10 мл/кг в сут
Таблица 2. Показания к проведения оральной и парентеральной регидратации
Показания для проведения оральной регидратации
Начальные проявления диареи Обезвоживание 1-2-й степени
Дополнение к парентеральной регидратации (когда ребёнок способен пить)
Показания к парентеральной регидратации
Обезвоживание 2-3-й степени Гиповолемический, инфекционно-токсический шок Сочетание эксикоза с тяжёлой интоксикацией Неукротимая рвота Интестинальная обструкция
Олигурия или анурия, сохраняющаяся при первом этапе регидратации
Нарастание объёма диареи на фоне проведения оральной регидратации в течение 2 сут
Неэффективность оральной регидратации в течение суток
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 1
n
a
v
a.
о
м
VS
о
суп Моро». Добавлением в ОРР рисового отвара можно повысить его калорийность, не повышая при этом осмоляр-ности раствора [13].
В 2001 г. Всемирная организация здравоохранения рекомендовала к использованию новую формулу ОРР со сниженной осмолярностью за счёт меньшего содержания глюкозы и натрия (245 мОсм/л по сравнению с прежним показателем 311 мОсм/л). Снижение осмолярности ОРР способствует ускорению процесса абсорбции жидкости, более быстрому восстановлению потерь жидкости и рекомендуется для лечения детей с острой осмотической нехолерной диареей. Примером гипоосмотического глюкозо-солевого раствора является Гастролит с экстрактом ромашки. Электролитный состав этого препарата разработан в соответствии с последними рекомендациями Европейского Общества Детской Гастроэнтерологии и Питания (ESPGAN).
ПРОВЕДЕНИЕ ОРАЛЬНОЙ РЕГИДРАТАЦИИ
Оральная регидратация проводится в два этапа.
На первом этапе оральной регидратации проводится ликвидация существующего дефицита массы тела ребёнка. При этом в первые 4-6 ч вводят ОРР из расчёта 50-100 мл/кг массы тела дробно, начиная с 5 мл каждые 5 мин. Возможен расчёт необходимого объёма жидкости по формуле: мл/ч = (МХРХ10): 6, где М - фактическая масса тела ребёнка в кг; Р - процент острой потери массы тела за счёт эксикоза; 10 - коэффициент пропорциональности. Необходимо всегда учитывать продолжающуюся потерю жидкости с рвотой или калом: обычно детям в возрасте до
3 лет ОРР назначается из расчёта 10 мл/кг массы тела на каждый водянистый стул или 2 мл/кг массы тела на каждый эпизод рвоты. Существует и другой вариант расчёта: после каждого эпизода рвоты/диареи детям весом до 10 кг необходимо давать дополнительно 60-120 мл ОРР детям весом более 10 кг - 120-240 мл ОРР. В случае рвоты оральное введение жидкости необходимо продолжать после небольшой паузы (5-10 мин). С рвотой обычно теряется меньше воды и солей, чем вводится при регидратации. При невозможности глотания, других трудностях осуществления оральной регидратации возможно проведение энтеральной регидратации - капельно через назогастральный зонд. По данным исследований, энтеральная регидратация не уступает по эффективности, а по количеству нежелательных побочных явлений даже превосходит парентеральную [14].
Во второй этап оральной регидратации (в последующие 18-20 ч) вводят остаток расчётного суточного объёма жидкости с учётом жидкой пищи [10, 11].
На этом этапе оральной регидратации ОРР сочетаются с введением бессолевых растворов (сладкий чай, кипяченая вода, компот без сахара). Необходимо позаботиться о поддерживающей калорийности пищи. Голодание не является целесообразным, так как без адекватного питания диарея обычно усиливается. Показана соответствующая возрасту диета, в том числе продолжение грудного или искусственного вскармливания. В последнем случае возможно кратковременное использование безлактозных или низколактозных молочных смесей в связи с относительной лактазной недостаточностью у детей с ротавирус-ным гастроэнтеритом. Вводится высококалорийная легкоусвояемая пища (рис, бананы, сухари).
С расширением объёма питания доля ОРР уменьшается. По мере уменьшения рвоты и диареи объём разовых порций жидкости и интервал между их приёмом можно увеличивать. Не целесообразно давать детям сладкие напитки, соки. Обладая высокой осмолярностью, сладкие растворы могут препятствовать улучшению состояния. Регидратация большими разовыми объёмами жидкости может провоцировать рвоту.
Адекватная оральная регидратация в большинстве случаев оказывается высоко эффективной. Преимущества её, в сравнении с парентеральной регидратацией, очевидны: она менее болезненна, доступна для проведения родителями, не требует специальных навыков и оборудования, более экономична и имеет значительно меньше побочных эффектов. Тем не менее, многие врачи предпочитают проводить внутривенную регидратацию, считая её более эффективной. Результаты исследований показывают, что даже при лечении среднетяжёлого эксикоза на фоне ротавирусного гастроэнтерита пероральная регидратация столь же эффективна, как и внутривенная [15]. При тяжёлом эксикозе, интоксикации (табл. 2), а также при невозможности проведения адекватной оральной регидратации, показано проведение внутривенной регидратации глюкозо-солевыми растворами. Возмещение объёма жидкости проводится с учётом потерь и типа эксикоза. При изотоническом типе обезвоживания за 24 ч возмещают 2/3 дефицита воды и натрия, при необходимости проводится коррекция нарушений кислотно-щелочного равновесия.
ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ РОТАВИРУСНОЙ ВАКЦИНЫ
Идея создания ротавирусной вакцины не молода. Попытки создания вакцины для предотвращения заболевания «реовирусной диареей» у животных датируются 1972 г. Человеческие ротавирусные вакцины разрабатываются со времени идентификации вируса. Обоснованием для создания вакцины является, прежде всего, социально-экономическое бремя инфекции. Возможность создания вакцины определяется современными знаниями антигенной структуры ротавируса и особенностей формирования иммунитета к возбудителю, эпидемиологическими данными о распространении ротавирусных серотипов. Ротавирусную инфекцию трудно предотвратить, поскольку вирус чрезвычайно быстро и легко распространяется в группе людей, контактирующих с заболевшим человеком. Заболеваемость ротавирусным гастроэнтеритом не различается в странах с различным уровнем развития здравоохранения и санитарно-гигиенического обеспечения. Более того, улучшение санитарно-гигиенических условий практически не предупреждает возможность заболевания [6, 16-18]. Частота госпитализаций детей с тяжёлой ротавирусной диареей существенно не снижается во всем мире в течение нескольких десятилетий [1, 3].
В последние годы хорошо изучена антигенная структура вируса. На основании антигенных свойств структурного белка внутреннего капсида VP6 выделено 7 серогрупп (от А до G) ротавирусов. Патогенными для человека являются серог-руппы А, В и С. Серогруппа А наиболее часто обусловливает ротавирусный гастроэнтерит у человека, вызывая вспышки тяжёлой диареи у детей младшего возраста в эндемических очагах как в развитых, так и в развивающихся странах. Серогруппа В более распространена в Азии, в частности в Китае; ротавирусы серогрупп В и С чаще вызывают диарею у взрослых и детей старшего возраста [19, 20].
Серотипы описаны только для серогруппы А, их классификация основывается на наличии двух поверхностных антигенов VP4 и VP7, к которым в организме человека образуются нейтрализующие антитела [5, 19, 20]. По структуре VP7-антигена выделяют G-серотипы (glycoproteine), у человека описано 11 G-серотипов, им соответствует 11 генотипов. Однако повсеместно наиболее распространены всего 4 серотипа: G1-G4, а в последние годы растёт частота выявления G9-серотипа (рис. 2).
VP4-антиген обусловливает выделение Р-серотипов (protease sensitive), описано 11 патогенных для человека серотипов. Так же, как и G-серотипы, они обозначаются числа-
44
ми, но соответствующие им Р-генотипы обычно указывают в квадратных скобках. Если количество изученных G-серо-типов и G-генотипов соответствует друг другу, то количество Р-генотипов превышает количество Р-серотипов, поэтому обычно в номенклатуре указывается Р-серотип вируса, его Р-генотип и его G-серотип, например: Р1А[8^1. У человека наиболее часто выявляются ротавирусы с серотипами G1, G3 и G4 в комбинации с Р1А[8] и G2 в комбинации с Р1В[4]. Серотип G9 обычно ассоциируется с Р1А[8] или Р2А[6] [20]. После перенесённой ротавирусной инфекции у человека возникает естественный иммунитет к ротавирусу. В частности, после инфекции в сыворотке и желудочно-кишечном тракте выявляются антитела, защищающие от развития тяжёлой диареи при повторном инфицировании ротавирусом [5, 21]. Решающую роль в формировании иммунитета к ротавирусам, по-видимому, играют мукозальные (интестинальные) ^-антитела и сывороточные ^-антитела [22]. Значение сывороточных антител к поверхностным белкам ротавируса в иммунной защите от последующих инфекций остаётся неясным, не все исследования выявляют зависимость между уровнем антител в сыворотке и их протективным эффектом [23]. Иммунитет после перенесённой ротавирусной инфекции является серотип-специфическим (гомотипичес-ким). Защитный потенциал перекрёстного иммунитета остается неясным, инфицирование одним серотипом не предотвращает заболевания ротавирусным гастроэнтеритом с другим серотипом [4, 22]. После повторных инфекций развивается гетеротипический иммунитет. Роль клеточно-опосредованного иммунитета изучена ещё в меньшей степени, но, вероятно, значима и для выздоровления от инфекции, и в защите от повторных заболеваний [24, 25].
Дети могут инфицироваться ротавирусом неоднократно, первая инфекция в возрасте старше 3 месяцев обычно протекает в виде тяжёлого гастроэнтерита с дегидратацией. Исследования показывают, что иммунитет возрастает с каждой перенесённой инфекцией, причём он эффектив-
Рис. 2. Распространённость серотипов ротавируса (обобщённые данные по различным странам мира) [20]
но предотвращает развитие тяжёлой ротавирусной диареи в последующем и в меньшей степени защищает от лёгкого или бессимптомного течения болезни (рис. 3) [4]. Иммунитет к ротавирусам, приобретаемый в детстве, является неполным, в связи с чем дети и взрослые могут переносить ротавирусный гастроэнтерит неоднократно. Вакцинопрофилактика ротавирусного гастроэнтерита ориентирована в настоящее время только на группу больных, для которых инфекция может иметь наиболее тяжёлые последствия, то есть на детей раннего возраста. Учитывая широкую распространённость инфекции, большое количество серотипов и генотипов ротавирусов, речь идёт не об эрадикации инфекции, а, прежде всего о предотвращении тяжёлых её форм у детей раннего возраста. Таким образом, целями вакцинопрофилактики являются:
• увеличение уровня естественного иммунитета к ротавирусной инфекции;
• предотвращение среднетяжёлых и тяжёлых форм ротавирусного гастроэнтерита у детей первых лет жизни;
Рис. 3. Протективный эффект перенесённой ротавирусной инфекции (п=200) [4]
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
99
100
87
74
73
75
62
38
Бессимптомное течение
I I Первая инфекция
Легкое течение
■■ Вторая инфекция
Среднетяжелое и тяжелое течение
Третья инфекция
45
Примечание: Эффективность рассчитана как процентное снижение риска в катамнезе по сравнению с детьми, ранее не инфицированными
О
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 1
j
a
n
a
v
a.
о
м
VS
о
• снижение медико-социального и экономического бремени болезни в развитых странах (потребность в экстренной медицинской помощи, госпитализации);
• снижение смертности от ротавирусного гастроэнтерита в развивающихся странах.
РОТАВИРУСНЫЕ ВАКЦИНЫ
Первые вакцины создавались на основе моновалентного ротавирусного бычьего и резус штамма по методу Эдварда Дженнера. Они являлись естественным образом аттенуированными для человека, так как животные штаммы ротавирусов не опасны для человека. Однако их эффективность в клинических исследованиях оказалась вариабельной в различных географических регионах [26, 27].
В последующем начали разрабатываться модифицированные Дженнеровские вакцины с созданием in vitro поливалентных реассортантов на основе человеческих и животных штаммов. Геном ротавируса имеет сегментарное строение, что является предпосылкой для обмена сегментами РНК, кодирующими, в частности, G-протеин (поверхностный белок VP7, вызывающий образование нейтрализующих антител у человека). Так, для вакцины стал использоваться животный штамм, не вызывающий болезни у человека, но являющийся носителем иммуногенных белков.
В 1998 г. в США была зарегистрирована тетравалентная рота-вирусная вакцина (RRV-TV, Rotashield, Wyeth-Lederle Vaccines and Pediatrics), созданная на основе реассортантных штаммов вируса человека и макаки-резуса. Вакцинация проводилась трёхкратным пероральным введением вакцины детям в 2, 3 и 6 мес. Через год после начала широкого использования в практике вакцина была отозвана производителем в связи с появившимися данными об учащении случаев инвагинаций у детей после её применения. В последующем эта вакцина была исключена из программы вакцинопрофилактики и никогда более не исследовалась. За 8 месяцев применения вакцины было зарегистрировано 10 случаев инвагинации у детей, в то время как за предыдущие 10 лет отмечено всего 4 эпизода [28]. Анализ показал, что риск развития инвагинации был повышенным более чем в 20 раз в течение 3-14 дней после введения первой дозы вакцины RRV-TV и в 5 раз в течение 3-14 дней после введения второй дозы вакцины [29]. По данным некоторых исследователей частота развития инвагинаций увеличивается с возрастом детей на момент введения первой дозой вакцины [30, 31]. Эксперты ВОЗ рекомендовали обратить внимание на этот факт при разработке и исследовании ротавирусных вакцин в последующем.
В последние годы были созданы и зарегистрированы в различных странах мира две ротавирусные вакцины: моновалентная аттенуированная вакцина и поливалентная реассортантная живая вакцина.
Моновалентная аттенуированная ротавирусная вакцина
(RotaRix, GSK Biologicals, Бельгия, в России находится в процессе регистрации) создана на основе ослабленного штамма ротавируса P1A[8] G1, RIX 4414. который является самым распространённым в США и многих других странах. Он имеет нейтрализующие эпитопы к серотипам G1, G3, G4 и G9, обусловливая выработку перекрёстного иммунитета к перечисленным серотипам ротавирусов. Вакцинация проводится двумя пероральными дозами вакцины детям в возрасте 6 и 10 недель жизни. Вакцинный штамм реплицируется в тонкой кишке, так же как и естественный ро-тавирусный штамм. Более 50% реципиентов выделяют его в окружающую среду после получения первой дозы вакцины.
В 2006 г. RotaRix была зарегистрирована более чем в 70 странах Латинской Америки, Африки, Азии и в странах Европейского союза.
Изучение безопасности вакцины, прежде всего, включало оценку риска инвагинации. Частота инвагинаций после применения вакцины не превышала таковую в группе детей, получавших плацебо, не было отмечено и возрастной зависимости эпизодов инвагинации, как было отмечено в случае вакцины Rotashield [32, 33]. Другие нежелательные симптомы, такие как рвота, диарея, лихорадка, также возникали после вакцинации не чаще, чем в плацебо-группе. Клиническая эффективность вакцины RotaRix была доказана в исследовании, включавшем более 30 000 детей в качестве реципиентов вакцины, и составила 85% в отношении последующего развития тяжёлого ротавирусного гастроэнтерита [34, 35]. Был отмечен высокий протективный эффект вакцины по отношению к серотипу G1 (91%), к серотипу G3, G4 и G9 (87,3% вместе для всех серотипов), и низкую защиту от серотипа G2 (41%). Снижение риска госпитализаций по поводу ротавирусного гастроэнтерита в группе реципиентов составило 85% [33].
Живая оральная пятивалентная реассортантная ротавирусная вакцина RotaTeq (Merck&Co., США) была зарегистрирована в США в 2006 г. (в России находится в процессе регистрации). Она содержит 5 реассортантных вирусов, полученных на основе бычьего и человеческих родительских штаммов [36]. Бычий штамм вируса, использованный при создании вакцины, является непатогенным для человека. Четыре реассортантных вируса несут на своей наружной оболочке различные поверхностные белки VP7, соответствующие серотипам G1, G2, G3, G4, полученные от человеческих штаммов, белок P7[5], полученный от бычьего штамма. Пятый реассортантный вирус является носителем поверхностного белка P1A[8] от человеческого родительского штамма и белка G6 от бычьего родительского штамма. Выбор серотипов для создания вакцины обусловлен тем, что более 80% тяжёлых ротавирусных гастроэнтеритов во всем мире вызвано именно этими штаммами. Вакцина RotaTeq обладает протективным эффектом также и к серотипу G9, поскольку этот серотип наиболее часто ассоциируется с серотипом P1A[8]. Вакцинные вирусы обладают умеренной способностью к репликации в тонкой кишке, и выделяются в окружающую среду менее чем у 10% реципиентов в течение 3-7 дней после введения первой дозы вакцины. Вакцинация предусматривает введение per os трёх доз детям в возрасте 2, 4 и 6 мес. Первая доза вакцины должна быть проведена в период между 6 и 12 неделями жизни. Вакцинация должна быть завершена к 32 неделе жизни (в более поздние сроки вакцинация не исследовалась и не рекомендуется). Минимальный интервал между введением доз вакцины составляет 4 недели. Пятивалентная ротавирусная вакцина RotaTeq может использоваться одновременно с другими вакцинами, в частности с АКДС-вакциной, инактивированной полиовирус-ной вакциной, вакциной против Haemophilus influenzae типа b (Hib), против гепатита В и пневмококковой конъюгат-ной вакциной. В настоящее время изучается возможность одновременного использования с живой полиомиелитной вакциной. Эффективность RotaTeq показана при использовании у недоношенных детей (менее 37 нед гестации), находящихся в стабильном состоянии. Вакцинация может проводиться и у детей, в семьях которых есть больные с иммунодефицитными состояниями (в том числе СПИД); вакцинация лиц с иммунодефицитами не рекомендуется. Эффективность и безопасность RotaTeq изучалась в двойном слепом исследовании у 34000 реципиентов вакцины и 34000 детей из группы плацебо-контроля. Исследование показало, что при использовании вакцины риск развития инвагинации не превышает плацебо в любые сроки после введения любой из трёх её доз [37]. Частота возникновения лихорадки, рвоты, диареи после введения вакцины не отлича-
46
ется от частоты этих симптомов в группе плацебо-контроля. После вакцинации риск развития ротавирусного гастроэнтерита снизился на 74%, а риск развития тяжёлого гастроэнтерита - на 98%. Вакцинация показала высокую эффективность в отношении снижении числа госпитализаций по поводу ротавирусного гастроэнтерита, вызванного серотипами G1 (95%), G3 (93%), G4 (89%) и G9 (100%). После вакцинации RotaTeq риск госпитализации по поводу тяжёлого ротавирусного гастроэнтерита в целом снижается на 96%, потребность в экстренной медицинской помощи - на 94%, потребность в обращении к врачу уменьшается на 86% и количество потерянных рабочих дней - на 87% [37-39].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ротавирусный гастроэнтерит переносит практически каждый ребёнок младшего возраста, многие дети заболевают
им неоднократно. Течение болезни у детей первых лет жизни наиболее часто осложняется развитием дегидратации и требует интенсивного лечения эксикоза. Стандартом лечения ротавирусной инфекции является проведение оральной регидратации, которая в большинстве случаев способствует быстрому улучшению состояния детей. Вместе с тем сегодня, согласно метафоре экспертов ВОЗ, «лучшим раствором» для предотвращения тяжёлой ротавирусной диареи должна стать ротавирусная вакцина. В настоящее время в различных странах мира зарегистрированы две вакцины, показавшие высокую эффективность и безопасность в клинических исследованиях. Применение этих вакцин может способствовать значимому снижению тяжёлых форм ротавирусной инфекции у детей раннего возраста, госпитализаций и смертности от рота-вирусного гастроэнтерита.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Parashar U.D., Gibson C.J., Bresee J.S., Glass R.I. Rotavirus and severe childhood diarrhea // Emerg. Infect. Dis. — 2006. — № 12. - P. 304-306.
2. Clark H.F., Offit P.A., Glass R.I. & Ward R.L. Rotavirus Vaccines. In Vaccines, Fourth Edition (Eds. Plotkin, S.A. & Orenstein, W.A.) Saunders, Philadelphia, 2004. — P. 1327-1345.
3. Parashar UD, Holman RC, Clarke MJ, Bresee JS, Glass RI. Hospitalizations associated with rotavirus diarrhea in the United States, 1993 through 1995: Surveillance based on the new ICD-9-CM rotavirus-specific diagnostic code // J. Infect. Dis. — 1998. — № 177. — P. 13-17.
4. Vel5zquez F.R., Matson D.O., Calva J.J., et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections // N. Engl. J. Med. — 1996. — № 335. — P. 1022-1028.
5. Kapikian A.Z., Chanock R.M. Rotaviruses. In: Straus SE, ed. Fields virology. 3rd ed. V. 2. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996. — P. 1657-708.
6. Rodriguez W.J., Kim H.W., Brandt C.D., et al. Longitudinal study of rotavirus infection and gastroenteritis in families served by a pediatric medical practice: clinical and epidemiologic observations // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1987. — № 6. — P. 170-176.
7. Staat M.A., Azimi PH., Berke T., et al. Clinical presentation of rotavirus infection among hospitalized children // Pediatr. Infect. Dis.J. — 2002. — № 21. — P. 221-227.
8. Sandhu B.K.; European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Working Group on Acute Diarrhoea. Practical guidelines for the management of gastroenteritis in children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2001. — № 33 (suppl 2). — P. 36-39.
9. American Academy of Pediatrics, Provisional Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Acute Gastroenteritis. Practice parameter: The management of acute gastroenteritis in young children // Pediatrics. -1996. — № 97. — P. 424-435.
10. Тихомирова О.В., Сергеева Н.В., Аксенов О.А. Ротавирусная инфекция у детей: особенности клинического течения, диагностические подходы и
тактика терапии. Учебное пособие для врачей, СПБ. — 2005. — 32 с.
11. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день: справочник по лекарственной терапии. — М., 2005. — С. 23-25.
12. WHO websites on infectious diseases: www.who.int/gpv;
www.who.int/infectious-disease-report;www.who.int/chd.
13. Студеникин В.М. Современные подходы к применению растворов для оральной регидратации при лечении острых кишечных заболеваний у детей // Вопр. совреме. педиатр. — 2002. — Т.1; № 3. — C. 73-75.
14. Fonseca B.K., Holdgate A., Craig J.C. Enteral vs intravenous rehydrata-tion therapy for children with gastroenteritis: a meta-analysis of randomized trials // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2004. —158, № 5. — P. 483-490.
15. Spandorfer PR., et al. Oral versus intravenous rehydratation of moderately dehydrated children: a randomized controlled trial // Pediatrics. —
2005. — № 115. — P. 295-301.
16. Simhon A., Mata L., Vives M. Low endemicity and low pathogenicity of rotaviruses among rural children in Costa Rica // J. Infect. Dis. — 1985. — № 152. — 1134-1142.
17. Zaki A.M., DuPont H.L., El Alamy M.A., et al. The detection of enteropathogens in acute diarrhea in a family cohort population in rural Egypt // Am J. Trop. Med. Hyg. — 1986. — № 35. — P. 1013-1022.
18. Black R.E., Lopez de Romana G, et al. Incidence and etiology of infantile diarrhea and major routes of transmission in Huascar, Peru // Am J. Epidemiol. — 1989. - № 129. - P 785-799.
19. Wilhelmi I., Roman E., Sanchez-Fauqier A. Viruses causing gastroenteritis // Clin Microbiol Infect. — 2003. — № 9. — P. 247-262.
20. Santos N., Hoshino Y. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine // Rev Med Virol. — 2005. — № 15. — P 29-56.
21. Jiang B., Gentsch J.R., Glass R.I. The role of serum antibodies in the protection against rotavirus disease: An overview // Clin Infect Dis. — 2002. — № 34. — P. 1351-1361.
22. Offit P.A. Immunologic determinants of protection against rotavirus disease // Curr Top Microbiol Immunol. — 1994. — № 185. — P. 229-254.
23. Ward R.L., Bernstein D.I. Lack of correlation between serum rotavirus antibody titers and protection following vaccination with reassortant RRV vaccines // Vaccine. — 1995. — № 13. — P. 1226-1232.
24. Ward R.L. Mechanisms of protection against rotavirus in humans and mice // J. Infect. Dis. — 1996. — № 174(Suppl). — S51-S8.
25. Offit PA. Host factors associated with protection against rotavirus disease: the skies are clearing // J. Infect. Dis. —1996. — 174(Suppl 1). — S59-S64.
26. Vesikari T., Isolauri E., D'Hondt E.. Protection of infants against rotavirus diarrhea by RIT 4237 attenuated bovine rotavirus strain vaccine // Lancet. — 1984. — № 1. — P. 977-981.
27. Clark H.F., Borian F.E., Bell L.M., Plotkin S.A. Protective effect of WC3 vaccine against rotavirus diarrhea in infants during a predominantly serotype 1 rotavirus season // J. Infect. Dis. — 1988. — № 158. — P 570-587.
28. Tucker A.W., Haddix A.C., Bresee J.S., et al. Cost-effectiveness analysis of a rotavirus immunization program for the United States. JAMA. 1998. — № 279. — P. 1371-1376.
29. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Suspension of rotavirus vaccine after reports of intussusception—United States, 1999. Morb Mortal Wkly Rep. 2004. — № 53. — P. 786-789.
30. Rothman K.J., Young-Xu Y., Arellano F. Age dependence of the relation between reassortant rotavirus vaccine (RotaShield) and intussusception // J. Infect. Dis. — 2006. — № 193. — P. 898.
31. Simonsen L., Viboud C., Elixhauser A., et al. More on RotaShield and intussusception: the role of age at the time of vaccination // J. Infect. Dis. —
2005. — № 192(Suppl). — S36-S43.
32. Murphy T.V., Gargiullo PM., Massoudi M.S., et al. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine // N. Engl. J. Med. — 2001. —344. — P 564-572.
33. Ruiz-Palacios G.M., Perez-Schael I., Velazquez F.R., et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis // N. Engl. J. Med. — 2006. — № 354. — P. 11-22.
34. De Vos B., Vesikari T., Linhares A.C., et al. A rotavirus vaccine for prophylaxis of infants against rotavirus gastroenteritis // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — № 23(Suppl). — S179-S82.
35. Salinas B., Perez Schael I., Linhares A.C., et al. Evaluation of safety, immunogenicity and efficacy of an attenuated rotavirus vaccine, RIX4414: A randomized, placebo-controlled trial in Latin American infants // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2005. — № 24. — P. 807-816.
36. Heaton P.M., Goveia M.G., Miller J.M., et al. Development of a pentava-lent rotavirus vaccine against prevalent serotypes of rotavirus gastroenteritis // J. Infect. Dis. — 2005. — № 192(Suppl). — S17-S21.
37. Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P., et al. Safety and efficacy of a pen-tavalent humanbovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine // N. Engl. J. Med. — 2006. — № 354. — P. 23-33.
38. Glass R.I. New hope for defeating rotavirus // Scientific American. —
2006. — 294, № 4. — P. 46-55.
39. Offit P.A., Clark H.F. RotaTeq: A pentavalent bovine-human reassortant rotavirus vaccine // Pediatr. Ann. — 2006. — № 35. — P. 29-34.
4
М
О
0
0
2
О
о
2£
<
5
Q.
<
e
к
О
ш
т
s
Q.
5
s
3
-Є
-e-
47
