CC BY
144
при экспериментальном эндокардите.
Из других принципиально новых подходов к этиотропной терапии следует отметить попытки создать препараты на основе эндолизинов бактерифагов, ингибиторов сортаз — ферментов, участвующих в сборке ворсинок — бактериальных органелл, ответственных за развитие начальной стадии инфекционных процессов — адгезии. Продолжаются исследования по созданию лекарственных препаратов на основе дефен-зинов — белков животного происхождения, обладающих антибактериальной активностью.
Теоретически очень перспективным представляется блокада экспрессии генов вирулентности с помощью синтетических антисенс-олигонуклеотидов, специфически связывающихся с иРНК, кодирующей факторы вирулентности. Способностью «выключать» отдельные гены обладают также малые интерферирующие РНК (siRNA).
Доказательная медицина, фармакоэпидемиология, фармакоэкономика призваны детально изучать влияние лекарственных средств на популяцию не только микроорганизмов, но и на само человечество; способствовать рациональному и благоприятному с точки зрения стоимости/эффективности применению наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств. К сожалению, в последние годы быстрое формирование и распространение резистентности,
вызванное нерациональным потреблением антибиотиков, оказалось связанным со значительными человеческими и финансовыми потерями для общества.
Эта угроза давно осознана мировым сообществом, глобальная стратегия по сдерживанию резистентности была предложена ВОЗ еще в 2001 г. Но лишь в 2009 г. руководством стран Северной Америки и Европейского Союза выдвинута инициатива создания трансатлантической группы по борьбе с антибактериальной резистентностью, поддержанная профессиональными сообществами. Она предусматривает появление 10 новых антибактериальных препаратов до 2020 г. Помимо этого необходимы перспективные разработки новых методов использования антибактериальных средств, мониторинг эффективности антибактериальной терапии, многоцентровые исследования резистентности, внедрение принципов упреждающей ротации антибиотиков широкого спектра в целях сдерживания образования и распространения резистентных штаммов. Очевидно, это потребует принятия неотложных мер как административного, так и образовательного характера, осуществляемых на федеральном и региональном уровнях, а также координации усилий в глобальном масштабе и интеграции России в соответствующие международные структуры.
ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С: ТЕКУЩИЕ ПРОБЛЕМЫ И НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
Кристофер Кеннет Опио1, Маджид Садиг2*
‘Колледж наук о здравоохранении, Университет Макерере, Уганда, 2Медицинская школа Йельского
университета, США
Реферат
Рассмотрены сущность и клиническое значение инноваций, связанных с проблемой лечения больных хроническим вирусным гепатитом С - одного из наиболее распространенных заболеваний печени с высокой летальностью. Несмотря на это, вакцина против этого заболевания до сих пор не разработана. Несовершенство применяемого на практике стандарта терапии хронического вирусного гепатита С проявляется в виде неудовлетворительных результатов лечения значительной доли пациентов и многочисленных побочных эффектов. Тем не менее комбинированная терапия ПЭГилированным интерфероном и рибавирином остается современным стандартом лечения. Неудовлетворенность современным стандартом лечения вызывала появление новых направлений в лечении хронического гепатита С. В этой статье мы описываем эти последние инновации и обсуждаем их клиническое значение.
Ключевые слова: хронический гепатит С, вирус гепатита С, ПЭГ-интерферон, рибавирин, полиморфизмы ИЛ-28B, телапревир, боцепревир.
Chronic Hepatitis C treatment, ongoing challenges, and new opportunities. Christopher Kenneth Opio1, Magid Sadigh2. ‘College of Health Sciences, Makerere University, Uganda; 2Yale School of Medicine, Yale University, USA.
Chronic hepatitis C is a major cause of liver related morbidity and mortality. No vaccine exists. The current standard of care is limited by poor response in a proportion of patients and numerous adverse effects. Inspite of this, combination
Автор для переписки: majid.sadigh@yale.edu
therapy with pegylated interferon and ribavarin is still the current standard of care. Recently new innovations in treatment have arisen in response to the limitations of the current standard of care. In this paper, we describe these recent innovations and discuss their clinical significance.
Key words: chronic hepatitis C, hepatitis C virus, pegylated interferon, ribavirin, IL-28B polymorphisms, telaprevir, boceprevir.
Declaration: No conflict of interest to declare.
Введение
Прошло уже двадцать два года с момента открытия вируса гепатита С и 10 лет с тех пор, как пегилированный интерферон и ри-бавирин (ПИ+Р) были одобрены для лечения больных хроническим гепатитом С (ХГС) [4, 47]. В настоящее время вирус гепатита С является одной из основных причин хронического гепатита, цирроза печени, гепато-целлюлярной карциномы и необходимости трансплантации печени. Более 170 миллионов человек по всему миру заражены данным вирусом [9]. По некоторым оценкам в Европе, США и России, около 3% населения страдают ХГС [26]. Максимальная распространенность ХГС зарегистрирована в Египте — 14%. В России заболеваемость ХГС постоянно растет, особенно среди потребителей инъекционных наркотиков [15 — 17, 26, 27].
Генотипы
Вирус гепатита С (ВГС) включает в себя 6 генотипов и многочисленные их подтипы. Было показано, что генотипы ВГС в различных популяциях распределены неравномерно, что объясняется особенностями передачи вируса. Генотипы 1, 2 и 3 обнаруживаются на всех континентах, 4 и 5 — главным образом в Африке, а 6 — в Азии. Вирус с генотипом 2 и 3 более чувствителен к терапии и менее распространен в популяциях, имеющих доступ к ПИ+Р. Наиболее распространенными стали генотипы 1 и 4 отчасти из-за их резистентности к лечению [12].
Передача
Вирусный гепатит С относится к парентеральным инфекциям, соответственно в группу риска входят потребители инъекционных наркотиков, пациенты, получающие недостаточно проверенные препараты крови, жители регионов, где возможно использование загрязненных медицинских приборов (при отсутствии эффективных противоэпидемических мероприятий). Вирус передается также половым путем и от матери к ребенку, однако это происходит редко [5]. До одной трети лиц, зараженных гепатитом С, не входят в группы риска [35]. В России наибольший риск заражения ВГС
718
Introduction
It is twenty-two years since the discovery of hepatitis C virus and 10 years since pegylated interferon and ribavarin (P+R) was approved for treatment of chronic hepatitis C (CHC) [4, 47]. Chronic hepatitis C is now recognized as a major cause of chronic hepatitis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma and liver transplant. Over 170 million persons worldwide are infected with CHC [9]. In Europe and Russia, about 3% of the population is estimated to have CHC [26]. This is similar to what has been found in the United States of America. Egypt is reported to have the highest prevalence of CHC worldwide with a prevalence of 14%. The incidence of chronic hepatitis C in Russia is on the increase, especially among intravenous drug users [15-17,26,27].
Genotypes
Hepatitis C virus (HCV) includes 6 genotypes and numerous subtypes. HCV genotypes have been shown to describe the transmission patterns of HCV infection in different populations. Genotypes 1, 2, and 3 are found on all continents, while genotypes 4 and 5 are mainly found in Africa, and genotype 6 mostly in Asia. Genotypes 2 and 3 show the best response to treatment and are less prevalent in populations that have access to P+R. Genotypes 1 and 4 have become the most common genotype partly due to their poor response to treatment [12].
Transmission
Hepatitis C virus is a blood borne infection that tends to cluster among populations which have been exposed to practices that promote transmission of blood borne infections, for example among intravenous drug users, patients receiving inadequately screened blood products, contaminated medical devices, and/or poor infection control practices. Sexual transmission and mother to child transmission does occur, however it is uncommon [5].
Up to one third of those infected with hepatitis C will not have any obvious risk
связан с внутривенным употреблением наркотиков. Если раньше наиболее распространенным генотипом в России был 1-й, то в недавних исследованиях выявлено преобладание 3-го генотипа, особенно среди потребителей инъекционных наркотиков [20]. В исследовании, проведенном в северо-западной части России, было показано, что у 90% потребителей инъекционных наркотиков имеется ХГС, среди них 60% с генотипом 3 подтипа а и 30% с генотипом 1 подтипа Ь. В этом исследовании среди инфицированных преобладали лица мужского пола, ВИЧ/ВГС ко-инфекция была обнаружена в 51% случаев, а ХГС был связан с небезопасным, частым и длительным применением инъекционных устройств [28].
Клинические проявления и прогноз
Вирус гепатита С вызывает как острое, так и хроническое поражение печени. У большинства пациентов острый гепатит С протекает бессимптомно, при этом обычно не происходит элиминации вируса и в конечном итоге развивается хронический гепатит. Напротив, если у пациента наблюдаются симптомы во время острой инфекции, то высока вероятность элиминации вируса. Лечение пегилированным интерфероном +/- рибавирином значительно увеличивает скорость элиминации вируса у пациентов с острым гепатитом С, у которых не произошла элиминация вируса к 4 — 6-му месяцу [21]. В 7,5 — 25,5% случаев ХГС в течение 20 лет с момента заражения развивается цирроз печени. Скорость развития цирроза печени у потребителей инъекционных наркотиков выше среди мужчин и лиц, злоупотребляющих алкоголем [14]. У пациентов с ВИЧ/ВГС ко- инфекцией прогрессирование до стадии фиброза и цирроза печени ускоряется не только на фоне чрезмерного употребления алкоголя, но и при низком уровне CD4+ клеток [32]. Декомпенсация печеночной недостаточности у больных ХВГ С и циррозом печени в конечном итоге требует пересадки печени или приводит к смерти. Было показано, что лечение ПИ+Р способствует улучшению гистологической картины печени и предотвращает прогрессирование заболевания. Это справедливо для тех лиц, у кого достигнут стойкий вирусологический ответ (СВО) — т.е. отсутствует (невыявляемый уровень) РНК ВГС в течение 24 недель после завершения противовирусной терапии ХГВ С [25]. При стойком вирусологическом ответе наблюдается низкий уровень рецидивов [29].
factor for HCV infection [35]. In Russia, intravenous drug use carries the greatest risk of acquiring HCV. While earlier reports from Russia indicate that genotype 1 was the most common genotype, recent studies have shown that genotype 3 is more prevalent especially among intravenous drug users [20].
One study carried out in northwestern Russia has shown 90% of intravenous drug users have CHC, among whom 60% were infected with genotype 3 subtype-a and 30% with genotype 1 subtype-b. In this study male sex was the predominant gender, HIV /HCV co-infection was found in 51 %, and CHC was associated with unsafe, frequent and prolonged use of injection devices [28].
Clinical presentation and natural history
Hepatitis C virus causes both acute and chronic hepatitis. Most patients with acute hepatitis C are asymptomatic and usually fail to clear the virus therefore ending up with chronic hepatitis. However, if one is symptomatic during acute infection they are more likely to clear the virus. On the other hand, treatment with Pegylated interferon +/- Ribavarin is shown to significantly increase the rate of viral clearance in patients with acute HCV who do not clear virus by 4- 6 months [21]. Chronic hepatitis C usually progresses to cirrhosis in 7.5% to 25.5 % over a 20-year period. Among intravenous drug users the rate of progression to cirrhosis has been shown to be greater among males and those consuming excessive alcohol [14]. While in patients with HIV/HCV coinfection progression to fibrosis and cirrhosis is more likely following excessive use of alcohol and in those with low CD4 counts [32]. Patients with CHC and cirrhosis may eventually decompensate leading to death or requiring liver transplant. Treatment with P+R has been shown to improve liver histology and prevent liver disease progression. This is true for those who achieve sustained virological response (SVR), defined as undetectable HCV RNA for 24 weeks following completion of antiviral therapy for chronic hepatitis C virus infection [25]. Moreover attaining SVR has been associated with very low relapse rates after treatment [29].
The Era of pegylated interferon and ribavirin
Because a number of factors in the host and virus may influence treatment success, it is recommended that therapy should be
719
Эпоха пегилированного интерферона и рибавирина
Поскольку ряд физиологических особенностей больного и характеристик самого вируса может влиять на эффективность лечения, рекомендуется индивидуализировать лечение больных ХГС. Врач должен учитывать предпочтения пациента, тяжесть поражения печени и вероятность достижения СВО. Предикторы благоприятного ответа на ПИ+Р — это низкий исходный (до начала терапии) уровень РНК ВГС (400,000—800,000 МЕ/мл), 2 и 3-й генотипы ВГС, отсутствие метаболического синдрома, отсутствие или легкая степень фиброза и стеатоза печени, принадлежность к женскому полу [6, 22].
Современная парадигма лечения
Наиболее важным предиктором СВО служит вирусная кинетика во время лечения — исходный (базовый) уровень РНК ВГС, а затем ее уровни в ходе лечения (на 4, 12, 24-ю неделю, в конце лечения и через 24 недели после окончания лечения) [6]. За быстрый вирусологический ответ (БВО) принимают снижение нагрузки РНК ВГС до уровня менее 50 МЕ/мл на 4 й неделе лечения. БВО является лучшим предиктором СВО вне зависимости от генотипа ВГС или индивидуальных характеристик пациента. Ранним вирусологический ответ считается при исчезновении РНК ВГС в чувствительном тесте определения РНК ВГС (нижняя граница определения < 50 МЕ/мл) на 12-й неделе терапии. Отсутствие раннего вирусологического ответа (РВО) — наиболее достоверный предиктор отсутствия ответа на лечение [6]. Пациенты, у которых РНК ВГС обнаруживается на 12-й неделе лечения, вряд ли достигнут СВО, особенно если не произошло 100-кратного (на 2 к^10) снижения нагрузки РНК ВГС по сравнению с базовым уровнем; в таких случаях рекомендуется прекратить лечение. Пациентам, инфицированным ВГС 1-го генотипа, в случае снижения уровня РНК ВГС в 100 (2 к^10) и более раз по сравнению с исходным уровнем и отсутствия РНК ВГС на 24-й неделе лечения курс лечения продлевают на 48 недель (т.е. в общей сложности до 72 недель) для закрепления результата. Для пациентов с 2, 3, 4, 5 и 6-м генотипами ВГС, у которых определяется РНК ВГС на 12-й неделе лечения, но происходит снижение уровня РНК ВГС в 100 и более раз, не существует четких рекомендаций для продолжения лечения [6].
При достижении БВО и РВО пациентам,
individualized in patients with CHC. The clinician needs to take into consideration the patient’s preference, liver disease severity, and likelihood of attaining SVR. Factors associated with favorable response to P+R include low pretreatment HCV RNA (400,000-800,000 IU/ml), HCV genotypes 2 and 3, absence of metabolic syndrome, absent or mild fibrosis, female gender, and absent or mild steatosis [6, 22].
The Current treatment paradigm
The most important predictor of SVR is viral kinetics while on treatment. To determine viral kinetics, HCV RNA is measured at baseline and then at different times during treatment. These time points are week 4, week 12, week 24, end of treatment, and 24 weeks after end of treatment [6].
A rapid virological response (RVR) is defined as HCV RNA <50 IU/ml at week 4 of treatment. RVR is the best predictor of SVR irrespective of HCV genotype or patient characteristics. Early virological response is demonstrated when HCV RNA is undetectable by a sensitive HCV RNA assay (lower detection <50IU/ml) at week 12 of therapy. Failure to achieve early virological response (EVR) is the best predictor of lack of response [6]. Patients whose HCV RNA is detectable at week 12 of therapy are unlikely to achieve SVR, especially if they do not demonstrate a >2 log10 decrease in HCV RNA from baseline. The current recommendation is to stop therapy at this time since it is very unlikely that these patients will achieve SVR. Patients with genotype 1 on treatment who demonstrate a > 2 log10 drop in HCV RNA from baseline but have undetectable HCV RNA at 24 weeks require an additional 48 weeks (total of 72 weeks of therapy) to maximize treatment outcomes. Treatment is stopped if HCV RNA is detectable at 24 weeks of therapy as SVR is very unlikely to be achieved. For patients with HCV genotypes 2, 3, 4, 5, and 6 who have detectable HCV RNA at week 12 of therapy and a >2 log10 drop in HCV RNA, there is no clear recommendation for continuing treatment [6].
In general, patients that achieve RVR and EVR and have genotypes 2 or 3 are treated for 24 weeks, while those with genotypes 1 or 4 are treated for 48 weeks. However there is a prospect of shortening treatment duration if the patient has a low viral load at baseline albeit with the risk of a higher relapse rate [6, 37, 40].
инфицированным вирусом 2 и 3-го генотипов, лечение обычно пролонгируют до 24 недель, в то время как у пациентов с 1-м или 4-м генотипами — до 48 недель. Выдвигаются предложения по сокращению продолжительности лечения в случае изначально низкой вирусной нагрузки, несмотря на некоторое повышение риска развития рецидивов [6, 37, 40].
Проблемы современной терапии
Примерно у 50% пациентов с 1-м генотипом лечение не имеет успеха даже с применением современного протокола терапии. Кроме того, у препаратов ПИ+Р зарегистрированы многочисленные побочные эффекты, а это дорогостоящее лечение (например, 30-дневный курс ПИ+Р в США стоит 3300 — 4000 долларов) [52].
Стимулированные интерфероном гены, полиморфизмы ИЛ-28В и ВГС
Основным недостатком ПИ+Р является невозможность достижения СВО у всех больных ХГС, что связано, вероятно, с резистентностью вируса к этим препаратам. Этот нежелательный эффект может быть обусловлен повышенной экспрессией стимулированных интерфероном генов (СИГ) [3, 7]. Детальное исследование этих генов выявило одиночный нуклеотидный полиморфизм, rs8099917 рядом с локусом гена ИЛ-28В на 19-й хромосоме, который связан с устойчивостью вируса к ПИ+Р [11]. До этой работы в нескольких полногеномных исследованиях вблизи от того же локуса ИЛ-28В уже были обнаружены характерные генетические вариации, тесно ассоциированные чувствительностью к терапии [8, 41, 43].
Вероятность СВО с высокой степенью достоверности (p<10-6) может быть предсказана по характеру однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs12979860 (C/C, C/T, T/T, где Т — это аллель, сопряженная с «плохим» ответом на терапию, а С — аллель с «хорошим» ответом), а также rs8099917 (Т/Т, G/T. G/G, где G — аллель с «плохим» ответом на терапию, а Т — аллель с «хорошим» ответом). ОНП rs12979860 характеризуется более высокой прогностической ценностью в отношении исхода лечения [3, 8, 11, 41, 43]. Показано, что ОНП rs12979860 [45] и rs8099917 [31] сопряжены с возможностью спонтанной элиминации вируса.
Однонуклеотидный полиморфизм коррелирует также с вирусной кинетикой в процессе лечения. У пациентов с 1, 2 и 3-м генотипами ВГС, получавших ПИ+Р, Т-аллель
© 46. «Казанский мед. ж.», № 5.
Challenges of current treatment
Despite this treatment paradigm, about half of the patients with genotype 1 fail treatment. In addition, P+R is associated with numerous adverse effects and is expensive (for example a 30 day supply of P+R costs $ 3300-4000 in the US) [52].
Interferon stimulated genes, IL-28B polymorphisms, and HCV
Failure to achieve SVR in patients with CHC treated with P+R is the main limitation of P+R and is thought to be due to poor response of virus to P+R. This poor response of virus to therapy has been associated with increased expression of interferon stimulated genes (ISG) [3,7]. Furthermore, a detailed evaluation of these genes has identified a single nucleotide polymorphism, rs8099917, near IL-28B gene locus on chromosome 19 that is associated with virological response to P+R. 26 However, even before this detailed evaluation, several Genome-Wide Association Studies had already identified common genetic variations close to the same IL-28B locus strongly associated with SVR after treatment with P+R [8,41,43].
The two common single nucleotide polymorphisms (SNP) reported to be significantly associated (P value < 10-6) with SVR include rs12979860 (two C/C alleles compared to others, where T is a poor response allele and C is a good response allele) and rs8099917 (two T/T genotype compared to others, where G is the poor response allele and T good response allele). Between these two, rs12979860 is considered more predictive of treatment outcome [3,8,11,41,43]. The SNP rs12979860 is also associated with more frequent spontaneous clearance of HCV [45]. This has also been shown to be true for rs 8099917 [31].
Single nucleotide polymorphisms also show correlation with HCV viral kinetics during treatment. In patients with CHC genotypes 1,2 and 3 treated with P+R, the poor response allele T of rs12979860 was associated with a poor first phase decline in viral load (which reflects the effectiveness of interferon). Another study also showed that this poor response allele, that is T of rs12979860 is associated with lower RVR and SVR rates [2]. However, RVR is not common among patients with patients with genotype 1 [19]. It is not clear how exactly SNP mediate treatment response. Nonetheless, it is thought rs12979860 mediates treatment response by
721
rs12979860, была связана с плохим снижением вирусной нагрузки в первой фазе (отражающей эффективность интерферона) терапии, задержкой БВО и СВО [2]. Однако БВО не является распространенным явлением среди пациентов с 1-м генотипом ВГС [19]. Механизм реализации ОНП в индивидуальную реакцию на терапию не расшифрован. Предполагается, что rs12979860 определяет интенсивность иммуно-опосредованной гибели ге-патоцитов, инфицированных ВГС [39].
В настоящее время признано, что полиморфизм ИЛ-28В влияет на результаты лечения у пациентов с 1-м генотипом ВГС, но не имеет прогностической ценности для 2 и 3-го типов вируса [6].
Противовирусные препара ты прямого действия — боцепревир и телапревир
Активный поиск более эффективной терапии ХГС привел к открытию и разработке ингибиторов неструктурных белков (NS) ВГС: NS3/4a сериновая протеаза и NS5b РНК-зависимая РНК-полимераза. Эти ингибиторы также назвали противовирусными препаратами прямого действия. Во втором квартале 2011 г. Управление по контролю качества продуктов и лекарств США одобрило два ингибитора протеаз — боцепревир (Merck) и телапревир (VX950, Vertex) для лечения ХГС в сочетании с ПИ+Р. Эти препараты могут быть использованы только в комбинации с ПИ+Р (тройная терапия) у пациентов с ХГС 1-го генотипа и с компенсированным циррозом печени. Боцепревир и телапревир подавляют репликацию вируса в клетках носителя путем конкурентного связывания с протеазой №3/4а ВГС с генотипами 1а и 1b. Телапревир выпускается в виде таблеток (одна табл. — 375 мг), рекомендуемая доза составляет 750 мг внутрь три раза в день в течение 12 недель в сочетании с ПИ+Р. При тройной терапии с применением телапревира ответ на лечение контролируется: если уровень РНК ВГС составляет > 1000 МЕ/мл на 4-й или 12-й неделях лечения, препарат отменяют (назначение ПИ+Р прекращают, если РНК ВГС определяется на 24-й неделе лечения). Телапревир принимают во время еды, что увеличивает его усвоение на 200%. Он интенсивно метаболизиру-ется в печени путем гидролиза, окисления и восстановления. Телапревир выступает в качестве субстрата для цитохрома P450-CYP3A, что увеличивает вероятность многочисленных лекарственных взаимодействий [50]. Стоимость его 12-недельного курса составля-
722
inducing immune mediated death of HCV infected hepatocytes [39].
It is now recognized that host IL-28B polymorphisms consistently predict treatment outcomes in patients with genotype
1 as opposed to genotypes 2 or 3. Current guidelines recommend that testing for IL-28B polymorphisms may be useful to identify patients with genotype 1 who are likely to respond to treatment with P+R [6].
Directly acting antiviral agents Boceprevir and Telaprevir
Recently there has been an active search for more effective therapies for CHC. This lead to the discovery and development of inhibitors of the HCV non-structural proteins (NS); NS3/4a serine protease and the NS5b RNA dependent RNA polymerase. These inhibitors have also called directly acting antiviral agents. Subsequently, in the second quarter of 2011, two protease inhibitors, boceprevir (Merck) and telaprevir (VX950, Vertex) were separately approved by the US Food and Drug Administration for treatment of CHC in combination with P+R. These drugs may be used only on a backbone of P+R (triple therapy) among patients with CHC, genotype 1 infection and with compensated liver cirrhosis. Boceprevir and telaprevir inhibit replication of HCV in host cells by competitively binding to the NS3/4A protease of hepatitis C virus genotype 1a and 1b. Telaprevir is supplied as 375 mg tablets. The recommended dose is 750mg orally three times daily for 12 weeks in combination with P+R. Triple therapy which contains telaprevir is guided by treatment response. That is, if HCV RNA is >1000IU/ml at week 4 or week 12 of therapy, telaprevir should be stopped. Pegylated interferon+ ribavarin is stopped if HCV RNA is detectable at week 24 of treatment. Telaprevir is given with food since it increases drug levels by up to 200%. The drug is extensively metabolized in the liver by hydrolysis, oxidation, and reduction. Telaprevir acts as a substrate for cytochrome P450-CYP3A which increases the likelihood of numerous drug-drug interactions [50] A 12-week course of telaprevir is estimated to cost about USD 55,000 [44].
Boceprevir is supplied as 200mg capsules. The recommended dose is 800mg orally 3 times daily with P+R after 4 weeks of treatment with P+R alone (lead in phase). Treatment duration is also based on clinical response.
ет около 55,000 долларов США [44].
Боцепревир выпускается в виде капсул (одна капс. — 200 мг). Рекомендуемая доза составляет 800 мг внутрь 3 раза в день в комбинации с ПИ+Р после первичного 4-недельного курса только ПИ+Р. Продолжительность лечения также зависит от клинической реакции. Тройную терапию прекращают на 12-й неделе, если РНК ВГС > 100 МЕ/мл или на 24-й неделе, если РНК ВГС не определяется (< 25 МЕ/мл). Боцепревир следует принимать с пищей, что увеличивает поглощение (абсорбцию) на 65%. Как и в случае с телапревиром, существует вероятность лекарственных взаимодействий практически со всеми классами противовирусных анти-ВИЧ препаратов, за исключением нуклеозидных/ нуклеотидных ингибиторов обратной транс-криптазы [51]. Стоимость курса боцепревира длительностью от 22 до 44 недель составляет около 29,000 долларов США [44].
В двух клинических испытаниях III фазы получены данные о значительно более быстром достижении СВО при использовании комбинации телапревир+ПИ+Р, чем плацебо+ПИ+Р среди пациентов с хроническим гепатитом С (1-й генотип). В первом исследовании участвовали 1088 пациентов с генотипами 1а+Ь ВГС, которые ранее не получали лечения. Три группы сравнения были сформированы после рандомизации в соотношении 1:1:1. 1-я группа получала тела-превир в течение 12 недель и ПИ+Р в течение
24 или 48 недель в зависимости от уровня РНК ВГС на 4 и 12-й неделях, 2-я — телапре-вир в течение 8 недель и ПИ+Р в течение 24 или 48 недель в зависимости от уровня РНК ВГС на 4 и 12-й неделях, а 3-я группа была контрольной с плацебо + ПИ+Р в течение 48 недель. СВО был достигнут в 75%, 69% и 44% случаев соответственно в 1, 2-й и контрольной группах. В группе принимавшей телапревир в течение 12 недель, также наблюдалось скорейшее наступление СВО у пациентов с неблагоприятными предикторами лечения (черная раса, сахарный диабет, наличие базового уровня РНК ВГС, цирроз печени) по сравнению с контрольной группой. Однако у пациентов, леченных телапревиром, чаще развивались желудочно-кишечные расстройства, зуд, сыпь и анемия по сравнению с контрольной группой [13].
Во втором клиническом исследовании участвовали 663 пациента с ВГС 1-го генотипа, у которых предшествующая терапия была безуспешной. Больные были рандомизированы в 3 группы в соотношении 2:2:1. 1-я груп-
However triple therapy is stopped at week 12 if HCV RNA > 100IU/ml or at week 24 if HCV RNA is not detectable (<25IU/ml). Boceprevir should be given with food since this was shown to increase absorption by up to 65%. This drug is also metabolized in the liver. Primarily boceprevir under goes metabolism through the aldoketoreductase mediated pathway to ketone reduced metabolites that are inactive against HCV. Boceprevir is a strong inhibitor of CYP3A4/5 and is partly metabolized by CYP3A4/5. There is also a potential for drug-drug interactions like in case with Telaprevir. These include interactions with nearly all classes of HIV anti-viral drugs except nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors [51]. A 22 to 44 week course of boceprevir is estimated to cost about USD 29,000 [44].
Two Phase III clinical trials provide most of the evidence that telaprevir +P+R leads to significantly greater rates of SVR than placebo+P+R among patients with chronic hepatitis C and genotype 1. This was shown for P+R treatment nanve and P+R treatment experienced patients who previously failed therapy.
The first trial evaluated 1088 genotype 1-a+b HCV patients who were treatment nanve. Three groups were compared after randomization in ratio of 1:1:1. Group 1 received telaprevir for 12 weeks and P+R for 24 or 48 weeks guided by HCV RNA response at 4 and 12 weeks, group
2 received telaprevir for 8 weeks and P+R for 24 or 48 weeks guided by HCV RNA response at 4 and 12 weeks, and group 3 was the control group who received placebo + P+R for 48 weeks). It was shown that SVR occurred in 75%, 69%, and 44% in group 1, group 2, and control group respectively. The 12-week telaprevir group was also shown to have improved SVR rates in patients with unfavorable treatment factors (black race, diabetes, HCV baseline RNA, cirrhosis) compared to the control group. However those that received telaprevir experienced a higher incidence of gastrointestinal disorders, pruritus, rash, and anemia compared to the control group. In some patients the rash and anemia was severe enough to require discontinuation of telaprevir [13].
In the second clinical trial, 663 HCV genotype 1 patients that had failed therapy were randomized into 3 groups in a ratio of 2:2:1. Group 1 received telaprevir for 12 weeks and P+R for 48 weeks, group 2 received a lead in of P+R for
723
па получала телапревир в течение 12 недель и ПИ+Р в течение 48 недель, 2-я — начальную терапию только ПИ+Р в течение 4 недель с последующей терапией телапревиром в течение 12 недель и ПИ+Р в течение 44 недель, а 3-я — ПИ+Р в течение 48 недель. Частота СВО среди пациентов с ранее возникшими рецидивами составляла соответственно 83%, 88% и 24% в 1, 2 и 3-й группах. Среди пациентов с ранее частичным или нулевым ответом на предшествующую терапию частота СВО равнялась соответственно 41%, 41% и 9% в 1, 2 и 3-й группах. В этом исследовании пациенты, леченные телапревиром, также значительно чаще (каждый третий пациент этой группы) испытывали побочные эффекты [48, 50].
Боцепревир также был исследован в сочетании с ПИ+Р для терапии гепатита С как у пациентов, впервые начинающих лечение, так и у ранее леченных. В одном из клинических исследований 1087 пациентов с 1-м генотипом ВГС, получавших лечение впервые, были рандомизированы на 3 группы в соотношении 1:1:1. В 1-й группе назначалась начальная терапия ПИ+Р в течение 4 недель, затем боцепревир + ПИ+Р в течение 28 недель. Лечение прекращали при достижении БВО; в случае отрицательного результата препараты ПИ+Р дополнительно назначали в течение 16 недель. 2-я группа также получала начальную терапию ПИ+Р в течение 4 недель с последующим назначением комбинации боцепревир + ПИ+Р в течение 44 недель. 3-й группе были предписаны ПИ+Р в течение 48 недель. Частота СВО составляла 63%, 68% и 38% в 1, 2 и 3-й группах соответственно. В данном исследовании предикторами СВО стали использование боцепревира, низкий исходный уровень вирусной нагрузки, отсутствие цирроза печени, применение стати-нов, возраст до 41 лет, принадлежность не к черной расе и не определяемый уровень РНК ВГС на 4-й неделе или его уменьшение в 10 (1 ^10) и более раз от исходного уровня. У каждого пятого пациента, принимавшего боцепревир, развивалась анемия (в контрольной группе — у каждого десятого), что стало причиной прекращения терапии у 2% больных этой группы [30].
Во втором клиническом исследовании боцепревир был изучен в группе ранее леченных пациентов (403 чел.), рандомизированных в 3 группы в соотношении 2:2:1. 1-я группа получала начальную терапию Р+R в течение 4 недель, затем боцепревир + ПИ+Р в течение следующих 32 недель, далее ПИ+Р еще 12 недель (в случае, если РНК ВГС обна-
724
4 weeks followed by telaprevir for 12 weeks and P+R for 44 weeks, and group 3 received P+R for 48 weeks. The SVR rates among patients with prior relapse were 83%, 88%, and 24% respectively in groups 1, 2, and 3. Among those with prior partial or null response, SVR rates were 41%, 41%, and 9% respectively in groups 1, 2, and 3. In this study, those who received telaprevir experienced significantly more adverse events (rashes, anemia, and pruritus) than control
[48]. In fact, one in three patients who received telaprevir experienced fatigue, rash, pruritus, nausea, anemia, or diarrhea [50].
Boceprevir has also been evaluated in combination with P+R for treatment of HCV in treatment nanve patients and in previously treated patients. In one clinical trial, 1087 genotype 1 HCV treatment nanve patients were randomized into 3 groups in a ratio of 1:1:1. Group 1 received a lead in of P+R for 4 weeks then boceprevir+P+R for 28 weeks. Thereafter if any patient experienced RVR treatment was stopped, however P+R was continued for 16 weeks if RVR was not achieved. Group 2 also received a lead in of P+R for 4 weeks followed by boceprevir+P+R for 44 weeks. Group 3 received P+R for 48 weeks. The SVR rates were 63%, 68%, and 38% respectively in groups 1, 2, and 3. Predictors of SVR in this study included use of boceprevir, low baseline viral load, no cirrhosis, statin use, age under 41 years, non black race (reported), and HCV RNA level at week 4 that was undetectable or that had decreased by 1 log10 IU/ml or more from baseline (compared to a decrease of <1 log10 IU/ml). One out of five patients experienced anemia on boceprevir compared to one out of ten in the control group. Anemia was a cause of discontinuation of therapy in 2% of patients on boceprevir [30].
In the second clinical trial, boceprevir was evaluated in 403 previously treated patients randomized into 3 groups in a ratio of 2:2:1. Group 1 received a lead in of P+R for 4 weeks, boceprevir+P+R for the next 32 weeks then P+R for 12 weeks if one had detectable RNA at week 8. Group 2 received a lead in of P+R for 4 weeks then boceprevir+P+R for 44 weeks. Group
3 received P+R+ placebo for 48 weeks. The SVR rates were 59%, 66%, and 21% respectively in groups 1, 2, and 3. Response to P+R at 4 weeks was a strong predictor of the likelihood of SVR. In this trial as well, anemia was more frequent among those on boceprevir compared to control [1]. Boceprevir has several adverse effects.
руживалась на 8-й неделе). 2-й группе была назначена начальная терапия ПИ+Р в течение 4 недель, после этого — комбинация боцепревира с ПИ+Р в течение 44 недель. 3-я группа получала ПИ+Р + плацебо в течение 48 недель. Частота СВО составляла 59%, 66% и 21% соответственно в 1, 2 и 3-й группах. Ответ на ПИ+Р на 4-й неделе был достоверным предиктором СВО. В этом исследовании анемия также наблюдалась чаще среди пациентов, принимавших боцепревир, по сравнению с контролем [1]. К другим частым побочным эффектам препарата относятся усталость, тошнота, головная боль, дисгев-зия, бессонница и озноб, которые были зарегистрированы у одной трети пациентов [51].
Особые группы населения
Использование боцепревира и телапреви-ра у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, при трансплантации органов или ко-инфекции с ВИЧ или гепатитом В не может быть рекомендовано до тех пор, пока не будет получено достаточно доказательств их эффективности и безопасности. Для пациентов с сочетанной ВИЧ/ВГС инфекцией клинические испытания этих препаратов продолжаются [50, 51].
Лекарственная устойчивость и ингибиторы ВГС специфических протеаз
Первичная и вторичная устойчивость к противовирусным препаратам прямого действия (ПППД) является ожидаемой и служит главной причиной ограниченного их использования, особенно в условиях монотерапии. Первичная устойчивость к ПППД (ингибиторы протеазы ВГС, нену-клеозидные ингибиторы полимеразы ВГС, и аналоги циклоспорина) была отмечена у лиц, которые никогда их не принимали [18]. Монотерапия боцепревиром и телапревиром повышает вероятность возникновения устойчивых к препаратам мутантных вариантов ВГС. Появление таких мутаций отмечалось в течение первых двух недель приема препарата и объясняется отбором среди квазивидов [36, 42]. Некоторые мутанты обладают перекрестной устойчивостью ко всем ингибиторам сериновых протеаз. Поскольку ПИ+Р предотвращают появление резистентных мутантов, настоятельно рекомендуется использовать боцепревир и телапревир только в комбинации с ПИ+Р [10, 50, 51].
Считается, что при отсутствии воздействия лекарственных средств, постепенно начинает преобладать «дикий» тип вируса.
Fatigue, anemia, nausea, headache, dysguesia, insomnia and chills have been reported in 1 out of 3 patients on boceprevir [51].
Special populations
Use of boceprevir and telapravir in patients with decompensated cirrhosis, organ transplant or coinfection with HIV or HBV cannot be recommended until there is sufficient evidence to their efficacy and safety in these populations. However for HIV/HCV co-infected patients, clinical trials are on going [50,51].
Drug resistance and HCV specific Protease inhibitors
Primary and secondary resistance to directly acting antiviral agents (DAA) is expected and is a major limitation especially in the setting of monotherapy. Primary resistance to DAAs (HCV protease inhibitors, HCV non-nucleoside polymerase inhibitors, and cyclosporine analogues) has been reported in people who have never used these drugs [18]. Boceprevir and telaprevir monotherapy have a low barrier against development of HCV resistant drug mutants. These mutations have been observed to emerge within two weeks of exposure to drug and are thought to be due to selection among quasi-species [36,42]. Some mutants show crossresistance to all serine protease inhibitors. Specifically, mutations at position A156 or R155 have been shown to confer resistance to almost every hepatitis C protease inhibitor in clinical trials [33,46]. However resistant mutants still retain sensitivity against P+R. Since P+R prevent emergence of resistant mutants it is strongly recommended that boceprevir and telaprevir should only be used in combination with P+R [10,50,51].
It is thought that with the absence of drug pressure the wild type virus gradually predominates. This is support by one study that showed 89% of patients who initially developed resistant mutants following triple therapy, did not have evidence of resistant mutants after
25 month of follow up [49]. Risk factors for development of resistance mutants include the presence of genotype 1 subtype 1a and high viral load [23]. The clinical significance of resistant mutants in patients with newly approved triple therapy is still unclear. However this may change as we move to combinations that include only directly active antiviral agents. Combinations that only include directly
725
[49]. Факторами риска появления резистентных мутантов являются 1-й генотип подтип 1а и высокий уровень вирусной нагрузки [23]. Клиническая значимость резистентных мутантов у пациентов с недавно назначенной тройной терапией до сих пор до конца неясна [34].
В целом показано, что назначение тела-превира или боцепревира в комбинации с ПИ+Р значительно увеличивает вероятность достижения СВО как при лечении начинающих терапию пациентов, так и ранее леченных пациентов. Тем не менее эти протоколы лечения не являются эффективными на 100%: более чем у 50% ранее резистентных к терапии пациентов достичь СВО не удавалось даже после повторного курса тройной терапии [24].
Другие разраба тываемые препара ты
Несколько новых препаратов для лечения ХГС находятся на разных стадиях разработки. Среди них другие ингибиторы протеаз первого и второго поколений, ингибиторы NS5A, NS5B и циклофилин, анти-апоптотические агенты, иммуномодуляторы и ингибиторы входа. Два ингибитора протеаз ВГС первого поколения находятся в стадии исследования (в III фазе испытаний) — это TMC435 (Tibotec Pharmaceuticals) и BI201335 (Boehringer Ingelheim). Их преимущество заключается в возможности приема суточной дозы за один раз. Ингибиторы протеаз второго поколения также находятся в стадии разработки, направленной на преодоление перекрестной резистентности к ингибиторам протеаз и генотип-опосредован-ной лекарственной резистентности. Однако эти препараты по-прежнему — в первой фазе испытаний [38].
Таким образом, лечение больных гепатитом С является комплексной и сложной проблемой. И, несмотря на внедрение новых перспективных методов терапии, эта задача не упрощается, что требует дальнейших научных и практических изысканий в этой области.
active antiviral agents will require several drugs that have a genetic barrier to four or more mutations [34].
Overall it is shown that adding telaprevir or boceprevir to P+R significantly increases the likelihood of SVR among treatment naive and treatment-experienced patients, however these therapies are not 100% effective. As a matter of fact, more than half of all prior non-responders did not achieve SVR after re-treatment with triple therapy [24].
Other drugs in the pipeline
Several other drugs are in different stages of development for treatment of CHC. These include other first generation protease inhibitors, second generation protease inhibitors, inhibitors of NS5A, NS5B and cyclophilin, anti-apoptotic agents, immune modulators, and entry inhibitors.
Two first generation HCV protease inhibitors are under evaluation (in phase III trials) for treatment of CHC. These are TMC435 (Tibotec Pharmaceuticals) and BI201335 (Boehringer Ingelheim). If approved, these will have the added advantage of a once daily dosage as opposed to three times a day daily dosage. Second generation protease inhibitors are also under development. These are being developed with the aim of overcoming cross-resistance to protease inhibitors and genotype specific drug resistance. However these are still undergoing phase I trials [38].
In conclusion, the treatment of hepatitis C is complex and challenging. This has not been simplified by the introduction of new therapeutic options, despite the fact that they improve treatment response. However greater advances in therapy may provide more treatment opportunities and more straightforward treatment paradigms
ЛИТЕРАТУРА
1. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E. et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 1207 - 1217.
2. Bochud P.Y., Bibert S., Negro F. et al. IL28B polymorphisms predict reduction of HCV RNA from the first day of therapy in chronic hepatitis C // J. Hepatol. -2011. — Feb 25. [Epub ahead of print].
3. Broering R., Zhang X, Kottilil S. et al. The interferon stimulated gene 15 functions as a proviral factor for the
hepatitis C virus and as a regulator of the IFN response // Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 1111 - 1119.
4. Choo Q.L., Kuo G, Weiner A.J. et al.vIsolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. - 1989. - Vol. 244 (4902). -P. 359 - 362.
5. Cornberg M, Razavi HA, Alberti A. et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel // Liver Int. - 2011. - Vol. 31, suppl 2. - P. 30 - 60.
6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of
hepatitis C virus infection // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 55. -P. 245 - 264.
7. Feld J.J., Nanda S., Huang Y. et al. Hepatic gene expression during treatment with peginterferon and ribavirin: Identifying molecular pathways for treatment response // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 1548 - 1563.
8. Ge D, Fellay J, Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. - 2009. - Vol. 461 (7262). - P. 399 - 401.
9. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. // J. Viral Hepat. - 1999. -Vol. 6 (1). - P. 35 - 47.
10. Hofmann W.P., Chung T.L., Osbahr C. et al. Impact of ribavirin on HCV replicon RNA decline during treatment with interferon-a and the protease inhibitors boceprevir or telaprevir. // Antivir Ther. - 2011. - Vol. 16. -P. 695 - 704.
11. Honda M, Sakai A., Yamashita T. et al. Hepatic ISG expression is associated with genetic variation in interleukin 28B and the outcome of IFN therapy for chronic hepatitis // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139. - P. 499 - 509.
12. Irshad M, Ansari M.A., Singh A. et al. HCV-genotypes: a review on their origin, global status, assay system, pathogenecity and response to treatment // Hepatogastroenterology. - 2010. - 57. - P. 1529 - 1538.
13. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G., et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. -P. 2405 - 2416.
14. John-Baptiste A., Krahn M, Heathcote J. et al. The natural history of hepatitis C infection acquired through injection drug use:meta-analysis and meta-regression. // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 53. - P. 245 - 251.
15. Kyuregyan K. HCV-HBV co-infection in Russian Federation, VIII Annual Conference of New Visby Network on Hepatitis C, February 13-16, 2011, Vilnius. http://www.mtc.ki.se/misc/new-visby-hcv-network/index. php?option=com_content&view=article&id=56&Itemid=53 (Accessed august 17th 2011).
16. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus // Clin. Microbiol. Infect. - 2011. - Vol. 17 (2). - P. 107 - 115.
17. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, suppl 1. - P. 74 - 81.
18. Legrand-Abravanel F., Henquell C., Le Guillou-Guillemette H. et al. Naturally occurring substitutions conferring resistance to hepatitis C virus polymerase inhibitors intreatment-naive patients infected with genotypes 1-5. // Antivir. Ther. - 2009. - Vol. 14. - P. 723 - 730.
19. Lin C.Y., Chen J.Y., Lin T.N., et al. IL28B SNP rs12979860 is a critical predictor for on-treatment and sustained virologic response in patients with hepatitis C virus genotype-1 infection // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - e18322.
20. Lvov D.K., Samokhvalov E.I., Tsuda F. et al. Prevalence of hepatitis C virus and distribution of its genotypes in Northern Eurasia // Arch. Virol. - 1996. -Vol. 141 (9). - P. 1613 - 1622.
21. Maheshwari A, Ray S., Thuluvath P.J. Acute hepatitis C // Lancet. - 2008. - Vol. 372 9635). - P. 321 - 332.
22. Masarone M., Persico M. Antiviral therapy: why does it fail in HCV-related chronic hepatitis? // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. - 2011. - Vol. 9. - P. 535 - 543.
23. McCown M.F., Rajyaguru S., Kular S. et al. GT-1a or GT-1b subtype-specific resistance profiles for hepatitis C virus inhibitors telaprevir and HCV-796 // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - Vol. 53. - P. 2129 - 232.
24. McHutchison J.G., Manns M.P., Muir A.J. et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 1292 - 1303.
25. Morgan T.R., Ghany M.G., Kim H.Y. et al. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C // Hepatology. - 2010. -Vol. 52. - P. 833 - 844.
26. Mbhlberger N., Schwarzer R., Lettmeier B. et al. HCV-
related burden of disease in Europe: a systematic assessment of incidence,prevalence, morbidity, and mortality // BMC Public Health. - 2009. - Vol. 9. - P. 34.
27. Nelson P.K., Mathers B.M., Cowie B. et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews // Lancet. - 2011. -Vol. 378 (9791). - P. 571 - 583.
28. Paintsil E, Verevochkin S.V., Dukhovlinova E. et al. Hepatitis C virus infection among drug injectors in St Petersburg, Russia: social and molecular epidemiology of an endemic infection // Addiction. - 2009. - Vol. 104. - P. 1881 - 1890.
29. Pearlman B.L., Traub N. Sustained virologic response to antiviral therapy for chronic hepatitis C virus infection: a cure and so much more // Clin. Infect. Dis. -2011. - Vol. 52. - P. 889 - 900.
30. Poordad F., McCone J.Jr., Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCVgenotype 1 infection // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 1195 - 1206.
31. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138. - P. 1338 - 1345.
32. Reiberger T., Ferlitsch A., Sieghart W. et al. HIV-HCV co-infected patients with low CD4+ cell nadirs are at risk for faster fibrosis progression and portal hypertension // J. Viral Hepat. - 2010. - Vol. 17. - P. 400 - 409.
33. Romano K., AliA., Schiffer C. Avoiding drug resistance against HCV NS3/4A protease inhibitors // Antiviral Therapy. - 2010. - Vol. 15 (Suppl 2). - P. A1 - A189.
34. RongL., Dahari H., Ribeiro R.M., Perelson A.S. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus // Sci. Transl. Med. - 2010. - Vol. 2. - P. 30 - 32.
35. Roudot-Thoraval F, Bastie A, Pawlotsky J.M., Dhumeaux D. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6,664 patients // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 485 - 490.
36. Sarrazin C., Kieffer T.L., Bartels D. et al. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated with the protease inhibitor telaprevir // Gastroenterology. - 2007. -Vol. 132. - P. 1767 - 1777.
37. Sarrazin C., Schwendy S., Muller B. et al. Improved Responses to Pegylated Interferon alfa-2b and Ribavirin by Individualizing Treatment for 24-72 Weeks // Gastroenterology. - 2011. - Jul 21 [Epub ahead of print].
38. Schlbtter J. Therapeutics: new drugs hit the target // Nature. - 2011. - Vol. 474 (7350). - P. 5 - 7.
39. Scott J., Holte S., Urban T. et al. IL28B Genotype Effects During Early Treatment with Peginterferon and Ribavirin in Difficult-to-Treat Hepatitis C Virus Infection // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 204. - P. 419 - 425.
40. Slavenburg S., Weggelaar I., van Oijen M.G., Drenth J.P. Optimal length of antiviral therapy in patients with hepatitis C virus genotypes 2 and 3: a meta-analysis // Antivir. Ther. - 2009. - Vol. 14. - P. 1139 - 1148.
41. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G. et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferonalpha and ribavirin therapy // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 1100 - 1104.
42. Susser S., Welsch C., Wang Y. et al. Characterization of resistance to the protease inhibitor boceprevir in hepatitis C virus-infected patients // Hepatology. - 2009. - Vol. 50. -P. 1709 - 1718.
43. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 1105 - 1109.
44. Telaprevir (Incivek) and boceprevir (Victrelis) for chronic hepatitis C // Med. Lett. Drugs Ther. - 2011. -Vol. 53. - P. 57 - 59.
45. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. // Nature. - 2009. - Vol. 461 (7265). - P. 798 - 801.
46. Tong X, Bogen S., Chase R. et al. Characterization of resistance mutations against HCV ketoamide protease
inhibitors // Antiviral. Res. — 2008. — Vol. 77. — P. 177 — 185.
47. Volk M.L., Tocco R., Saini S., Lok A.S. Public health impact of antiviral therapy for hepatitis C in the United States // Hepatology. — 2009. — Vol. 50 (6). — P. 1750 — 1755.
4S. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — P. 2417 — 2428.
49. Zeuzem S., Sulkowski M.S., Zoulim F. et al. Longterm follow-up of patients with chronic hepatitis C treated with telaprevir in combination with peginterferon alfa-2a
and ribavirin: Interim analysis of the EXTEND study // 61st Ann. Meet. Am. Ass. Study Liver Dis. - Boston, 29 Oct. - 2 Nov., 2010. - Abst. 227.
50. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2011/201917lbl.pdf accessed 9/8/2011
51. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2011/202258lbl.pdf accessed 9/8/2011.
52. http://www.familydrugguide.com/family/ub/view/ Consumer_Reports_Health/526033/4/hepatitis_c_drugs accessed 9/8/2011.
УДК 616.857-092: 612.8: 615.21
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ МИГРЕНИ И НОВЫЕ ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рашид Асхатович Гиниатуллин
Университет Восточной Финляндии, г. Куопио, Финляндия
Реферат
Мигрень с ее сложным патогенезом, включающим изменения со стороны нервной, иммунной и сердечно-сосудистой систем, представляет собой одну из актуальнейших проблем современной медицины. С позиций фундаментальной науки, мигрень является интереснейшим объектом для нейрофизиологов, поскольку позволяет с новых позиций взглянуть на работу этих взаимодействующих систем и выявить новые принципы и механизмы их функционирования. К сожалению, на сегодняшний день наше понимание этой патологии значительно отстает от понимания многих других неврологических заболеваний. В данном обзоре механизмы мигрени рассмотрены с позиций нейрофизиологии и клеточной физиологии, что позволит студентам, клиническим неврологам и врачам общей практики понять, как рождаются новые принципы исследования и лечения мигрени. Представленные данные во многом базируются на исследованиях мигрени, проведенных в Международном центре в г. Триесте (Италия) и в Университете Восточной Финляндии в г. Куопио. Мультидисциплинарные исследования мигрени с использованием методов электрофизиологии, молекулярной биологии, моделирования, визуализации и обработки изображений были проведены автором и его коллегами в этих научных центрах на разных экспериментальных моделях и на разных уровнях — от молекулярного и до уровня целого организма.
Ключевые слова: мигрень, нейрофизиологические механизмы, лекарственные средства.
NEUROPHYSIOLOGICAL MECHANISMS OF MIGRAINE AND NEW PRINCIPLES OF PATHOGENETIC TREATMENT. R.A. Giniatullin. University of Eastern Finland, Kuopio, Finland. Migraine with its complex pathogenesis, which involves changes in the nervous, immune and cardiovascular systems, is one of the most actual problems of modern medicine. From the basic science standpoint, migraine is a very interesting topic for neurophysiologists, because it gives the opportunity to observe the actions of these interacting systems from a new perspective, and to reveal new principles and mechanisms of their functioning. Unfortunately, our current understanding of this disease falls far behind the understanding of many other neurological diseases. In this review the mechanisms of migraine are evaluated from the standpoint of neurophysiology and cellular physiology, which, as the author hopes, will allow students, clinical neurologists and general practitioners to understand how the new principles of research and treatment of migraine evolve. Given the relatively low efficiency of even the most advanced treatment techniques for migraine and the fact that hundreds of millions of people around the world suffer from it, this is a highly demanded task. The data presented in this review is largely based on our studies of migraine, conducted at the International Centre in Trieste (Italy) and at the University of Eastern Finland in Kuopio. Multidisciplinary studies of migraine implementing the methods of electrophysiology, molecular biology, modeling, visualization and image processing were conducted by the author and his colleagues at these research centers on different experimental models and at different levels, from the molecular level and to the level of the whole organism.
Key words: migraine, neurophysiological mechanisms, drugs.
Мигрень — хроническое заболевание, характеризующееся комплексом симптомов, включающим одностороннюю пульсирующую и продолжительную (если не принимать лекарство) головную боль, часто сопровождающуюся тошнотой или рвотой, а также повышенной реакцией на световые или звуковые раздражители. Отличить мигрень от других типов головных болей можно по критериям, разработанным Международным комитетом по головным
Автор для переписки: Rashid.Giniatullin@uef.fi
72S
болям [11]. Мигрень с ее сложным патогенезом, включающим изменения со стороны нервной, иммунной и сердечно-сосудистой систем, представляет собой одну из актуальнейших проблем современной медицины. С позиций фундаментальной науки, мигрень является интереснейшим объектом для нейрофизиологов, поскольку позволяет с новых позиций взглянуть на работу этих взаимодействующих систем. К сожалению, на сегодняшний день наше представление об этой патологии значительно отстает от понимания многих других неврологиче-
