CC BY
36Использование частоты магнитного поля на уровне 100 Гц синхронизируется с большим числом биологических ритмов организма, начиная от обмена веществ в клетках до активности отдельных систем и органов. Индукция небольшая — 1,5 мТл (в отличие от других магнитотерапевтических аппаратов, где она достигает 20 мТл), нарастает постепенно в течение цикла (2 мин.) и так же постепенно падает (как работает наше сердце: систола—диастола), что ведет к развитию положительного хронобиологического эффекта.
Гипотензивный эффект обусловлен расслаблением гладкомышечной мускулатуры.
Активируются регенеративные процессы (срастание переломов костей).
Активация симпатоадреналовой, гипоталамо-гипо-физарной, надпочечниковой систем ведет к улучшению психофизического эмоционального состояния, нормализации сна, обезболиванию.
При проведении инфракрасной квантовой биостимуляции по Корепанову воздействие происходит на огромный сосудистый пучок — каротидный синус, бедренные, подмышечные сосуды, область печени. Кровь является активным фотоакцептором инфракрасных лучей, поэтому отмечается высокая эффективность этого вида терапии. Неинвазивное воздействие на кровь делает процедуру безопасной.
В большинстве случаев предпочтение следует отдавать комбинированным воздействиям — последовательному применению сегментарно-рефлекторных, местных и общих воздействий. Лечение проводится по индивидуальным схемам.
Особо следует остановиться на получающем распространение в последние годы методе физического воздействия на кровь. Помимо лазеротерапии в госпитале широко используется для облучения крови и ее компонентов интракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови (ИУФОК). Используется этот метод при самых разнообразных заболеваниях: гнойно-воспалительных, ИБС, облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и особенно эффективно при болезни Бехтерева с высокой степенью активности воспалительного процесса. Лечение проводится по индивидуальным схемам.
Выводы
Комплекс используемых в госпитале физиотерапевтических реабилитационных мероприятий при лечении воинов-интернационалистов (МТУ, биостимуляция по Корепанову, подводный душ-массаж, фитотерапия, ЛФК и массаж, иглорефлексотерапия, аэрофитотерапия эфирными маслами, музыкотерапия и т. д.) способствует сокращению длительности пребывания больного в госпитале, восстановлению трудоспособности в более короткие сроки.
В настоящее время проблема реабилитации участников военных конфликтов остается актуальной, поскольку сохраняются очаги вооруженных конфликтов, что подтверждается госпитальной статистикой. За последние три года количество воинов-интернационалистов, прошедших курс реабилитации, увеличилось с 30% до 36% (от общего количества пролеченных воинов-интернационалистов).
Лечение хронического гепатита С
С. В. Моисеев, д.м.н., профессор кафедры терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, профессор кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова
Хронический гепатит С остается одной из ведущих проблем здравоохранения. В мире число инфицированных вирусом гепатита С (НОУ) достигло 170 миллионов, а в России этим вирусом инфицированы несколько миллионов человек. У большинства из них развивается хронический гепатит, реже — цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Из-за отсутствия эффективной вакцины вряд ли стоит ожидать значительного снижения заболеваемости хроническим гепатитом С, что определяет важность разработки и совершенствования схем противовирусной терапии. В настоящее время хронический гепатит С уже не считают неизлечимым заболеванием. В клинических исследованиях при применении пегилирован-ных интерферонов и рибавирина в дозе, подобранной по массе тела, частота стойкого вирусологического ответа (то есть авиремии, сохраняющейся через шесть месяцев после завершения противовирусной терапии) составляла в среднем 50—60% [1—3]. В российском многоцентровом исследовании у 242 больных хроническим гепатитом С частота стойкого вирусологического ответа на комбинированную терапию
пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг/нед.) и рибавири-ном (800 — 1200 мг/сут.) достигла 65,5%, в том числе 55,9% — у больных с генотипом 1 и 81,0% — у пациентов с генотипами 2 и 3 [4].
Результаты длительных исследований свидетельствуют о том, что стойкий вирусологический ответ можно считать критерием излечения от вирусной инфекции. Например, S. Maylin и соавт. [5] в течение 18 лет (медиана около 3 лет) наблюдали 344 больных гепатитом С, ответивших на интерферонотерапию. При повторных исследованиях с помощью высокочувствительного метода HCV RNA не была выявлена ни в одной из 1300 проб сыворотки, что подтверждало отсутствие рецидива ви-ремии. Более того, элиминация вируса сопровождалась улучшением гистологической картины печени. Например, уменьшение стадии фиброза было отмечено более чем у половины пациентов. Сходные результаты приводят и другие авторы [6]. Данные неконтролируемых исследований указывают на то, что элиминация вируса снижает риск развития поздних осложнений хронического заболевания печени, в частности гепатоцеллюлярной карциномы [7]. Параллельно с улучшением результатов
www.akvarel2002.ru №4(31) • 2012
■dim j
ГЕПАТОЛОГИЯ
лечения хронического гепатита С расширяются и показания к противовирусной терапии (например, хронический гепатит с «нормальной» активностью печеночных ферментов, гепатит С у ВИЧ-инфицированных и др.). Установлены различные факторы (возраст, раса, генотип вируса, полиморфизм гена ^n-28B, выраженность фиброза и т. п.), которые позволяют предсказать ответ на противовирусную терапию и, соответственно, индивидуализировать ее (выбор длительности приема и доз противовирусных средств). Особое значение придается динамике вирусной нагрузки на фоне лечения противовирусными средствами. Например, быстрый вирусологический ответ (то есть элиминация HCV RNA через 4 недели после начала терапии) указывает на возможность сокращения длительности курса противовирусной терапии, в то время как при замедленной элиминации вируса она может быть, наоборот, увеличена.
Сравнительные исследования противовирусных препаратов
Для лечения хронического гепатита С применяют два пегилированных интерферона альфа, которые отличаются по химическому строению (массе и длине цепи полиэтиленгликоля, месту пегилирования), фар-макокинетике, режиму дозирования. Пэгинтерферон альфа-^ (Пегасис) назначают в фиксированной дозе 180 мкг/нед., а пегилированный интерферон альфа^ (ПегИнтрон) — в дозе, подобранной по массе тела, — 1,5 мкг/кг/нед. В последние годы были завершены несколько сравнительных исследований, которые позволяют сопоставить эффективность и безопасность двух пегилированных интерферонов.
В первое проспективное рандомизированное исследование, которое проводилось в Италии, были включены 320 первичных больных с различными генотипами HCV [8]. Пациентов рандомизировали на две группы и назначали пэгинтерферон альфа^ (180 мкг/нед.) или пегилированный интерфенон альфа-^b (1,5 мкг/кг/ нед.). Все больные получали также рибавирин по одинаковой схеме (1000—1200 мг/сут.). Длительность лечения в обеих группах составляла 48 недель при наличии генотипов 1 и 4 HCV и 24 недели у пациентов с генотипами 2 и 3 вируса. Соотношение числа пациентов с различными генотипами вируса в двух группах было одинаковым (примерно у 60% определялся генотип 1). У всех пациентов, включенных в исследование, частота стойкого вирусологического ответа в группе пэгинтер-ферона альфа-2а была достоверно выше, чем в группе пегилированного интерферона альфа-^b (р=0,008). Эта разница была достигнута в основном за счет пациентов с генотипами 1/4 и высокой вирусной нагрузкой, которые в целом хуже отвечают на интерферонотерапию. В этих двух выборках пэгинтерферон альфа-2а по частоте стойкого вирусологического ответа достоверно превосходил пегилированный интерферон альфа^ (р=0,04 и р=0,002 соответственно). У пациентов с генотипами 2/3 частота стойкого вирусологического ответа также была выше в группе пэгинтерферона альфа-2а (88,1% и 74,6% соответственно, р=0,046). Следует отметить, что преимущество этого препарата опреде-
лялось только у пациентов с генотипом 2, в то время как у больных с генотипом 3 вируса результаты лечения оказались одинаковыми. Побочные эффекты были сходными в двух группах, как и частота модификации доз пегилированных интерферонов и рибавирина.
В открытом рандомизированном исследовании MIST, которое также проводилось в Италии, рандомизирова-ли 431 первичного пациента с хроническим гепатитом; 212 из них получали пэгинтерферон альфа^ + рибави-рин, а 219 — пегилированный интерферон альфа^ + рибавирин [9]. Как и в предыдущем исследовании, длительность лечения у пациентов с генотипами 1/4 составляла 48 недель, а у больных с генотипами 2/3 — 24 недели. Примерно у 40% пациентов двух групп имелся генотип 1 HCV. По другим демографическим, клиническим и вирусологическим показателям две группы также были сопоставимыми. У всех рандомизированных пациентов пэгинтерферон альфа^ по частоте вирусологического ответа превосходил пегилированный интерферон альфа^ (66% и 54% соответственно, р=0,02). Преимущество пэгинтерферона альфа^ по эффективности определялось у пациентов с генотипами 1/4 (р=0,02) и генотипом 2 (р=0,01) вируса, в то время как при наличии генотипа 3 эффективность двух схем противовирусной терапии была одинаковой. Переносимость двух схем противовирусной терапии существенно не отличалась. Так, частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 7% в группе пэгинтерферона альфа^ и 6% — в группе пегилированного интерферона альфа-2^ Характер нежелательных реакций также был практически одинаковым.
В исследовании PRACTICE были ретроспективно проанализированы результаты лечения двумя пеги-лированными интерферонами и рибавирином у 3470 первичных больных хроническим гепатитом С, получавших противовирусную терапию в обычной практике [10]. Чтобы избежать искажения результатов за счет отсутствия рандомизации, исследователи подбирали пары пациентов по различным показателям. Первую выборку составили больные (n=2378), подобранные по возрасту, генотипу HCV, вирусной нагрузке, индексу массы тела и др., вторую выборку — больные (n=1672), подобранные по дозе рибавирина. В обеих выборках преобладали пациенты с генотипом 1 вируса (около 60%). У всех пациентов, включенных в ретроспективное исследование, частота стойкого вирусологического ответа была сходной в группах пэгинтерферона альфа^ и пегилированного интерферона альфа^ (52,9% и 50,5% соответственно). Частота прекращения противовирусной терапии из-за плохой переносимости была сходной (18,5% и 14,5% соответственно). Преимуществом исследования можно считать то, что оно проводилось в обычной клинической практике и было лишено некоторых недостатков рандомизированных клинических исследований (например, жесткие критерии включения и исключения и т. п.). Частота стойкого вирусологического ответа при лечении пе-гилированными интерферонами и рибавирином была достаточно высокой у пациентов с различными генотипами HCV и сопоставимой с таковой в рандомизиро-
ванных клинических исследованиях. Таким образом, противовирусная терапия в реальной практике позволяла достичь похожих результатов.
В самом крупном американском многоцентровом исследовании IDEAL были рандомизированы 3070 первичных больных хроническим гепатитом С (генотип 1) [11]. Первичной целью этого исследования было сравнение безопасности и эффективности двух доз пегилированного интерферона альфа^ (1,0 и 1,5 мкг/кг/нед.) в сочетании с рибавирином в дозе 800—1400 мг/сут. Пациенты третьей группы получали пэгинтерферон альфа^ в сочетании с рибавирином в дозе 1000—1200 мг/сут. Частота стойкого вирусологического ответа оказалась практически одинаковой в трех группах — 38,0%, 39,8% и 40,9% соответственно. По безопасности три схемы противовирусной терапии также не отличались. Частота серьезных нежелательных явлений составляла от 8,6% до 11,7%. У пациентов, у которых не определялся HCV RNA через 4 и 12 недель, частота стойкого вирусологического ответа достигала 86,2% и 78,7% соответственно. Таким образом, исследование IDEAL не подтвердило преимущество какой-либо схемы комбинированной противовирусной терапии у пациентов с генотипом 1 HCV.
Пути совершенствования противовирусной терапии
Комбинированная противовирусная терапия пеги-лированными интерферонами и рибавирином — это единственный метод, который сегодня позволяет вылечить хроническую HCV-инфекцию. Однако противовирусная терапия имеет очевидные недостатки: она эффективна не у всех пациентов, часто вызывает нежелательные реакции, проводится в течение длительного срока. В связи с этим на протяжении последних лет предпринимаются попытки усовершенствования комбинированной противовирусной терапии. Один из возможных путей повышения эффективности противовирусных средств — увеличение длительности их применения при наличии медленного вирусологического ответа. В многоцентровом исследовании TeraVIC-4 были рандомизированы 326 больных, у которых определялась HCV RNA через 4 недели после начала лечения пэгинтерфероном альфа-^ и рибавирином [12]. Пациентам проводили 48- или 72-недельный курс противовирусной терапии. У больных с генотипом 1 частота стойкого вирусологического ответа на 72-недельный курс противовирусной терапии достоверно превышала частоту ответа на 48-недельное лечение (44% и 28% соответственно, р=0,003). Это преимущество было достигнуто за счет значительного снижения частоты рецидивов виремии после завершения более длительного лечения. Потенциальными кандидатами на более длительную противовирусную терапию считают также ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С и пациентов, которые не ответили на предыдущий курс противовирусной терапии. С другой стороны, в части случаев длительность противовирусной терапии может быть сокращена. Например, при наличии быстрого вирусологического ответа (авиремия через
4 недели) у пациентов с генотипом 1 HCV достаточным считают 6-месячный курс комбинированной противовирусной терапии.
Еще один возможный подход к улучшению результатов противовирусной терапии — увеличение доз противовирусных препаратов. Попытки применения пегилированного интерферона в более высокой (индукционной) дозе пока не увенчались успехом. В исследовании CHARIOT [13] у 896 больных с генотипом 1 HCV изучали эффективность пэгинтерферона альфа-2а в дозе 360 мкг/нед. Эту дозу применяли в течение первых 12 недель, после чего пациенты продолжали лечение препаратом в дозе 180 мкг/нед. Хотя индукционная терапия привела к увеличению частоты быстрого и раннего вирусологического ответа, тем не менее, частота стойкого вирусологического ответа достоверно не отличалась у пациентов основной и контрольной групп (последние получали стандартную 48-недельную терапию пэгин-терфероном альфа^ и рибавирином). В то же время результаты применения более высоких доз рибавирина у больных хроническим гепатитом С, которые хуже отвечают на лечение, оказались более обнадеживающими [14].
Нередкими препятствиями к адекватной противовирусной терапии являются побочные эффекты противовирусных средств. Они вынуждают снижать дозы или отменять препараты, что приводит к ухудшению результатов лечения. В связи с этим большое внимание уделяется изучению методов коррекции нежелательных эффектов пегилированных интерферонов и риба-вирина. К их числу относят применение стимуляторов эритропоэза при анемии, вызванной рибавирином, ко-лониестимулирующих факторов при нейтропении, индуцированной интерфероном [15], антидепрессантов при психических расстройствах, развивающихся при лечении пегилированным интерфероном. Адекватный контроль этих и других нежелательных реакций позволяет продолжить противовирусную терапию и повышает вероятность достижения стойкого вирусологического ответа.
Новые противовирусные средства
Учитывая ограничения современной противовирусной терапии, очевидна необходимость изучения новых противовирусных средств, которые можно было бы использовать в сочетании со стандартными препаратами (а в перспективе и в качестве альтернативы последним). Первоочередными показаниями к их применению будут следующие:
• пациенты с генотипом 1 и высокой вирусной нагрузкой и другие больные, которые хуже отвечают на стандартную противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином (афроамериканцы, ВИЧ-инфицированные, пациенты с ожирением и инсулинорезистентностью, генетическим полиморфизмом ТТ./СТ ИЛ-28B и др.);
www.akvarel2002.ru №4(31) • 2012Д 77
ГЕПАТОЯОГИЯ
• пациенты, не ответившие на стандартную противовирусную терапию, или больные
с рецидивом HCV-инфекции, развившимся после завершения лечения;
• пациенты, которые не переносят стандартные противовирусные препараты или имеют противопоказания к их применению (включая декомпенсированный цирроз печени).
В настоящее время активно изучаются новые противовирусные средства, в том числе специфические ингибиторы NS3/4A протеазы и NS5B полимеразы HCV, а также другие ингибиторы ферментов, участвующих в репликации вируса [16]. Результаты клинических исследований III фазы подтвердили очень высокую эффективность ингибиторов протеазы HCV (телапревира и боцепревира) в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином у пациентов, инфицированных генотипом 1 вируса [17]. Частота стойкого вирусологического ответа на тройную противовирусную терапию достигала 79%, в то время как на стандартную терапию в тех же исследованиях отвечали менее половины больных. При применении ингибиторов протеазы быстрый вирусологический ответ наблюдался более чем у половины пациентов (например, в исследовании ILLUMINATE частота продленного быстрого вирусологического ответа достигла 65%) [18]. В таких случаях обшую длительность противовирусной терапии сокращали до 24 (телапревир) или 28 (боцепревир) недель. При этом частота стойкого вирусологического ответа на более короткий курс противовирусной терапии превышала 90%. Пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени относят к категории «трудных» больных, которые хуже отвечают на противовирусную терапию. Однако применение ингибиторов протеазы позволило значительно улучшить результаты лечения даже в этой выборке больных. Необходимо учитывать, что больным циррозом печени целесообразно проводить 48-недельный курс противовирусной терапии стандартными препаратами и ингибиторами протеазы независимо от наличия быстрого вирусологического ответа.
Впечатляющими оказались результаты 48-недельного курса тройной противовирусной терапии у пациентов с генотипом 1 HCV, не ответивших на предыдущую интерферонотерапию. Средняя частота стойкого вирусологического ответа на тройную терапию у пациентов с рецидивом HCV-инфекции или частичным ответом на предыдущее лечение была даже выше (до 73%) частоты ответа на стандартную терапию у первичных пациентов с генотипом 1 HCV. Эффективность тройной терапии была самой высокой у больных с рецидивом виремии, у которых она была сопоставимой с таковой у первичных пациентов, получавших стандартные противовирусные препараты в сочетании с ингибиторами протеазы. «Нулевой» ответ (то есть снижение вирусной нагрузки менее чем на 2 log10 в течение 12 недель) указывает на практически полную резистентность HCV к интерферону, однако и в этой выборке тройная противовирусная терапия оказалась эффективной примерно в трети случаев.
Включение ингибитора протеазы в схему противовирусной терапии позволило в несколько раз улучшить результаты лечения и у пациентов с мостовидным фиброзом или циррозом печени, у которых шансы ответа на повторный курс стандартной противовирусной терапии были очень низкими.
Заключение
Разработку эффективного метода лечения хронического гепатита С можно отнести к одному из наиболее важных достижений медицины XX века. Частота стойкого вирусологического ответа, который считают критерием излечения HCV-инфекции, при комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином в клинических исследованиях составляла в среднем 60%. Изучение кинетики вирусной нагрузки позволяет индивидуализировать противовирусную терапию (сократить или при необходимости увеличить ее длительность) на основании вирусологического ответа на разных этапах лечения. Повышению приверженности больных к противовирусной терапии может способствовать эффективный контроль нежелательных реакций, в том числе с помощью стимуляторов гемопоэза. В ближайшем будущем у пациентов с генотипом 1 вируса станет реальной тройная комбинированная терапия интерфероном/рибави-рином и ингибиторами протеазы HCV (телапревиром и боцепревиром).
Литература
1. Fried M., Shiftman M., Reddy K. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. - 2002. - 347, 975-982.
2. Hadziyannis S., Sette J., Morgan T. et al. Peginterferon alpha-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C, a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. - 2004. - 140, 346-355.
3. Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C, a randomised trial // Lancet. - 2001. - 358, 958-965.
4. Ивашкин В. Т., Лобзин Ю. В., Сторожаков Г. И. и др. Эффективность и безопасность 48-недельной комбинированной терапии пэгинтерфероном альфа^ и риба-вирином у первичных больных хроническим гепатитом С. Многоцентровое российское исследование // Клин. фармакол. тер. - 2007. - 16 (1). - С. 22-26.
5. Maylin S., Martinot-Peignoux M., Moucari R. et al. Eradication of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2008. - 135 (3), 821-829.
6. Shiratori Y., Imazeki F., Moriyama M. et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy // Ann. Intern. Med. - 2000. - 132, 517-524.
7. От редакции. Можно ли вылечить хронический гепатит С? // Клин. фармакол. тер. — 2009. — 18 (1). — С. 4—8.
8. Ascione A., Tartaqlione M., Lampasi F. et al. Peginterferon alpha-2a plus ribavirin versus peginterferon alpha-2b plus ribavirin in naive patients ith chronic hepatitis C viris infection: results of a prospective randomised trial // 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). — Milan, Italy; 23—27 April 2008.
9. Rumi М., Aghemo А., Prati G. et al. Randomized study comparing Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin and Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin in naive patients with chronic hepatitis C: Final results of the MiIan Safety and Tolerability (MIST) Study // AASLD Meeting, San Francisco, 2008.
10. Witthoeft T., Hueppe D., John C. et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a or — 2b plus ribavirin in the routine daily treatment of chronic hepatitis C patients in Germany: the practice study // 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). — Milan, Italy; 23—27 April 2008.
11. McHutchison J., Lawitz E., Shiffman M. et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. — 2009. — 361 (6). — 580—593.
12. Sanchez-Tapias J., Diago M., Escartin P. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment // Gastroenterology. — 2006. — 131, 451—460.
13. Roberts S., Weltman M., Crawford D. et al. Impact of high-dose peginterferon alfa-2a on virological response rates in patients with hepatitis C genotype 1: a randomized controlled trial // Hepatology. — 2009. — 50 (4), 1045—1055.
14. Dusheiko G., Nelson D., Reddy K. Ribavirin considerations in treatment optimization // Antivir. Ther. — 2008. — 13 (Suppl. 1), 23—30.
15. Collantes R., Younossi Z. The use of growth factors to manage the hematologic side effects of PEG-interferon alfa and ribavirin // J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — 39 (1 Suppl.), 9—13.
16. Kronenberger B., Zeuzem S. Current and future treatment options for HCV // Ann. Hepatol. — 2009. — 8 (2), 103—112.
17. Jacobson I., McHutchison J., Dusheiko G. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — 364 (25), 2405—2416.
18. Sherman K., Flamm S., Afdhal N., et al. ILLUMINATE Study Team Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — 365 (11), 1014—1024.
MEdlCA
ООО 'Чгиг
uHLhiB
A-JU» 1 If" :
P k j Lt> i E (bfretvd I. I*
imi * ■ d lvlltIJU'I.
Basis for Business
ТЛ
Messe Düsseldorf
