CC BY
24
RUSSIAN СО
lOURNALof CHILD (N
iC
NEUROLOGY том IS / VOL. 18
(N
Doi: 10.17650/2073-8803-2023-18-1-38-45 («^
Лечение эпилепсии мезенхимальными стволовыми клетками: обзор литературы
BY 4.0
Р.Г. Гамирова1, А.А. Шаймарданова1, А.Ю. Барков2, А.А. Ризванов1, Д.С. Чулпанова1, А.И. Муллагулова1, В.В. Соловьева1
ФГАОУВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»; Россия, 420008 Казань, ул. Кремлевская, 18; 2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России; Россия, 119034 Москва, Кропоткинский переулок, 23
Контакты: Римма Габдульбаровна Гамирова r-gamirov@maii.ru
В последние несколько лет результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что воспаление может быть как следствием, так и причиной эпилепсии. Отличительными особенностями мезенхимальных стволовых клеток (МСК) являются их иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства, что свидетельствует о перспективах использования МСК в области лечения эпилепсии.
В статье представлен обзор литературы по доклиническому и клиническому применению МСК в лечении эпилепсии, изложен механизм лечебного действия МСК при данном заболевании. Авторы сделали акцент на анализе всех (л имеющихся в литературе клинических случаев применения МСК в лечении эпилепсии, а также на эффективности
ш и нежелательных эффектах проведенной терапии. Использование МСК действительно обладает значительным эф-
к фектом в уменьшении количества приступов, положительно влияет на психические функции, однако в настоящее
з время данный метод терапии недостаточно готов к широкому клиническому применению в связи с коротким периодом
I— наблюдения за пациентами в проведенных клинических испытаниях и повышенными рисками развития иммуноло-
гических и онкологических осложнений у пациентов.
ш
^ Ключевые слова: мезенхимальные стволовые клетки, эпилепсия, фармакорезистентность, клинические иссле-
дования
<
ю
>
ш Q£
-D Q.
О
ГЛ LQ О
Для цитирования: Гамирова Р.Г., Шаймарданова А.А., Барков А.Ю. и др. Лечение эпилепсии мезенхимальными стволовыми клетками: обзор литературы. Русский журнал детской неврологии 2023,-18(1)36-43. Э01: 10.17650/ 2073-8803-2023-18-1-38-45
Treatment of epilepsy with mesenchymal stem cells: literature review
R.G. Gamirova1, A.A. Shaymardanova1, A.Yu. Barkov2, A.A. Rizvanov1, D.S. Chulpanova1, A.I. Mullagulova1, V.V. Solovyeva1
1Kazan (Volga Region) Federal University; 18Kremlyovskaya St., Kazan 420008, Russia;
2Serbsky National Medical Research Center for Psychiatry and Narcology, Ministry of Health of Russia; 23 Kropotkinskiy Pereulok, Moscow 119034, Russia
Contacts: Rimma Gabdulbarovna Gamirova r-gamirov@maii.ru
In the past few years, results from experimental and clinical studies have shown that inflammation can be both a consequence and a cause of epilepsy. Distinctive features of mesenchymal stem cells (MSCs) are their immunomodulatory and anti-inflammatory properties, which indicate promise in the field of epilepsy treatment.
The article presents a review on the preclinical and clinical use of MSCs in the treatment of epilepsy, and outlines the mechanism of MSCs therapeutic action of in this disease. The authors focused on the analysis of all available in the literature clinical cases of MSCs use in the treatment of epilepsy, as well as the effectiveness and undesirable effects of therapy. The use of MSCs indeed has a significant effect in reducing the number of seizures and has a positive effect on mental functions, however, at present, this method of therapy is not ready for widespread clinical use due to the short period of observation in clinical trials and increased risks of developing immunological and oncological complications in patients.
Keywords: mesenchymal stem cells, epilepsy, pharmacoresistance, clinical trials
CO <N С <N
For citation: Gamirova R.G., Shaymardanova A.A., Barkov A.Yu. et al. Treatment of epilepsy with mesenchymal stem cells: literature review. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2023,-18(1)36-43. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2023-18-1-38-45
Введение
Эпилепсия — заболевание головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к возникновению эпилептических приступов, которое оказывает значительное неблагоприятное влияние на социальное, профессиональное, физическое и психологическое благополучие пациентов [22]. Несмотря на прогресс, достигнутый в фармакологии антиэпилептических препаратов (АЭП), 30 % больных эпилепсией остаются резистентными к фармакотерапии и страдают от частых приступов, снижающих качество их жизни и нередко сопряженных с риском внезапной смерти. АЭП не влияют на механизмы эпилептогенеза, обеспечивая в основном только симптоматическое лечение. Механизм действия известных АЭП преимущественно связан со снижением возбудимости нейронов путем либо ингибирования ионных каналов натрия, либо усиления активности рецепторов гамма-аминомасляной кислоты. Для фармакорезистентных пациентов продолжаются поиски альтернативных методов лечения. Наряду с хирургическими методами, стимуляцией блуждающего нерва, глубокой стимуляцией мозга, применением кетогенной диеты в настоящее время рассматривается лечение на основе клеточной терапии, которое направлено на уменьшение гибели нейронов, снижение воспаления, повреждающего действия окислительных процессов, частоты и тяжести эпилептических приступов. Разрабатываемые новые подходы к лечению способны обеспечить нейропротекцию, повысить выживаемость нейронов, уменьшить эпилепто-генез и в конечном итоге сохранить когнитивные функции пациента.
Лечение эпилепсии во многом зависит от ее причины. Известно, что в индивидуальную предрасположенность к этому заболеванию вносят вклад как генетические факторы, так и факторы внешней среды; тем не менее в большинстве случаев физиопатология эпилептогенеза до сих пор неизвестна [33]. В последние несколько лет результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что воспаление может быть как следствием, так и причиной эпилепсии [25]. Отличительные особенности мезенхимальных стволовых клеток (МСК), в частности их иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства, свидетельствуют о перспективах использования этих клеток в области лечения эпилепсии [24].
Мезенхимальные стволовые клетки в качестве агентов для клеточной терапии эпилепсии
Мезенхимальные стволовые клетки представляют собой мультипотентные взрослые стволовые клетки
со способностью к обновлению без утраты неизменного фенотипа клетки после деления. МСК могут дифференцироваться в различные варианты мезенхимальной ткани, включая хондроциты, остеобласты и адипоциты [37]. Как при физиологических условиях, так и в эксперименте МСК также могут дифференцироваться в нейроны [36]. МСК можно обнаружить почти во всех тканях, но наиболее известным их источником является костный мозг; а в последние годы пуповина и плацента также были признаны их полноценными источниками [3].
Мезенхимальные стволовые клетки считаются перспективными терапевтическими инструментами для регенеративной медицины в связи с их способностью к самообновлению [30, 31]. Исследования in vitro показали, что, помимо их способности дифференцироваться в отдельные типы клеток, МСК также способны оказывать лечебный эффект за счет улучшения состояния клеток посредством высвобождения противовоспалительных и трофических факторов, которые могут восстанавливать необходимую физиологическую среду. МСК также играют модулирующую роль в противовоспалительном и иммунном ответе. Основываясь на этих свойствах, их используют в качестве терапевтических агентов при различных клинических состояниях, включая воспалительные и аутоиммунные заболевания [16, 28].
Механизм действия мезенхимальных стволовых клеток при эпилепсии
В исследованиях in vitro было выявлено, что способность МСК снижать эпилептогенез частично сопряжена с их способностью защищать нейроны от эксайто-токсичности глутамата. По всей видимости, эта защита может быть связана со сниженной экспрессией рецептора ^метил^-аспартата (NMDA) и индуцированной глутаматом реакцией кальциевых каналов [39].
В экспериментах L. Wang и соавт. (2021) показано, что МСК начинают секретировать нейротрофический фактор головного мозга, нейротрофины 3 и 4 после дифференцировки нейронов. Их трансплантация в гиппокамп каинатных эпилептических моделей крыс приводила к повышению уровня антиапоптотических цитоплазматических белков семейства В-клеточной лимфомы 2 и снижению уровня проапоптотического белка ВАХ в гиппокампе. Также отмечались подавление эпилептической активности и восстановление способности к обучению [40].
При повреждении тканей МСК могут активироваться воспалительными цитокинами, контролировать
ю
ш 0£
<
ю
>
ш 0£
-Û Q.
О гл LQ О
РУ ЖУ
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 18 / VOL. 18
1
со
CM
с
CM
Ю
Ш Q£
<
Ю
>
Ш Q£
регенеративный процесс, высвобождая множество факторов, ингибирующих воспалительные реакции [41], таких как интерлейкин 10, факторы роста (ФР), включая ФР 1, полученный из стромальных клеток, эпидермальный ФР, ФР кератиноцитов, ФР фибро-бластов, сосудистый эндотелиальный ФР, ФР тромбоцитов, ФР гепатоцитов, трансформирующий ФР и инсулиноподобный ФР 1 [32]. Известно, что большая часть вводимых периферически МСК достигает таких органов, как селезенка, лимфатические узлы, легкие, печень, и задерживается в них, что делает скорость приживления МСК довольно низкой [9]. Недавние исследования показали, что МСК способны высвобождать экзосомы и микровезикулы, которые могут иметь биологические свойства, сходные с таковыми цельных МСК. Это означает, что подобные внеклеточные везикулы, выделенные из МСК, могут использоваться в качестве альтернативного лечения с более высоким профилем безопасности [26]. МСК могут обладать иммуномодулирующим действием в противоположных направлениях в зависимости от выраженности сигналов, исходящих от окружающей среды. МСК способствуют воспалению, когда иммунная система недостаточно активна, и подавляют его, когда иммунная система чрезмерно активирована [15]. На ранних стадиях воспаления МСК воспринимают провоспалительные сигналы через рецепторы интерлейкина 1, интерферона, Толл-подобные рецепторы и рецепторы фактора некроза опухоли, усиливая воспаление [27]. На более поздних стадиях высокие уровни этих же провоспалительных факторов, таких как интерлейкин 1, интерферон и Толл-по-добные рецепторы, стимулируют МСК к уменьшению воспаления и предотвращению аутоиммунных реакций [15, 20]. Более того, было показано, что МСК обеспечивают иммуносупрессивную активность in vitro в отношении активированных В-клеток [4, 18].
Известно, что МСК могут проникать через гемато-энцефалический барьер, мигрировать в поврежденную область. Например, после внутривенного введения МСК мигрируют в гиппокамп экспериментальных животных с эпилепсией и оказывают лечебный эффект [1]. Следовательно, МСК могут по-разному подавлять воспалительные процессы за счет усиления противовоспалительных факторов или подавления провоспа-лительных факторов. Кроме того, МСК могут также подавлять иммунные реакции посредством прямого контакта с клетками.
способности МСК снижать формирование эпилепто-генеза — процесса, при котором нейрональная сеть мозга функционально изменяется за счет повышенной предрасположенности к эпилептическим приступам, что повышает вероятность возникновения последующих повторных спонтанных приступов [23].
В большинстве случаев рефрактерная к фармакотерапии височная эпилепсия связана со склерозом гип-покампа, аберрантным прорастанием мшистых волокон и утратой нейронов. В ряде исследований МСК использовали для лечения височной эпилепсии на различных эпилептических моделях животных [10].
В эксперименте S. Fukumura и соавт. (2018) было показано, что внутривенное введение МСК в литиевой и пилокарпиновой крысиной моделях височной эпилепсии сохраняет когнитивные функции, влияя на эпилептогенез через уменьшение количества аберрантных мшистых волокон гиппокампа и ингибируя гибель нейронов [10]. В другом эксперименте внутривенное введение стромальных клеток костного мозга крысам с пилокарпиновой или литий-пилокарпиновой моделями височной эпилепсии сокращало количество приступов [38]. Интрагиппокампальные инъекции МСК из пуповины человека также уменьшали частоту и продолжительность спонтанных рецидивирующих приступов в пилокарпиновой модели крыс с височной эпилепсией за счет уменьшения прорастания мшистых волокон, уменьшения гибели нейронов и интернейронов и редукции воспаления головного мозга, вызванного эпилептическим статусом [13]. В пилокарпиновой модели височной эпилепсии у крыс в исследовании К. Huicong и соавт. (2013) введение МСК в правый гип-покамп приводило к снижению индекса эпилептиформ-ной активности, редуцированию амплитуды и частоты пик-волн на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [14].
В ходе исследований МСК вводили нескольким животным моделям эпилепсии либо внутривенно, либо непосредственно в гиппокамп. В целом результаты были сопоставимы, однако в некоторых исследованиях обнаружено, что МСК обладают лучшим лечебным эффектом при непосредственном введении в головной мозг [29].
В другом исследовании, проведенном Q. Long и соавт. (2017), интраназально вводили внеклеточные везикулы, полученные из МСК, что также уменьшало индуцированное при эпилептическом статусе воспаление, когнитивную дисфункцию и аберрантный эпилептогенез в пилокарпиновой мышиной модели эпилепсии [19].
Применение мезенхимальных стволовых клеток в экспериментальных исследованиях на животных
Изначально МСК исследовали при терапии эпилепсии с целью восстановления и/или регенерации ш поврежденных тканей мозга. Так, было проведено нео сколько экспериментальных исследований для оценки
.а
Q.
О
гп
Применение мезенхимальных стволовых клеток в клинических исследованиях у пациентов с эпилепсией
Ряд зарегистрированных клинических исследований, проведенных в выборке пациентов с эпилепсией, также подтверждают терапевтический эффект трансплантации МСК при этом заболевании (см. таблицу).
ce es с
CS
Опыт трансплантации стволовых клеток в лечении эпилепсии у пациентов по данным литературы Experience of stem cell transplantation in epilepsy patients (literature data)
Автор исследования,
год публикации, дизайн исследования
Тип клеток
Число пациентов, форма эпилепсии, вид приступов
F. Hlebokazov et al. (2017);
рандомизированное открытое контролируемое пилотное исследование фазы I F. Hlebokazov et al. (2017); phase I randomized open-label controlled pilot study
Аутологич-ные МСК костного мозга Autologous bone marrow-derived MSCs
O. Milczarek et al. (2018),
нерандомизированное открытое пилотное исследование
O. Milczarek et al. (2018); non-randomized open-label pilot study
H. Dong et al. (2018); описание клинического случая H. Dong et al. (2018); case report
Аллогенные
МСК пуповины Allogeneic umbilical cord MSCs
10 взрослых пациентов 10 adult patients
Клетки CD271+ костного мозга и МСК костного мозга (в комбинации
с АЭП) Bone marrow-derived CD271 + cells and MSCs (in combination with AED)
4 ребенка; фармакорези-стентная эпилепсия, фокальные и генерализованные приступы 4 children; drug-resistant epilepsy; focal and generalized
1 пациент — 4-летний мальчик с детским церебральным параличом 1 patient: a 4-year-old boy with cerebral palsy
Method of administration and dose
2 инъекции в течение 1 дня (из них 1 внутривенная и 1 интрате-кальная на уровне поясничного отдела позвоночника), в целом 2 инъекции:
1) 40-101 х 106 клеток
(в среднем 68,2 ± 8,48 х 106) внутривенно;
2) 2,7-8,0 х 106 клеток (в среднем 6,34 ± 0,72 х 106)
интратекально 2 injections in 1 day (of them, 1 intravenous and 1 intrathecal injection in the lumbar area); in total, 2 injections: 1) 40-101 х 106 cells (on average 68.2 ± 8.48 х 106) in the intravenous injection; 2) 2.7-8.0 х 106 cells (on average 6.34 ± 0.72 х 106) in the intrathecal injection
Комбинированная терапия, состоящая из однократных интратекальных (0,5 х 109) и внутривенных (0,38 х 109 -1,72 х 109) инъекций МСК костного мозга CD271+ и 4 интратекальных инъекций МСК костного мозга (18,5 х 109 -40 х 109) каждые 3 мес Combination therapy that includes single intrathecal (0.5 х 109) and intravenous (0.38 х 109 - 1.72 х 109) injections of bone marrow-derived CD271+ MSCs and 4 intrathecal injections of bone marrow-derived MSCs (18.5 х 106 - 40 х 106) every 3 months
1-е введение -
7,0 х 106 (интратекально); 5,6 х 106 (внутривенно);
2-е введение -1,625 х 106 (интратекально);
3,6 х 106 (внутривенно);
3-е введение -
2.05 х 107 (интратекально) 1st administration:
7.0 х 106 (intrathecal injection);
5.6 х 106 (intravenous injection); 2nd administration:
1.625 х 106 (intrathecal injection); 3.6 х 106 (intravenous injection);
3rd administration: 2.05 х 107 (intrathecal injection)
Терапевтический эффект
Therapeutic effect
Длительность наблюдения, побочные эффекты
Уменьшение числа спонтанных приступов, снижение
показателей тяжести приступов и снижение уровня
тревожности по сравнению с контрольной группой Reduced frequency
of spontaneous seizures, less severe seizures, reduced anxiety compared to the control group
1 из 10 пациентов сообщил о легкой головной боли 1 of 10 patients reported mild headache
Уменьшение количества приступов более
чем на 50 %, положительная динамика на электроэнцефалограмме More than 50 % reduction in seizure frequency, positive dynamics on the electroencephalogram
2 года; транзитор-ная фебриль-ная температура после введения МСК 2 years; transient febrile temperature after MSCs injection
Положительная динамика на электроэнцефалограмме, улучшение моторных и речевых функций без влияния на интеллект Positive dynamics on the electroencephalogram, improvement of motor functions and speech with no impact on intellectual development
Не наблюдались No follow-up
ю
Ш Oí
<
Ю
>
Ш Oí
Q.
О rn LQ О
РУ ЖУ
ce см с
CM
Окончание таблицы End of table
ю
LU Q£
<
Ю
>
LU Q£
Автор исследования,
год публикации, дизайн исследования
Author, year, study design
E. Szczepanik et al. (2020); исследование NCT03676569
E. Szczepanik et al. (2020), NCT03676569 study
F. Hlebokazov et al. (2021);
рандомизированное контролируемое исследование NCT02497443 F. Hlebokazov et al. (2021); randomized controlled study NCT02497443
Тип клеток Cell type
Число пациентов, форма эпилепсии, вид приступов
Путь введения и доза
Method of administration and dose
Терапевтический эффект
Длительность наблюдения, побочные эффекты
Регенератив-
ные аутоло-
гичные клет- 6 детей;
ки жирового
происхожде- аутоиммунная
ния (после фармакорези-
липосакции) стентная
в комбина- эпилепсия,
ции с АЭП, фокальные
стероидами, и генерализо-
иммуносу- ванные
прессорами приступы
Adipose-derived 6 children;
regenerative autoimmune
autologous cells drug-resistant
(after liposuc- epilepsy, focal
tion) in combi- and generalized
nation with seizures
AED, steroids,
and immuno-
suppressors
Недифференцированные аутологичные МСК костного мозга в комбинации с АЭП Autologous bone marrow-derived undifferentiated MSCs in combination with AED
Интратекальное введение 4 мл стромальной фракции 3 раза в 3 мес Intrathecal administration of 4 mL of stromal fraction 3 times in 3 months
34 пациента, дети и взрослые; фармако-резистентная эпилепсия, фокальные и генерализованные приступы 34 patients, including children and adults; drug-resistant epilepsy; focal and generalized seizures
1,0—1,5 x 106 кл/кг внутривенно
(1-я трансплантация) и 0,1 x 106 кл/кг интратекально (2-я трансплантация) 1.0—1.5 x 106 cells/kg intravenous
injection (1st transplantation) and 0.1 x 106 cells/kg intrathecal injection (2nd transplantation)
Полное прекращение судорог у 1 пациента, уменьшение количества приступов более чем на 50 % у 2 пациентов, уменьшение количества приступов менее чем на 50 % у остальных пациентов Complete seizure relief in 1 patient; more than 50 % reduction in seizure frequency in 2 patients; less than 50 % reduction in seizure frequency in the rest of the patients
Уменьшение количества приступов более чем на 50 % у 77 % пациентов, улучшение эмоционального статуса, уменьшение тревоги, депрессии More than 50 % reduction in seizure frequency in 77 % of patients; improved emotional status; reduced anxiety, depression
3 года; побочные эффекты не наблюдались 3 years; no side effects
1 год; побочные эффекты не наблюдались 1 year; no side effects
Примечание. АЭП — антиэпилептические препараты; МСК — мезенхимальные стволовые клетки. Note. AED — antiepileptic drugs; MSCs — mesenchymal stem cells.
.a
Q.
О rn LQ О
Например, клинические испытания фазы 1/11 [11, 12] показали, что введение АЭП вместе с 1 или 2 внутривенными и интратекальными введениями МСК было эффективным при лечении пациентов с фармакоре-зистентной эпилепсией. Согласно опубликованным данным, совместное применение МСК и леветираце-тама привело к урежению приступов, а повторный курс
введения МСК способствовал дальнейшему улучшению состояния пациентов [11, 12].
Первым этапом в ходе терапии МСК являлось внутривенное введение аутологичных МСК, призванное уменьшить воспалительный процесс у пациентов с эпилепсией. Внутривенная инъекция МСК показала противовоспалительное действие за счет уменьшения
РУС ЖУР
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
ТОМ 18 / VOL. 18
1
со
<N С <N
уровня провоспалительных цитокинов, в то время как уровень противовоспалительного цитокина интерлей-кина 10 был повышен. Вторым этапом было интрате-кальное введение аутологичных нейрально-индуци-рованных или неиндуцированных МСК, что показало усиление пролиферации, миграции и дифференциров-ки собственных нейральных стволовых клеток пациента [11, 12].
Исследователи вводили МСК 34 пациентам с фар-макорезистентной эпилепсией на фоне продолжающейся фармакотерапии различными АЭП в рамках открытого зарегистрированного клинического исследования фазы I/II NCT02497443. Введение МСК проводили с интервалом 6 мес, и каждый курс состоял из 2 инъекций клеток — внутривенного введения МСК с последующей интратекальной инъекцией в течение 1 нед. В группе МСК (n = 34) 61,7 % пациентов ответили на лечение снижением числа приступов на 50 % и более через 6 мес (p <0,01 по сравнению с контролем), а через 12 мес доля ответивших на лечение пациентов возросла до 76,5 %. Инъекции МСК пациентам также сопровождались уменьшением эпилептиформной активности на ЭЭГ [11, 12].
В другом исследовании комбинированная терапия стволовыми клетками и АЭП также применялась у детей с фармакорезистентной эпилепсией. Внутривенное и интратекальное введение аутологичных ядро-содержащих клеток костного мозга с последующим 4-кратным интратекальным введением МСК каждые 3 мес приводило к улучшению неврологического и когнитивного статуса пациентов, в том числе к уменьшению количества приступов [21].
В исследованиях также сообщается об интратекаль-ном введении регенеративных клеток жирового происхождения (гетерогенная популяция клеток, включая мультипотентные стволовые клетки, фибробласты, ре-гуляторные Т-клетки и макрофаги) пациентам с иммунной рефрактерной эпилепсией (3 раза каждые 3 мес). У 1 из 6 пациентов была достигнута полная ремиссия (при катамнезе >3 лет), у 3 из 6 отмечалось незначительное и кратковременное снижение частоты приступов, у 2 из 6 эффекта не было [35]. Введение МСК пациенты перенесли без серьезных побочных эффектов. Однако отдаленный катамнез пациентов не отслежен.
Клинические испытания фазы I/II были нацелены на изучение безопасности и эффективности внутри-артериальной инъекции аутологичных мононуклеар-ных клеток костного мозга у пациентов с височной эпилепсией. Исследователи продемонстрировали безопасность, улучшение памяти, снижение тета-актив-ности и снижение индекса спайков на ЭЭГ [7].
В клиническом случае Н. Dong и соавт. 4-летнему ребенку с детским церебральным параличом и эпилеп-
сией без каких-либо нежелательных эффектов 3-кратно ввели аллогенные МСК, полученные из пуповины, что положительно отразилось на картине ЭЭГ, а также моторных и речевых функциях пациента [8].
Неблагоприятные эффекты лечения мезенхимальными стволовыми клетками
Несмотря на эффективность, продемонстрированную в ряде клинических испытаний, методы клеточной терапии имеют ряд известных недостатков и побочных эффектов. Следует отметить, что эти методы терапии являются нерегулируемыми и необратимыми, а некоторые из них могут привести к иммунному ответу и злокачественной трансформации [5, 6]. Доза клеток и их размер также являются важными аспектами, которые следует учитывать, поскольку введение более высоких доз клеток или более крупных клеток, таких как МСК, может вызвать эмболическое поражение головного мозга и уменьшить мозговой кровоток, что может привести к соответствующему дефициту функций [5]. Необходимы долгосрочные исследования для выявления возможных угроз безопасности, включая потенциальный риск возникновения опухолей из ка-риотипически аномальных клеток или клеток, перепрограммированных или регрессировавших в процессе развития после продолжительного культивирования [2]. Недавно выяснилось, что МСК, находясь в микроокружении опухоли, могут способствовать ее росту, метастазированию и терапевтической устойчивости. Имплантация экзогенных МСК показывает, что МСК обладают либо стимулирующим, либо ингибирующим эффектом на развитие опухоли [17]. Результаты исследований показывают, что МСК, полученные из костного мозга человека, могут быть также источником происхождения саркомы Юинга [34].
Заключение
Таким образом, применение МСК может быть альтернативным и перспективным методом лечения эпилепсии, что продемонстрировано в опубликованных клинических исследованиях. Терапевтический эффект может быть достигнут за счет противовоспалительных, иммуномодулирующих и нейропротекторных свойств МСК. Исследователи также сосредоточены на поиске адекватных путей введения стволовых клеток, включая непосредственное введение в гиппокамп для уменьшения потери нейронов, выявленной в моделях на животных, а также доставку в виде экзосом. Однако этот метод недостаточно готов к широкому клиническому использованию, учитывая короткий период наблюдения за пациентами в проведенных испытаниях и высокую вероятность развития тератом, а также запуска возможных иммунологических осложнений у пациентов.
ю
ш Q£
<
ю
>
ш Q£
-D Q.
О
ГП LQ О
РУ ЖУ
RUSSIAN JOURNAL of
ТОМ 18 / VOL. 18
1
со
CM
с
CM
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Ю
Ш Oí
<
Ю
>
Ш Oí
Q.
О
ГП LQ О
1. Abdanipour A., Tiraihi T., Mimajafi-Zadeh J. Improvement of the pilocarpine epilepsy model in rat using bone marrow stromal cell. Neurol Res 2011;33(6):625—32.
DOI: 10.1179/1743132810Y.0000000018
2. Agadi S., Shetty A.K. Concise review: prospects of bone marrow mononuclear cells and mesenchymal stem cells for treating status epilepticus and chronic epilepsy. Stem Cells 2015;33(7):2093-103. DOI: 10.1002/stem.2029
3. Berebichez-Fridman R., Montero-Olvera P.R. Sources and clinical applications of mesenchymal stem cells: state-of-the-art review. Sultan Qaboos Univ Med J 2018;18(3):e264-e277.
DOI: 10.18295/squmj.2018.18.03.002
4. Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E. et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood 2006;107(1):367-72. DOI: 10.1182/blood-2005-07-2657
5. Cui L., Kerkelä E., Bakreen A. et al. The cerebral embolism evoked by intra-areterial delivery of allogenic bone marrow mesenchymal stem cells in rats is related to cell dose and infusion velocity. Stem Cell Res Ther 2015;6(1):11. DOI: 10.1186/scrt544
6. Cunningham J.J., Ulbright T.M., Pera M.F. et al. Lessons from human teratomas to guide development of safe stem cell therapies.
Nat Biotechnol 2012;30(9):849-57. DOI: 10.1038/nbt.2329
7. DaCosta J.C., Portuguez M.W., Marinowic D.R. et al. Safety and seizure control in patients with mesial temporal lobe epilepsy treated with regional superselective intra-arterial injection
of autologous bone marrow mononuclear cells. J Tissue Eng Regen Med 2018;12(2):e648-e656. DOI: 10.1002/term.2334
8. Dong H., Li G., Shang C. et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell (UC-MSCs) transplantations for cerebral palsy. Am J Transl Res 2018;10(3):901-6.
9. Fischer U.M., Harting M.T., Jimenez F. et al. Pulmonary passage
is a major obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect. Stem Cells Dev 2009;18(5):683-92. DOI: 10.1089/scd.2008.0253
10. Fukumura S., Sasaki M., Kataoka-Sasaki Y. et al. Intravenous infusion of mesenchymal stem cells reduces epileptogenesis
in a rat model of status epilepticus. Epilepsy Res 2018;141:56-63. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2018.02.008
11. Hlebokazov F., Dakukina T., Ihnatsenko S. et al. Treatment of refractory epilepsy patients with autologous mesenchymal stem cells reduces seizure frequency: An open label study. Adv Med Sci 2017;62(2):273-9. DOI: 10.1016/j.advms.2016.12.004
12. Hlebokazov F., Dakukina T., Potapnev M. et al. Clinical benefits of single vs repeated courses of mesenchymal stem cell therapy in epilepsy patients. Clin Neurol Neurosurg 2021;207:106736. DOI: 10.1016/j.clineuro.2021.106736
13. Huang P.Y., Shih Y.H., Tseng Y.J. et al. Xenograft of human umbilical mesenchymal stem cells from Wharton's jelly as a potential therapy for rat pilocarpine-induced epilepsy. Brain Behav Immun 2016;54:45-58. DOI: 10.1016/j.bbi.2015.12.021
14. Huicong K., Zheng X., Furong W. et al. The imbalanced expression of adenosine receptors in an epilepsy model corrected using targeted mesenchymal stem cell transplantation. Mol Neurobiol 2013;48(3):921-30. DOI: 10.1007/s12035-013-8480-0
15. Jiang W., Xu J. Immune modulation by mesenchymal stem cells. Cell Prolif 2020;53(1):e12712. DOI: 10.1111/cpr.12712
16. Le Blanc K., Rasmusson I., Sundberg B. et al. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet 2004;363(9419):1439-41. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16104-7
17. Li P., Gong Z., Shultz L.D. et al. Mesenchymal stem cells: From regeneration to cancer. Pharmacol Ther 2019;200:42-54. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.04.005
18. Liu J., Liu Q., Chen X. The immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells on regulatory B cells. Front Immunol 2020;14(11): 1843. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01843
19. Long Q., Upadhya D., Hattiangady B. et al. Intranasal MSCs-derived Al-exosomes ease inflammation, and prevent abnormal neuroge-nesis and memory dysfunction after status epilepticus.
Proc Natl Acad Sci USA 2017;114(17):E3536-E3545. DOI: 10.1073/pnas.1703920114
20. Melief S.M., Schrama E., Brugman M.H. et al. Multipotent stromal cells induce human regulatory T cells through a novel pathway involving skewing of monocytes toward anti-inflammatory macrophages. Stem Cells 2013;31(9):1980-91. DOI: 10.1002/stem.1432
21. Milczarek O., Jarocha D., Starowicz-Filip A. et al. Multiple autologous bone marrow-derived CD271(+) mesenchymal stem cell transplantation overcomes drug-resistant epilepsy in children. Stem Cells Transl Med 2018;7(1):20-33. DOI: 10.1002/sctm.17-0041
22. Perucca P., Scheffer I.E., Kiley M. The management of epilepsy in children and adults. Med J Aust 2018;208(5):226-33.
DOI: 10.5694/mja17.00951
23. Pitkänen A., Lukasiuk K., Dudek F.E. et al. Epileptogenesis. Cold Spring Harb Perspect Med 2015;5(10):a022822. DOI: 10.1101/cshperspect.a022822
24. Pittenger M.F., Discher D.E., Péault B.M. et al. Mesenchymal stem cell perspective: cell biology to clinical progress. NPJ Regen Med 2019;4:22. DOI: 10.1038/s41536-019-0083-6
25. Rana A., Musto A.E. The role of inflammation in the development of epilepsy. J Neuroinflamm 2018;15(1):144.
DOI: 10.1186/s12974-018-1192-7
26. Rani S., Ryan A.E., Griffin M.D. et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles: toward cell-free therapeutic applications. Mol Ther 2015;23(5):812-23. DOI: 10.1038/mt.2015.44
27. Ren G., Zhang L., Zhao X. et al. Mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide. Cell Stem Cell 2008;2(2):141-50.
DOI: 10.1016/j.stem.2007.11.014
28. Rodríguez-Fuentes D.E., Fernández-Garza L.E., Samia-Meza J.A. et al. Mesenchymal stem cells current clinical applications:
a systematic review. Arch Med Res 2021;52(1):93-101. DOI: 10.1016/j.arcmed.2020.08.006
29. Salem N.A., El-Shamarka M., Khadrawy Y. et al. New prospects of mesenchymal stem cells for ameliorating temporal lobe epilepsy. Inflammopharmacology 2018;26(4):963-72.
DOI: 10.1007/s10787-018-0456-2
30. Shaimardanova A.A, Chulpanova D.S., Mullagulova A.I. et al. Gene and cell therapy for epilepsy: a mini review. Front Mol Neurosci 2022 11;15:868531. DOI: 10.3389/fnmol.2022.868531
31. Shi C. Recent progress toward understanding the physiological function of bone marrow mesenchymal stem cells. Immunology 2012;136(2):133-8. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2012.03567.x
32. Shi Y., Su J., Roberts A.I. et al. How mesenchymal stem cells interact with tissue immune responses. Trends Immunol 2012;33(3):136-43. DOI: 10.1016/j.it.2011.11.004
33. Shorvon S. The concept of symptomatic epilepsy and the complexities of assigning cause in epilepsy. Epilepsy Behav 2014;32:1-8. DOI: 10.1016/j.yebeh.2013.12.025
34. Sole A., Grossetete S., Heintzé M. et al. Unraveling ewing sarcoma tumorigenesis originating from patient-derived mesenchymal stem cells. Cancer Res 2021;81(19):4994-5006.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3837
35. Szczepanik E., Mierzewska H., Antczak-Marach D. et al. Intrathecal infusion of autologous adipose-derived regenerative cells in autoimmune refractory epilepsy: evaluation of safety and efficacy. Stem Cells Int 2020;2020:7104243. DOI: 10.1155/2020/7104243
NEUROLOGY
ТОМ 18 / VOL. 18
1
ее es с
CS
36. Tropel P., Platet N., Platel J. C. et al. Functional neuronal differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Stem Cells 2006;24(12):2868-76.
DOI: 10.1634/stemcells.2005-0636
37. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease. Nat Rev Immunol 2008;8(9):726-36.
DOI: 10.1038/nri2395
38. Venturin G. T., Greggio S., Marinowic D.R. et al. Bone marrow mononuclear cells reduce seizure frequency and improve cognitive outcome in chronic epileptic rats. Life Sci 2011;89(7-8):229-34. DOI: 10.1016/j.lfs.2011.06.006
39. Voulgari-Kokota A., Fairless R., Karamita M. et al. Mesenchymal stem cells protect CNS neurons against glutamate excitotoxicity by inhibiting glutamate receptor expression and function. Exp Neurol 2012;236(1):161-70. DOI: 10.1016/j.expneurol.2012.04.011
40. Wang L., Zhao Y., Pan X. et al. Adipose-derived stem cell transplantation improves learning and memory via releasing neurotrophins in rat model of temporal lobe epilepsy. Brain Res 2021;1750:147121. DOI: 10.1016/j.brainres.2020.147121
41. Yagi H., Soto-Gutierrez A., Parekkadan B. et al. Mesenchymal stem cells: mechanisms of immunomodulation and homing. Cell Transplant 2010;19(6):667-79. DOI: 10.3727/096368910X508762
ORCID авторов / ORCID of authors
Р.Г. Гамирова / R.G. Gamirova: https://orcid.org/0000-0002-8582-592X
А.А. Шаймарданова / A.A. Shaymardanova: https://orcid.org/0000-0001-5151-7163
А.Ю. Барков / A.Yu. Barkov: https://orcid.org/0000-0003-4232-3994
А.А. Ризванов / A.A. Rizvanov: https://orcid.org/0000-0002-9427-5739
Д.С. Чулпанова / D.S. Chulpanova: https://orcid.org/0000-0002-3362-8967
A.И. Муллагулова / A.I. Mullagulova: https://orcid.org/0000-0001-9152-2338
B.В. Соловьева / V.V. Solovyeva: https://orcid.org/0000-0002-8776-3662
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета («Приоритет-2030»).
Funding. This work was supported by the Kazan Federal University Strategic Academic Leadership Program ("PRI0RITY-2030").
<
ю
>
Ш Q£
Q.
О
rn
Статья поступила: 11.09.2022. Принята к публикации: 12.12.2022. ш
Article submitted: 11.09.2022. Accepted for publication: 12.12.2022.
