CC BY
81ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Лейкозы
© Коллектив авторов, 2014
Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра
Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА, В.В. ТРОИЦКАЯ, Г.А. КЛЯСОВА, Л.А. КУЗЬМИНА, А.Н. СОКОЛОВ, Е.В. ПАРАМОНОВА, Г.М. ГАЛСТЯН, С.А. КЕССЕЛЬМАН, М.Ю. ДРОКОВ, В.А. ВАСИЛЬЕВА, Т.Н. ОБУХОВА, С.М. КУЛИКОВ, В.Г. САВЧЕНКО
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Treating patients with acute myeloid leukemias (AML) according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: the Coordinating Center's results
E.N. PAROVICHNIKOVA, V.V. TROITSKAYA, G.A. KLYASOVA, L.A. KUZMINA, A.N. SOKOLOV, E.V. PARAMONOVA, G.M. GALSTYAN, S.A. KESSELMAN, M.Yu. DROKOV, V.A. VASILYEVA, T.N. OBUKHOVA, S.M. KULIKOV, V.G. SAVCHENKO
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Рандомизированное сравнение 2 вариантов консолидации (две группы больных): 2 курса с цитарабином в средних (2-я группа — 1 г/м2) и стандартных (1-я группа 100 мг/м2) дозах в сочетании с идарубицином (8—12 мг/м2) и митоксантроном (10 мг/м2), после 2 курсов индукции 7+3 с даунорубицином (60 мг/м2) и последующие 6 курсов поддерживающей терапии.
Материалы и методы. С января 2010 по октябрь 2013 г. проведено российское многоцентровое исследование по лечению больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) по протоколу ОМЛ-01.10 (Clinical Trials.gov Identifier: NCT01587430). В исследование включили 243 больных ОМЛ из 21 центра, в том числе 71 (медиана возраста 38 лет) из ГНЦ; 35 рандомизированы в 1-ю группу, 36 — во 2-ю группу. Рандомизированные группы сбалансированы по основным клинико-лабораторным показателям. Благоприятный цитогенетический прогноз — 14 (21,9%) больных, промежуточный — 40 (62,5%), высокий — 10 (15,6%).
Результаты. До лечения умерли 2 больных, 1 отказался от лечения. Полная ремиссии (ПР) получена у 58 (85,3%) из 68 больных, ранняя летальность — 2 (2,9%), резистентность — 8 (11,8%). Умерли в ПР 4 (6,9%) больных. Отклонения от протокола (дозы, интервалы, число курсов) зафиксированы у 12 (20,7%) из 58. Еще 8 (11,8%) пациентов переведены на цитарабин в малых дозах из-за осложнений, выведены из протокола и в анализ рандомизированного сравнения не включены. Выполнено 20 трансплантаций аллогенного костного мозга — алло-ТКМ (7 родственных, 12 неродственных,
1 гаплоидентичная), из них 15 в первый ПР. У 68 больных 3-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 45,6%, безрецидивная выживаемость (БРВ) — 41,5%. ОВ в 1-й группе — 64,6%, во 2-й — 58,3%, БРВ в 1-й группе — 62%, во 2-й — 38,8% (р>0,5). ОВ в группе благоприятного прогноза составила 79,5%, промежуточного — 60%, высокого — 31,1%; БРВ — 81,8, 41,3 и 33,3% соответственно (р=0,1). Вариант консолидации не изменял выживаемость в указанных группах риска. Недостижение ПР после первого курса значительно снижает БРВ (33,9% по сравнению с 60%) и служит показанием к алло-ТКМ в первом ПР (БРВ без ТКМ составила 0, при ТКМ — 78%).
Заключение. По долгосрочным результатам между 2 вариантами консолидации различий не найдено. У 1/3 больных зафиксированы отклонения от протокола. При выполнении протокола эффективность лечения высокая. Алло-ТКМ в первой ПР существенно повышает БРВ в случае недостижения ПР после первого курса.
Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, рандомизация, многоцентровое исследование, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток.
Aim. To make a randomized comparison of 2 consolidation treatment options (two patient groups): 2 cycles of cytarabine in average (1g/m2 in Group 2) and standard (100 mg/m2 in Group 1) doses in combination with idarubicin (8—12 mg/m2) and mitoxantrone (10 mg/m2), after two 7+3 induction cycles of daunorubicin (60 mg/m2) and subsequent 6 cycles of maintenance therapy.
Subjects and methods. In January 2010 to October 2013, a Russian multicenter trial was conducted to treat patients with acute myeloid leukemias (AML) in accordance with the AML-01.10 protocol (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01587430). The trial enrolled 243 AML patients from 21 centers, including 71 patients (median age 38 years) from the State Hematology Center, Ministry of Health of the Russian Federation; 35 and 36 patients were randomized to Groups 1 and 2, respectively. The randomized groups were balanced by basic clinical and laboratory parameters. Favorable, intermediate, and high cytogenetic prognoses were in 14 (21.9%), 40 (62.5%), and 10 (15.6%) patients, respectively.
Results. Prior to treatment, 2 patients died; one patient refused treatment. Fifty-eight (85.3%) of the 68 patients achieved complete remission (CR); early deaths was in 2 (2.9%) and resistance in 8 (11.8%). Four (6.9%) patients died during CR. Protocol deviations (doses, intervals, and the number of cycles) were recorded in 12 (20.7%) of the 58 patients. Other 8 (11.8%) patients were switched to low-dose cytarabine because of complications, withdrawn from the protocol and not included into the analysis of randomized comparison. Twenty allogeneic bone marrow transplantations (allo-BMT) (7 related, 12 unrelated, and 1 haploidentical) were performed; of them 15 allo-BMTs were done during first CR. In the 68 patients, 3-year overall survival (OS) was 45.6%; relapse-free survival (RFS) was 41.5%. OS was 64.6% in Group 1 and 58.3% in Group 2; RFS was 62 and 38.8% in Groups 1 and 2, respectively (p>0.5). In the favorable, intermediate, and high prognosis groups, OS was 79.5, 60, and 31.1% and RFS was 81.8,
41.3, and 33.3%, respectively (p=0.1). The consolidation treatment option unchanged survival rates in the above risk groups. Unachieved CR after the first cycle considerably decreased RFS (33.9% versus 60%) and served as an indication for allo-BMT during first CP (RFS without BMT was 0; that with BMT was 78%).
Conclusion. No differences were found between both consolidation options according to long-term results. Protocol deviations were recorded in one-third of the patients. While implementing the protocol, the efficiency of treatment was high. Allo-BMT during first CR substantially increased RFS if CP was not achieved after the first cycle.
Key words: acute myeloid leukemia, randomization, multicenter trial, allogeneic bone marrow transplantation.
алло-ТКМ — трансплантация аллогенного костного мозга ОМЛ — острый миелоидный лейкоз
БК — бластные клетки ППР — первая полная ремиссия
БРВ — безрецидивная выживаемость ПР — полная ремиссия
ИАЛ — инвазивный аспергиллез легких ТКМ — трансплантация костного мозга
КМ — костный мозг ХТ — химиотерапия
ОВ — общая выживаемость ЦГИ — цитогенетическое исследование
Считается доказанным, что результаты лечения больных острыми лейкозами напрямую зависят от того, включаются ли больные в клинические исследования, а также от характера исследования — одно- или многоцентровое. Понятно, что многоцентровое исследование предоставляет более объективную информацию о реальной эффективности используемых протоколов, тем не менее подведение итогов и подробный разбор опыта одного центра может иметь существенное практическое значение.
Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов в общей сложности провела 5 рандомизированных исследований, включая ОМЛ-01.10. Во всех 5 исследованиях Гематологический научный центр (ГНЦ) Минздрава России был координационным центром, который помимо лечения больных осуществлял сбор данных по исследованиям, проводил промежуточный и окончательный анализ текущих клинических исследований, осуществлял рандомизацию пациентов, оказывал кон-
Сведения об авторах:
Троицкая Вера Витальевна — зав. научно-клиническим отд-нием высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения
Клясова Галина Александровна — зав. научно-клинической лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии
Кузьмина Лариса Анатольевна — зав. научно-клиническим отд-нием трансплантации костного мозга
Соколов Андрей Николаевич — с.н.с. научно-клинического отд-ния высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения
Парамонова Евгения Владимировна — клинический ординатор научно-клинического отд-ния высокодозной химиотерапии гемо-бластозов и депрессий кроветворения
Галстян Геннадий Мартинович — зав. научно-клиническим отд-нием реаниматологии и интенсивной терапии Кессельман Станислав Анатольевич — врач научно-клинического отд-ния реаниматологии и интенсивной терапии Дроков Михаил Юрьевич — аспирант научно-клинического отделения трансплантации костного мозга
Васильева Вера Алексеевна — аспирант научно-клинического отделения трансплантации костного мозга
Обухова Татьяна Никифоровна — зав. научно-клинической лаб. кариологии
Куликов Сергей Михайлович — рук. информационно-аналитическим отд.
Савченко Валерий Григорьевич — Генеральный директор
сультативную помощь по ведению больных, организовывал 2—3 раза в год рабочие совещания, предоставлял центрам-участникам информацию об итогах работы в электронном виде и разрабатывал совместно со всеми участниками новые протоколы лечения больных острыми лейкозами [1—3].
В пятом рандомизированном многоцентровом исследовании ОМЛ-01.10 (Clinical Trials.gov Identifier: NCT 01587430) ключевым стало использование антрациклино-вых антибиотиков в высоких дозах и в индукции, и в консолидации (суммарная доза в пересчете на даунорубицин составляла 720 мг/м2 до 2011 г., 660 мг/м2 — после 2011 г.), длительная круглосуточная инфузия цитарабина во втором индукционном курсе и сравнение 2 вариантов консолидации — со средними (1 г/м2) и стандартными (100 мг/м2) дозами цитарабина, с последующей поддерживающей терапией 6 курсами с цитарабином с 6-меркаптопурином. Кроме того, были существенно расширены показания к реализации трансплантации аллогенного костного мозга (алло-ТКМ).
Целью настоящей работы стал анализ эффективности указанного протокола, выполняемого в условиях академического высокоспециализированного гематологического центра.
Материалы и методы
Исследование начато в январе 2010 г. и завершено в октябре 2013 г. В общей сложности из 21 гематологического центра ран-домизированы 243 больных острым миелоидным лейкозом — ОМЛ (медиана возраста 44 года; при исключении больных из ГНЦ — 48 лет). В анализ, представляемый в настоящей работе, включена информация только о больных, лечение которых проводили в координационном центре (ГНЦ).
Структура исследования приведена на рис. 1.
Программу 7+3 выполняли по следующей схеме: цитарабин 100 мг/м2 2 раза в сутки в 1—7-й день, даунорубицин 60 мг/м2 1 раз в сутки в 1—3-й день. Цитарабин во втором индукционном курсе вводили в дозе 200 мг/м2 в виде постоянной круглосуточ-
Контактная информация:
Паровичникова Елена Николаевна — зав. научно-клиническим отд. высокодозной химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4; тел.: +7(495)613-4313; e-mail: elenap@blood.ru
Рис. 1. Структура исследования.
7 — подчеркивание означает длительную инфузию цитарабина во втором курсе индукции.
Таблица 1. Распределение FAB-вариантов ОМЛ в зависимости от варианта консолидации
Вариант консолидации
FAB-вариант ОМЛ -
1-я группа (и=36)_2-я группа (и=35)
МО (ОМЛ недифференцированный) 5 (13,9%) 3 (8,7%)
М1/2 (ОМЛ с/без созревания) 12 (33,3%) 13 (37,1%)
М4 (острый миеломонобластный лейкоз) 15 (41,6%) 15 (42,8%)
М5 (острый монобластный лейкоз) 2 (5,5%) 3 (8,6%)
М6 (острый эритробластный лейкоз) 0 1 (2,8%)
М7 (острый мегакариобластный лейкоз) 2 (5,5%) 0
ной инфузии, доза даунорубицина соответствовала таковой в первом индукционном курсе.
В первом варианте консолидации в программе 7+3 использовали идарубицин в дозе 12 мг/м2 в первом курсе и митоксан-трон в дозе 10 мг/м2 во втором курсе. Цитарабин в первом и втором консолидирующих курсах вводили в дозе 100 мг/м2 2 раза в сутки в 1—7-й день.
Во втором варианте консолидации применяли программу 1дАС-Ыа, в которую входил цитарабин в дозе 1 г/м2 2 раза в сутки в 1—3-й день в сочетании с идарубицином в дозе 12 мг/м2 в 3—5-й день (с июня 2011 г. используется 8 мг/м2), и программу 1дАС-МИо, в которой вместо идарубицина использовали митоксантрон в дозе 10 мг/м2 в 3—5-й день.
Поддерживающая терапия при обоих вариантах консолидации была одинаковой и состояла из 6 курсов 5+5 (цитарабин в дозе 100 мг/м2 2 раза в сутки в 1—5 день, 6-меркаптопурин в дозе 60 мг/м2 внутрь в 1—5-й день).
В этом исследовании трансплантацию костного мозга (ТКМ) от родственного НЬА-идентичного сиблинга считали показанием для всех больных ОМЛ в первой полной ремиссии (ППР), кроме больных с ту16 и 1;(8;21).
Собираемая в ходе исследования информация заносится в базу данных, которая поддерживается в ГНЦ. Накопленные данные один раз в год в полном объеме предоставляются центрам-участникам. К моменту промежуточного анализа в январе 2014 г. (по данным только центра-координатора) в базе была представлена информация, собранная при регистрации и рандомизации (пол, возраст, вариант ОМЛ, вариант консолидации, дата начала лечения) и предварительная информация клинического мониторинга о 239 больных.
В ГНЦ с января 2010 г. по октябрь 2013 г. госпитализирован 71 больной (медиана возраста 38 лет) первичным ОМЛ, ранее не получавший лечение по поводу своего заболевания. В 1-ю группу рандомизированы 36 больных с медианой возраста 34 года (17— 59 лет) — 14 (38,9%) мужчин и 22 (61,1%) женщины. Во 2-ю группу рандомизированы 35 больных с медианой возраста 41 год
(17—59 лет) —17 (48,6%) мужчин и 18 (51,4%) женщин. Распределение вариантов ОМЛ (по FAB-классификации) отражено в табл. 1.
Исходные клинико-лабораторные показатели 71 больного в зависимости от варианта консолидации представлены в табл. 2.
Цитогенетическое исследование (ЦГИ) выполнено у 68 (95,8%) больных, из них у 4 митозов не выявлено (табл. 3).
Для оценки токсичности лечения применяли следующие критерии: 1) длительность лейкопении (количество лейкоцитов менее 1-109/л) после курсов индукции и консолидации; 2) частота развития тяжелых инфекционных осложнений (пневмония, сепсис, некротическая энтеропатия); 3) объем заместительной терапии концентратом тромбоцитов; 4) отклонения от протокола и выведение больных из протокола вследствие осложнений.
Эффективность лечения оценивали по проценту достижения полных ремиссий (ПР), по ранней летальности (учитывали случаи смерти в период 2 индукционных курсов; однако летальный исход, зарегистрированный после второго курса у больных в ПР после первого курса, расценивали как смерть в консолидации), проценту рефрактерных форм (недостижение ПР после 2 курсов индукции) и смертей в ремиссии.
При анализе долгосрочных результатов оценивали общую выживаемость (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) у всех больных, которые включены в исследование и которым начата химиотерапия (ХТ). Сравнительную оценку выживаемости в рандомизированных группах осуществляли в соответствии с выполнением протокола, т.е. только у 60 больных, которых не исключили из протокола вследствие токсических и инфекционных осложнений после второго/третьего курса ХТ (и=8).
При расчете общей выживаемости продолжительность жизни отсчитывали от 1-го дня терапии до дня смерти от любых причин, при этом использовали данные всех больных, включенных в исследование. БРВ оценивали только у больных с ПР; продолжительность жизни отсчитывали от дня достижения ремиссии до рецидива или смерти от любых причин. Точкой «цензурирования» считали дату последнего контакта с больным, или дату про-
Таблица 2. Исходные клинико-лабораторные параметры больных в зависимости от варианта консолидации
Показатель
Вариант консолидации
1-я группа (n=36)
2-я группа (n=35)
Гемоглобин, г/л 79 (51 — 131) 86 (39—139)
Лейкоциты, -109/л
число больных с уровнем >100-109/л 16,1 (0,7—238) 21,0 (1,7—408,0)
n=5 n=4
Тромбоциты, -109/л 67 (0—320) 45 (4—319)
БК, к/м, % 69,6 (26—93) 74,8 (23,4—98)
БК, п/к, % 41,0 (0—98) 55,0 (0—93)
Креатинин, ммоль/л 78 (46—160) 85 (32—140)
Билирубин, ммоль/л 13,6 (6,8—42) 11,5 (5—47,6)
Альбумин, г/л 33 (20—48) 37 (23—68)
ЛДГ, МЕ 1157 (299—6653) 1103 (231—8159)
Примечание. Здесь и в табл. 5: данные представлены как медиана (разброс). к/м — в костном мозге, п/к — в периферической крови; БК — бластные клетки; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
Таблица 3. Результаты Ц.ГИ у 68 больных в зависимости от варианта консолидации
Факторы риска по результатам ЦГИ
Вариант консолидации
1-я группа (n=32)
2-я группа (n=32)
Благоприятные 8 (25%) 6 (18,8%)
Промежуточные 21 (65,6%) 19 (59,3%)
включая нормальный кариотип 15 (44,1%) 13 (38,2%)
Неблагоприятные 3 (9,4%) 7 (21,9%)
ведения любого лабораторного анализа для больных, находящихся под наблюдением в стационаре на этот момент.
Для статистической обработки полученных данных использовали стандартные методы описательной статистики, частотный и событийный анализ. Пороговый уровень статистической значимости выбран, равным 0,05. Статистические расчеты проводили с помощью программы STATVIEW и процедур пакета SAS 9.3
Результаты и обсуждение
При анализе исходных демографических и клинико-лабораторных данных, представленных в табл. 2, следует обратить внимание на несколько фактов. Больные, поступающие в ГНЦ, моложе госпитализируемых в региональные гематологические центры: медиана возраста 38 лет против 47 лет. Если рассматривать уровень ЛДГ как косвенный признак развернутой стадии лейкемического процесса, то в ГНЦ поступают больные с более «запущенной» формой ОМЛ: медиана уровня ЛДГ 1105 МЕ по сравнению с 551 МЕ в регионах. Эти различия свидетельствуют о некотором отборе больных в федеральный центр, которые могут повлиять на эффективность терапии ОМЛ. Следует отметить разнонаправленность этого отбора. Более молодой возраст больных увеличивает эффективность лечения. Однако существенное увеличение (в 3 раза) уровня ЛДГ служит отрицательным фактором, значительно ухудшающим прогноз ОМЛ. Косвенным признаком этого является смерть 2 больных (кардиогенный и септический шок) в течение 2 дней от момента госпитализации до начала специфической ХТ (возраст умерших до лечения больных оставил 20 и 39 лет, уровень ЛДГ 1978 МЕ). В анализ эффективности исследуемого протокола ОМЛ-01.10 эти больные не включены.
Сопоставление распределения исходных лабораторных параметров в обеих группах позволяет сделать заключение, что эти группы довольно однородны. Различий по набору ключевых неблагоприятных прогностических признаков (гиперлейкоцитоз, МО-вариант ОМЛ, неблагоприятные факторы по результатам ЦГИ) не найдено (см. табл. 1—3).
Результаты индукционной терапии оценены у 68 из 71 поступившего. Помимо 2 больных, умерших до начала терапии, один сразу отказался от ХТ и был выписан. Следует обратить внимание, что эффективность 2 курсов 7+3 с дозой даунорубицина 60 мг/м2 на одно введение и постоянной инфузией цитарабина во втором курсе очень высокая. В целом частота достижения ПР составила 85,3%. С учетом вполне обычной доли рефрактерных форм ОМЛ (11,8%) ранняя летальность в нашем центре достигала 2,9%. По результатам прежних российских исследований, проведенных в 2000-е годы, ранняя летальность составляла 10—19%, объективно отражая ситуацию в рамках многоцентрового взаимодействия [2]. В 5 немецких исследованиях, в которых сравнивался собственный протокол с общей стандартной «ветвью» лечения (курсы 7+3), ранняя летальность (смерть в течение 3 мес лечения) составляла 5% на общей «ветви» и варьировала от 1 до 12% на других [4]. По данным американских исследователей, за 2 десятилетия ранняя летальность (определяемая ими как летальность в течение 4 нед терапии) значительно снизилась как в рамках многоцентровых исследований (в SWOG: с 18 до 3%), так и в специализированных центрах (в MD Anderson Cancer Center: с 16 до 4%) [5]. Согласно представленной информации процент смерти в период индукционной терапии в настоящее время приблизительно одинаков по данным разных исследовательских групп.
Таблица 4. Результаты индукционной терапии в зависимости от варианта консолидации и процент реализации ТКМ
Результат терапии
Вариант консолидации
1-я группа (и=34)
2-я группа (и=34)
Итого
ПР 30 (88,2%) 28 (80%) 58 (85,3%)
после первого курса 21 (61,8%) 20 (57,1%) 41 (60,3%)
Резистентность 3 (8,8%) 5 (14,3%) 8 (11,8%)
Ранняя смерть 1 (2,9%) 1 (2,8%) 2 (2,9%)
Смерть в ремиссии 1/30 (3,3%) 3/28 (10,7%) 4/58 (6,9%)
Алло-ТКМ в ППР* 7 6 13/58(24,1%)
Примечание. * — не включены 2 больных, выведенных из протокола, у которых в дальнейшем получена ПР.
Сложность сравнения ранней летальности в различных исследованиях заключается в том, что нет единого унифицированного определения этого понятия. Опубликованы критерии оценки ответа на терапию при ОМЛ, которые должны использоваться в клинических исследованиях [6], но во многих публикациях, оценивающих собственные протоколы лечения, даются собственные дефиниции. Следует признать, что и в международных критериях нет четкости и однозначности в определениях. Эти критерии являются обобщающими для понятия «смерть больного в процессе индукционной терапии». Смерть входит в группу исходов, характеризующих неудачи в лечении, наряду с резистентностью. Смертью в процессе индукционной терапии называют следующие исходы: 1) смерть в аплазии костного мозга (КМ) — смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотокси-ческого агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной результатами пункции костного мозга; 2) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; 3) смерть больного в период проведения курса ХТ; 4) смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в периферической крови которого не выявляются БК, но пункция КМ не выполнена.
В нашем исследовании к ранней летальности мы относили смерть в период первого или второго индукционного цикла независимо от параметров кроветворения (если у больного ПР получена после первого курса индукции, а больной умер после второго курса, то исход расценивали как смерть в консолидации/ремиссии).
Невысокую летальность в ГНЦ мы относим к субъективным характеристикам эффективности работы клинического центра, поскольку ГНЦ является квалифицированным высокоспециализированным учреждением. Необходимо отметить, что в период индукционного лечения фактически 20% больных по разным причинам поступают в отделение реанимации и интенсивной терапии (пневмотораксы при установке центрального венозного катетера, нарушение ритма сердца, судорожный синдром и, конечно, септические осложнения, дыхательная и сердечная недостаточность).
Как видно из табл. 4, различий в группах рандомизации по итогам индукции нет и не должно быть, так как индукционная терапия одинакова. При оценке частоты постремиссионных событий складывается впечатление, что второй вариант консолидации более токсичен, и во 2-й группе зарегистрировано 3 смертельных исхода вследствие тяжелых инфекций в аплазии по сравнению с одним
в 1-й группе. Кроме того, 2 больным, рандомизированным во 2-ю группу, после первого курса консолидации со средними дозами цитарабина в сочетании с идарубици-ном пришлось экстренно по жизненным показаниям выполнять ТКМ от аллогенного ИЬА-совместимого донора в период глубочайшей аплазии КМ на 33-й день перерыва после курса. Это позволило восстановить кроветворение и купировать инфекционные осложнения (инвазивный аспергиллез легких — ИАЛ, генерализованная синегной-ная инфекция, менингоэнцефалит). Эти больные живы, но абсолютно очевидна избыточная токсичность выполненного лечения. Информация по частоте развития инфекционных осложнений, гематологической токсичности представлена далее.
В 1-й и 2-й группах рандомизации продолжительность миелотоксического агранулоцитоза в период консолидации абсолютно сопоставима с таковой в период индукции. Как представлено в табл. 5, самый длительный период аплазии КМ отмечен у больных на первом индукционном курсе и на последнем консолидирующем: в 1-й группе — 16 и 16 дней, во 2-й группе — 15 и 18 дней соответственно. При его расчете учитывалось лишь общее количество лейкоцитов менее 1-109/л, хотя длительность гранулоцитопении — значительно (на 5—7 дней) больше. Приведенные показатели не существенно различаются в группах, но с лета 2011 г. в протокол внесены коррекции: во втором варианте консолидации доза идарубицина снижена с 12 до 8 мг/м2. Первый предварительный анализ дозы 12 мг/м2 продемонстрировал избыточную миелоток-сичность идарубицина со средними дозами (18 дней аплазии КМ в сравнении с 14 днями после терапии по программе 7+3) [3]. Мы полагаем, что антрациклиновые антибиотики в высоких дозах, используемых как в первых курсах индукции, так и в курсах консолидации, дают выраженный миелосупрессивный эффект, и это закономерно сопровождается развитием инфекционных осложнений. Необходимость применения цитарабина в средних дозах при использовании таких доз антрациклинов очень сомнительна. По длительности интервалов между курсами (см. табл. 5) различий между вариантами консолидации не получено. Тем не менее объем необходимой транс-фузионной поддержки концентратом тромбоцитов был больше на фоне консолидации с цитарабином в средних дозах: после первого курса — 28 доз тромбоцитов против 16 доз, после второго курса — 18 доз против 24 доз.
Продолжительные миелотоксические агранулоцито-зы после каждого из применяемых курсов закономерно
Таблица 5. Длительность лейкопении (количество лейкоцитов менее 1-109/л), продолжительность интервалов между курсами и объем заместительной терапии концентратом тромбоцитов в зависимости от варианта консолидации
_ т_ , Вариант консолидации
Показатель Курс индукции/консолидации -
1-я группа 2-я группа
Длительность цитопении, дни Первый 16 (0- -67) 15 (3— -42)
Второй 12 (2— -45) 12 (2— -57)
Третий 11 (0— -40) 13 (4— -30)
Четвертый 16 (2— -41) 18 (2— -45)
Интервалы между курсами, дни Первый—второй 31 (13— -42) 34 (26- —47)
Второй—третий 36 (27— -61) 37(27— -109)
Третий—четвертый 42 (32— -96) 44 (31 —76)
Четвертый — поддерживающая терапия 46 (28— -81) 47(30— -119)
Число доз концентрата тромбоцитов Первый 34 (8— 140) 50 (16— -132)
Второй 22 (8— -92) 28 (1 — -85)
Третий 16 (4— 102) 28 (4— 136)
Четвертый 18 (1 — -90) 24 (12— -181)
Таблица 6. Частота развития тяжелых инфекционных осложнений у больных в процессе проведения курсов индукции и консолидации в зависимости от варианта консолидации
Осложнение
Число больных с инфекционными осложнениями в период
индукции (п=68)
консолидации (п=58)
1-й вариант (п=30)
2-й вариант (п=28)
первый курс (п=68)
второй курс (п=62)
первый курс (п=25)
второй курс (п=20)
первый курс (п=25)
второй курс (п=17)
Пневмония 47 (69,1%)* 25 (41%)* 7 (28%)* 10 (52,6%) 15 (60%)* 8 (47%)
Сепсис 12 (17,6%) 18 (29,5%) 3 (12%) 5 (26,3%) 5 (20%) 6 (35,3%)
Некротическая энтеропатия 23 (33,8%) 29 (47,5%) 4 (16%)* 2 (10,5%) 10 (40%)* 7 (41,2%)
Нет 1 (1,5%) 0 0 1 (5,3%) 0 1 (5,9%)
Примечание. * — статистически значимо различающиеся показатели ^<0,05).
сопровождались развитием тяжелых инфекционных осложнений. Частота развития наиболее тяжелых осложнений после курсов индукции и консолидации в зависимости от варианта консолидации представлена в табл. 6. Приведенные данные свидетельствуют о крайне высокой частоте развития пневмонии, сепсиса, некротической эн-теропатии. В процессе проведения первого курса индукционной терапии пневмония диагностирована фактически у 70% больных, сепсис — у 17,6%, некротическая эн-теропатия — у 33,8%. По итогам прошлого многоцентрового исследования ОМЛ-06.06, частота развития диагностики этих осложнений составляла на первом курсе индукции 50, 19 и 17% соответственно [3]. Понятно, что трудно сравнивать одноцентровое исследование с результатами работы нескольких центров, но приведенный анализ указывает на такие факторы, как более четкая диагностика пневмоний (частая компьютерная томография легких), так и гипердиагностика (поражения легочной ткани неинфекционной природы интерпретируются как пневмония). Высокая частота развития некротической энтеро-патии на всех этапах лечения, по-видимому, ассоциирована с применением на всех курсах антрациклиновых антибиотиков в высоких дозах. Результаты, представленные в табл. 6, также указывают, что в период консолидации частота развития инфекционных осложнений фактически аналогична таковой в период индукции. В то же время сравнение двух вариантов консолидации позволяет сделать заключение, что в варианте с цитарабином в средних
дозах частота развития пневмонии и некротической энте-ропатии значительно выше, чем при консолидации с ци-тарабином в стандартных дозах.
Крайне важным показателем в оценке инфекционных осложнений на фоне курсов индукции/консолидации является частота развития ИАЛ. В целом это осложнение зарегистрировано у 15 (в 1-й группе у 7, во 2-й группе у 8) из 68 (22%) пролеченных больных. В анализ не включены больные, у которых ИАЛ диагностирован на этапе лечения рефрактерной формы ОМЛ. Следует отметить, что исходные клинико-лабораторные характеристики у этих больных существенно не отличались от остальных. Медиана возраста составила 33 года (17—53 года), исходный лейкоцитоз — 13,3Т09/л (0,9—408-109/л), причем в обеих группах исследования зарегистрировано по одинаковому числу (п=2) больных с гиперлейкоцитозом, уровень ЛДГ составил 1014 МЕ (397—4336 МЕ). У 13 (86,7%) из этих больных получена ПР, причем у 6 из 13 — после второго курса, у 2 (13,3%) констатирована рефрактерная форма ОМЛ. Ранняя летальность на первых 2 индукционных курсах составила 0. В табл. 7 представлена частота развития ИАЛ в зависимости от этапа терапии. Вид ИАЛ оценен по критериям EORTC/MSG.
Таким образом, на этапе индукционного лечения частота развития ИАЛ составила 10,3%;высокий, фактически аналогичный показатель получен на этапе консолидирующего лечения: в 1-й группе 10% и во 2-й группе 17,8%. В 2012—2013 гг. не зарегистрировано ни одного
Таблица 7. Частота развития ИАЛ у больных в процессе проведения курсов индукции и консолидации в зависимости от варианта консолидации
Число больных с ИАЛ в период
Вариант ИАЛ по кри- индукции (п=68) консолидации (п =58)
териям EORTC/MSG 1-й вариант (п=30) 2-й вариант (п=28)
первый курс второй курс первый + второй курс первый + второй курс
Доказанный —— — 2
Вероятный 3 4 2 3
Возможный —— 1 —
Итого 7 (10,3%) 3 (10%) 5 (17,8%)
Таблица 8. Отклонение от протокола и исключение из протокола больных в зависимости от варианта консолидации
Отклонение
Вариант консолидации
1-я группа (п=36) 2-я группа (п=35)
Итого
Смерть до начала лечения 1 1 2 (2,8%)
Отказ от лечения до начала терапии 1 0 1
Отказ от лечения в ходе терапии 0 1 1/68 (1,5%)*
Изменение доз препаратов и курсов 3 6 9/58 (15,5%)**
Длительные интервалы вследствие цитопении (>60 дней) 1 2 3/58 (5,2%)
Выведение из протокола (перевод на МДЦ) 4 4 8/68 (11,8%)
Примечание. * — процент отказов в ходе лечения и исключения из протокола вычисляли от общего числа больных, которым начали лечение; ** — процент больных, у которых изменялись дозы и имелись избыточно длительные цитопении, вычисляли от числа больных в ПР.
случая ИАЛ в период индукционной терапии. По всей видимости, это связано с введением программы селективной профилактики позаконазолом у больных из группы риска развития ИАЛ (гиперлейкоцитозы, перевод из другого лечебного учреждения, отсутствие ремиссии после первого курса). Следует также отметить, что это грозное осложнение только в одном случае явилось причиной вывода больного из протокола.
Приходится признать, что токсичность лечения больных ОМЛ не удалось уменьшить. Полнота выполнения протокола в рамках академического учреждения также не достигает 100%. В табл. 8 приведены данные по различным видам отклонений от протокола. Видно, что в общей сложности значительные отклонения определялись фактически у 1/3 больных: у 15,5% модификация доз, количества и последовательности курсов консолидации, у 12% больных пришлось перейти на терапию с цитарабином в малых дозах, у 5% отмечены исключительные по своей длительности цитопении, которые не укладывались в рамки, предусмотренные протоколом.
Совершенно очевидно, что необходим полный результирующий анализ всех данных многоцентрового исследования по завершении их сбора и верификации. Только он позволит сделать надежное заключение об эффективности и токсичности указанного протокола. Тем не менее результаты одноцентрового анализа уже указывают на «болевые точки».
Анализ выживаемости больных, включенных в исследование ОМЛ-01.10, выполнен в несколько этапов. Как отмечалось ранее, 3 больных были исключены из анализа сразу (2 умерли до начала лечения, 1 — отказался до начала лечения). Затем подведены итоги по результатам лечения всех больных ОМЛ (п=68), независимо от того, были они выведены из протокола или нет; 3-летняя ОВ со-
ставила 45,6%, БРВ — 41,6%, вероятность развития рецидива — 54,7%. Эти показатели мало отличаются от данных, приведенных в литературе. Второй этап анализа проведен в группе 60 больных, которые получили (даже с отклонениями) программу, предусмотренную протоколом. Именно для этих больных выполнено сравнение двух вариантов консолидации.
Как представлено на рис. 2, ОВ и БРВ больных, рандомизированных на курсы консолидации с цитарабином в стандартных (1-я группа) и средних (2-я группа) дозах, значимо не различаются: 3-летняя ОВ в 1-й группе составила 64,6%, во 2-й — 58,3%, БРВ в 1-й группе — 62%, во 2-й — 38,8% (р>0,5). ОВ больных с факторами благоприятного прогноза по результатам ЦГИ составила 79,5%, промежуточного — 60%, с факторами высокого риска — 31,1%; БРВ — 81,8, 41,3 и 33,3% соответственно (р=0,1). При этом вариант консолидации значительно не изменял выживаемость в группах риска. Результаты нашего исследования могут свидетельствовать о том, что антрацикли-новые антибиотики в высоких дозах и их чередование (да-унорубицин, идарубицин, митоксантрон) позволяют отказаться от использования цитарабина в средних дозах (1 г/м2) во всех группах. Конечно, группы сравнения невелики, но устойчивое мнение о необходимости использования цитарабина в высоких дозах (1 г/м2 и более) у больных группы благоприятного прогноза может быть пересмотрено — разные антрациклиновые антибиотики в высоких дозах в сочетании с цитарабином в стандартных дозах являются адекватной альтернативой.
Описывая эффективность и воспроизводимость протокола, в котором выполнение алло-ТКМ предусмотрено для больных, у которых есть возможность ее выполнить, следует подчеркнуть, что всего выполнено 20 (29,4%) из 68 трансплантаций. Среди этих больных, есть те, кому алло-
Рис. 3. БРВ больных в зависимости от времени достижения ПР: после первого (1) или второго (2) курса индукции.
р=0,003.
Рис. 2. ОВ (а) и БРВ (б) больных в зависимости от группы консолидации: в 1-й группе (1) или во 2-й группе (2).
а — п=68, p>0,5; б — п=58, p>0,5. Здесь и на рис. 3, 4: * — оценка вероятности прожить без развития «события».
ТКМ выполнили после выведения из протокола, но в ПР (п=2); вне состояния ПР (первичная рефрактерность — 1, рефрактерный рецидив — 1) или в период второй ПР (п=3). Таким образом, среди больных, включенных в протокол, количество трансплантаций, выполненных в период ППР, составило 13. Эти больные фактически не отличались от общей популяции больных ОМЛ по наличию факторов риска: медиана возраста 41 год, лейкоцитоз в момент диагностики 25,0Т09/л, ЛДГ 819 МЕ, 2 больных — из благоприятной по цитогенетике группы, одна — из неблагоприятной, 8 — из промежуточной, у 2 кариотип неизвестен; у 7 ПР достигнута после второго курса индукции/консолидации.
Для сравнительного анализа выживаемости больных, которым провели алло-ТКМ, в группу сравнения включали тех, кто прожил не менее 4 мес в ПР и кому продолжали ХТ и не выполнили. Трехлетняя БРВ больных, которым выполнена алло-ТКМ, составила 70%, что статистически незначимо выше, чем у больных, получающих ХТ, — 38,1% (р=0,19).
Рис. 4. БРВ больных, проживших в ППР не менее 4 мес, только в случае применения ХТ или при выполнении ТКМ в зависимости от времени достижения ПР (р<0,001).
1Х — больные, у которых ПР достигнута после первого курса и которым не выполнили ТКМ; 1У — больные, у которых ПР достигнута после первого курса и которым выполнили ТКМ; 2Х — больные, у которых ПР достигнута после второго курса и которым не выполнили ТКМ; 2У — больные, у которых ПР достигнута после второго курса и которым выполнили ТКМ.
Очень важным неблагоприятным фактором, выявленным и подтвержденным в многочисленных исследованиях, стало недостижение ПР после первого курса. БРВ больных, у кого ПР получена после первого курса, значительно выше (60%), чем у больных, достигших ПР после второго курса индукции (33,9%) (рис. 3). Если выполнить анализ, включив в группы сравнения только пациентов, которые прожили в ППР не менее 4 мес, можно получить чуть более объективное заключение об эффективности алло-ТКМ, выполненной в период ППР, и просто ХТ. Как представлено на рис. 4, при достижении ПР после второго курса индукции и невозможности выполнить больному алло-ТКМ, после 9 мес БРВ составляет 0. Во
а
б
Таблица 9. Факторы, значимо влияющие на ОВ: результаты анализа с помощью модели Кокса (п=68)
Фактор риска Относительный риск р (х2) Количество тромбоцитов <25-109/л 2,45 0,067 Группа высокого риска_2,27_0,090
Таблица 10. Факторы, значимо влияющие на БРВ: результаты анализа с помощью модели Кокса (п=58)
Фактор риска Относительный риск р (х2) Получение ПР после второго курса 10,54 0,0002 ЛДГ >1100 МЕ 7,24 0,0014 Количество тромбоцитов <25-109/л 6,84 0,0045 Женский пол_3,10_0,028
всех других случаях (достижение ПР после первого курса на фоне ХТ и на фоне ТКМ; достижение ПР после второго курса и ТКМ) 2-летняя БРВ является сопоставимой: 59,9, 50 и 78% соответственно. Конечно, группы сравнения малы, но у врачей-исследователей координационного центра не вызывает сомнения следующий принцип: если ПР у больного ОМЛ получена после второго курса индукции, ему необходимо выполнять алло-ТКМ.
Для более детального изучения факторов прогноза ОВ и БРВ и их взаимодействия проведен многофакторный анализ, который выполнен с помощью пошаговой процедуры пропорциональных рисков (модель Кокса). Перед выполнением процедуры численные показатели преобразовывали в бинарные в соответствии с выбранными экспертами порогами. При анализе ОВ и БРВ в пошаговую модель включали следующие признаки: пол, возраст (<40 и >40 лет), количество лейкоцитов (медиана на момент поступления < 16-109 и >16-109/л), тромбоцитов (<25'109 и >25'109/л), БК в периферической крови (<50 и >50%), БК в пунктате КМ (<70 и >70%), концентрация альбумина (<35 и >35 г/л), активность ЛДГ (<1100 и >1100 МЕ), группа риска по результатам ЦГИ (неблагоприятные факторы риска по сравнению с факторами промежуточного риска и благоприятного прогноза), время достижения ПР (после первого или второго курса индукции).
В результате выполнения пошаговой процедуры отобраны 2 наиболее значимых фактора, негативно влияющие на ОВ: высокая группа риска по результатам ЦГИ и количество тромбоцитов <25'109/л (табл. 9). Эти результаты свидетельствуют, что при использовании данного протокола риск смерти больных, у которых в дебюте заболевания количество тромбоцитов было менее 25'109/л, в среднем в 2,5 раза выше, чем у пациентов, у которых их количество выше указанного порога; кроме того, принадлежность к группе высокого риска по результатам ЦГИ повышает в среднем в 2,7 раза вероятность летального исхода.
При анализе факторов, негативно влияющих на БРВ больных, в результате пошаговой процедуры отобраны 4 наиболее значимые: достижение ПР после второго курса, уровень ЛДГ более 1100 МЕ, количество тромбоцитов <25'109/л и женский пол (табл. 10). Крайне высокую прогностическую значимость имеет достижение ПР после второго курса — риск неблагоприятных исходов (смерть, рецидив) у таких больных в 10 раз выше, чем у тех, у кого
ПР получена после первого курса. Все остальные перечисленные факторы также имеют независимую негативную прогностическую значимость.
Выполненный многофакторный анализ по данным координационного центра, конечно, требует уточнения, а его результаты — подтверждения после сбора полных данных, полученных в многоцентровых исследованиях. Тем не менее можно считать практически доказанным существование неблагоприятных факторов риска как по результатам ЦГИ, так и крайне высокой активности ЛДГ и недостижении ПР после первого курса индукционной терапии.
Заключение
Подводя итоги исследования ОМЛ-01.10, выполненного в координационном центре, можно прийти к следующим выводам.
Частота достижения полных ремиссий при использовании этого протокола в нашем центре высокая — 85% (однако необходимо «делать поправку» на более молодой возраст госпитализируемых в ГНЦ больных, высокую специализацию отделения, в котором выполняется лечение, а также на наличие гематологической реанимации, которая позволяет получать минимальную раннюю летальность — 2,9%).
Протокол ОМЛ-01.10, основанный на применении разных антрациклинов в высоких дозах (суммарная доза 660 мг/м2), является миелосупрессивной программой, при выполнении которой длительность миелотоксического агранулоцитоза в период консолидации сопоставима с таковой во время индукционного лечения.
Инфекционные осложнения развиваются у большинства больных, особенно следует отметить крайне высокую частоту диагностики пневмоний и некротической энтеро-патии на всех курсах индукции/консолидации, особенно на первом индукционном курсе (67 и 38% соответственно). Частота развития ИАЛ на индукционном этапе составляет 10,3%, на консолидирующем — 13,8%.
Отклонения от протокола в постремиссионный период (дозы, интервалы, количество курсов) зафиксированы у 12 (20,7%) из 58 больных. Еще 8 (11,8%) из 68 больных переведены на МДЦ из-за осложнений, выведены из протокола и не включены в анализ рандомизированного сравнения. Таким образом, фактически у 1/3 больных за-
фиксированы проблемы с выполняемостью программы лечения.
Для всех 68 больных ОМЛ 3-летняя ОВ составила 45,6%, БРВ — 41,5%.
При анализе только тех больных, у которых удалось (даже с отклонениями) реализовать протокол лечения, ОВ в 1-й группе рандомизации составила 64,6%, во 2-й группе — 58,3%, БРВ в 1-й группе — 62%, во 2-й — 38,8% (р>0,5). Применение цитарабина в средних дозах в консолидации при использовании разных антрациклиновых антибиоти-
ков в высоких дозах не имеет преимуществ перед цитара-бином в стандартных дозах ни в одной из цитогенетиче-ских групп риска.
Ключевым показателем неблагоприятного прогноза, кроме неблагоприятных факторов риска по результатам ЦГИ, высокой активности ЛДГ, стало недостижение ПР после первого индукционного курса ХТ. При этом только выполнение алло-ТКМ позволяет значительно изменить крайне неблагоприятный прогноз у этих больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Менделеева Л.П. и др. Многоцентровая кооперация — основа прогресса в лечении лейкозов. Тер арх 2005; 7: 5—11.
2. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Клясова Г.А. и др. Токсичность различных протоколов лечения острых миелоидных лейкозов взрослых: результаты четырех российских многоцентровых исследований. Тер арх 2010; 7: 5—11.
3. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н. и др. Первые результаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу ОМЛ 01.10 Научно-исследовательской группой центров России. Тер арх 2012; 7: 10—15.
4. Buchner T., Schlenk RF., Schaich M. et al. Acute Myeloid Leukemia (AML): Different Treatment Strategies Versus a Common Standard Arm—Combined Prospective Analysis by the German AML Intergroup. J Clin Oncol 2012; 30 (29): 3604—3610.
5. Othus M., Kantarjian H., Petersdorf S. et al. Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given 'intense' induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson. Leukemia 2013 Jun 13. doi: 10.1038/ leu.2013.176. [Epub ahead of print].
6. Cheson B.D., Bennett J.M., Kopecky K.J. et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003; 21 (24): 4642—4649.
7. Ben De Pauw'a Thomas J., Walsh'a J., Peter Donnelly et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/ MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46: 1813—1821.
Поступила 24.01.2014
