CC BY
33
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.36 - 002:616.12 - 008.331.1:615.225.3
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ ß-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ И ИНГИБИТОРАМИ АПФ
Л.Б. Лазебник, О.М. Михеева, В.Н. Дроздов*, A.B. Петраков, С.Ю. Сильвестрова
Московский государственный медико-стоматологический университет, ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Исследованы фармакокинетические и фармакодинамические показатели наиболее часто применяемых антигипертензивныге препаратов ингибиторов АПФ и ß-адреноблокаторов: липофильных — эна-лаприла и метопролола и гидрофильных — лизиноприла и атено-лола у пациентов с артериальной гипертонией и патологией печени (стеатоз и цирроз печени) и с ее нормальной функцией. Изучаемые параметры лизиноприла и атенолола оказались эквивалентными как при нормальной, так и нарушенной функции печени. У липофильного эналаприла как лекарства его максимальная концентрация в крови при циррозе печени была снижена, а метопролола повышена. Полученные данные следует учитывать при выборе и дозировании антигипертензивных средств у пациентов с сопутствующей патологией печени и органов пищеварения.
Ключевые слова: артериальная гипертония, ингибиторы АПФ, в-адреноблокаторы, болезни печени.
Key words: arterial hypertension, inflammation of the liver, beta-blockers.
Распространенность артериальной гипертонии в России достигает 40 % у мужчин и 50 % у женщин [5,6,14,15]. У 83,3% больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 30% — с патологией печени [10,11,12].
Ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы, обладающие органопротективным свойством, на-
* Дроздов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, доцент, МГМСУ, Кафедра терапии, гериатрии и апитерапии, тел. (495) 304-30-19, e-mail: [email protected].
иболее часто назначаются в повседневной практике врача [9].
Однако рекомендуемые стандарты и программы лечения АГ далеко не всегда учитывают состояние печени, хотя метаболизм многих лекарственных препаратов происходит именно там. Поэтому больным с заболеваниями печени необходимо дифференцированно назначать ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы [1,2,3,4,16].
Известно, что ингибиторы АПФ подразделяются на активные лекарства, не подвергающиеся печеночному метаболизму (лизиноприл) и неактивные пролекарства, метаболизирующие-
ся в печени в активные метаболиты (энала-прил — эналаприлат).
При заболеваниях печени у больных АГ про-лекарства из группы ингибиторов АПФ в рекомендуемых дозах не могут вызывать достаточного гипотензивного эффекта, и для достижения целевого уровня АД требуется увеличивать дозы препарата.
В свою очередь р-адреноблокаторы разделяются на липофильные вещества, подвергающиеся печеночному метаболизму (метопролол), и гидрофильные препараты, не подвергающиеся печеночному метаболизму (атенолол).
Соответственно у больных с заболеваниями печени липофильные р-адреноблокаторы могут кумулироваться, вызывая нежелательные эффекты, тогда как концентрация гидрофильных препаратов у больных без гепаторенального синдрома остается близка к стандартной.
Цель исследования. Оптимизировать лечение больных АГ, протекающей на фоне хронических заболеваний печени, основываясь на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях ингибиторов АПФ и р-адренобло-каторов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование включено 360 больных АГ 2-й степени в сочетании со стеатозом печени (1-я группа), циррозом печени (2-я группа) и язвенной болезнью в стадии ремиссии с нормальной функцией печени (3-я — контрольная группа). Средний возраст больных составлял 50,78 ± 7,81 года. В каждой группе больные разделены на 4 подгруппы, в зависимости от назначаемых ингибиторов АПФ (эналаприл или лизиноприл) или в-адреноблокато-ров (атенолол или метопролол), сопоставимые по возрасту и массе тела.
На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, эзофагогастродуоденоско-пия, УЗИ органов брюшной полости) у больных АГ диагностированы заболевания печени и верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.
С целью диагностики АГ и оценки эффективности гипотензивных препаратов больным проводилось суточное мониторирование АД монитором АВРМ-02 фирмы МеёНесЬ (Венгрия). По его данным определялись усредненные показатели систолического и диастолического АД, индекса времени АД, ЧСС. В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм рт. ст., в ночные часы — 120 и 80 мм рт. ст [7,8]. Индекс времени — это время (в процентах), в течение которого АД превышает критический уровень. Индекс времени >30% свидетельствует о повышенном АД. Эффективность терапии
оценивалась по уровню индекса времени АД: хорошая — <30 %, неудовлетворительная — >30%. Записывали ЭКГ с помощью прибора Meditech Cardio Tens по двум каналам.
Для оценки фармакокинетических особенностей препаратов определяли концентрацию энала-прилата (активного метаболита эналаприла), лизи-ноприла, атенолола и метопролола после их однократного приема в сыворотке крови больных [13] с помощью жидкостного хроматографа «Стайер» фирмы Аквилон. На основании полученных концентраций для каждого препарата рассчитывались AUC (площадь под кривой концентрация-время) и MRT (среднее время пребывания препарата в крови).
Дизайн исследования. За 3 дня до включения в исследование больным отменяли все препараты. После мониторирования АД больным АГ назначались гипотензивные препараты. При наличии эпизодов тахикардии (частота сердечных сокращений более 90 уд/мин) и отсутствии эпизодов брадикардии (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин) больным назначался атенолол или метопролол в дозе 50 мг в сутки. Больным без тахикардии назначался эналаприл или лизиноприл в дозе 10 мг в сутки. Титрование доз препаратов проводилось еженедельно под контролем суточного мониторива-рония АД. При недостаточной эффективности ингибиторов АПФ их дозу постепенно увеличили до 20 мг, а при отсутствии гипотензивного эффекта дополнительно назначали гипотиазид (гидрохлорти-азид) 25 мг утром.
Для статистической обработки данных использовалась программа «Статистика». Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения по выборке. Вероятность соответствует t-тесту Стьюдента. Статистически достоверными считались различия при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Индивидуализировать выбор гипотензивного препарата для каждого пациента АГ с патологией печени стало возможным благодаря оценке особенностей фармакодинамики и фармакоки-нетики различных ингибиторов АПФ и ß-адре-ноблокаторов.
Важным критерием при выборе ингибитора АПФ у больных с патологией печени является его биологическая активность. Эналаприл, фармакологически неактивное пролекарство, мета-болизируется в печени, приобретая активность, а лизиноприл непосредственно обладает биологической активностью.
Полученные фармакокинетические данные указывают на общую тенденцию к снижению метаболической активности печени у больных
при стеатозе и циррозе печени, что важно учитывать при их терапии эналаприлом (табл. 1).
Уровень С активного метаболита энала-
1 тах
прила (эналаприлата) снижается в зависимости от выраженности нарушений функционального состояния печени больных. Так, если у больных 3-й группы среднее значение Стах эналаприлата составило 58,1 ± 1,41 нг/мл, то у пациентов 1-й группы отмечалось незначительное уменьшение содержания эналаприлата в крови (54,7 ± 4,19 нг/мл). Во 2-й группе было наибольшее статистически значимое снижение уровня Стах эналаприлата, чем у больных 3-й группы (38,8 ± 9,30 и 58,1 ± 1,41 нг/мл, р < 0,001). При этом Ттах эналаприлата увеличивалось с 3,25 ± 0,29 ч у больных 3-й груп-
Таблица 1 Фармакокинетические параметры 10 г эналаприла у больных АГ
Груп- Фармакокинетические параметры
па больных C max (нг/мл) T (ч) max v ' MRT (ч) AUC (нг ч/мл)
1-я, n = 7 54,7 ± 4,19 р1-2 < 0,001 4,17 ± 0,26 р1-2 < 0,001 5,98 ± 0,12 р1-2 < 0,001 269,8 ± ± 29,9 р1-2 < 0,05
2-я, n = 6 38,8 ± 9,30 р2-3 < 0,001 5,5 ± 0,38 р2-3 < 0,001 7,95 ± 1,18 р2-3 < 0,001 222,5 ± ± 23,2 р2-3 < 0,05
3-я, n = 5 58,1 ± 1,41 р1-3 < 0,05 3,25 ± 0,29 р1-3 < 0,001 4,51 ± 0,74 р1-3 < 0,001 249,8 ± ± 14,9
Примечание. В табл. 1, 4, 7, 9 AUC — площадь иод кривой концентрация-время. MRT — среднее время пребывания препарата в крови.
Таблица 2
Эффективность монотерапии эналаприлом или
в комбинации с гипотиазидом у больных АГ с различной патологией органов пищеварения
Показатель Эналаприл 10 мг Эналаприл 20 мг Эналаприл 20 мг и гипо-тиазид 25 мг
1-я группа
ИВ САД > 30 % 22 13 6
<30 % 8 9 7
Эффективность, % 26,7 30 23,3
2-я группа
ИВ САД > 30 % 23 17 14
<30 % 7 6 3
Эффективность, % 23,3 20 10
3-я группа
ИВ САД > 30 % 16 3 2
<30 % 14 13 1
Эффективность, % 46,7 43,3 3,33
Примечание. В табл. 2, 3, 5, 6 ИВ — индекс времени.
пы до 4,17 ± 0,26 ч у пациентов 1-й группы (p < 0,001) и до 5,5 ± 0,38 ч (p < 0,001) у лиц
2-й группы.
Снижение уровня C и увеличение T ак-
^L max J max
тивного метаболита эналаприла привели к необходимости одновременно с фармакокинетичес-кими исследованиями оценивать АД у больных из-за возможных изменений фармакодинами -ческих эффектов.
С помощью суточного мониторирования АД проведена сравнительная оценка гипотензивной эффективности эналаприла у больных (табл. 2).
У 46,7% больных 3-й группы эналаприл в дозе 10 мг приводил к стабильному гипотензивному эффекту. У пациентов 2-й группы АД нормализовалось в 23,3% случаев при применении 10 мг и в 20 % — 20 мг в сутки эналаприла. Дополнительное назначение 25 мг гипотиазида потребовалось 17 больным, что позволило достичь целевого снижения АД еще в 10 % случаев.
Иными словами, монотерапия эналаприлом оказалась эффективной почти у 50% больных
3-й группы в сравнении с 23,3 % больных 2-й. Увеличение дозы эналаприла до 20 мг с последующим добавлением 25 мг гипотиазида для усиления гипотензивного эффекта в конечном итоге позволило достичь целевого уровня АД только у 53,3% больных 2-й группы.
Как видно из табл. 3, по исходным данным во всех группах больных отмечено значительное повышение АД и его временного индекса.
На фоне лечения 10 мг эналаприла наиболее выражен гипотензивный эффект у больных 3-й группы: САД и ДАД уменьшилось на 12,14% (со 142,47 ± 10,33 до 125,18 ± 7,38 мм рт. ст.) и на 15,92% (с 85,86 ± 7,52 до 72,19 ± ±5,45 мм рт. ст.) соответственно. При лечении эналаприлом в дозе 10 мг у больных 2-й группы САД и ДАД снизилось на 7,97% (со 145,22 ± 11,10 до 133,64 ± 5,09 мм рт. ст.) и на 4,43% (с 83,68 ± 7,47 до 79,97 ± 8,12 мм рт. ст.) соответственно.
Таким образом, на основании данных суточного мониторирования АД у большинства больных с патологией печени для обеспечения хорошего гипотензивного эффекта дозу эналаприла необходимо увеличивать вдвое, а при необходимости еще добавлять гипотиазид.
В отличие от эналаприла водорастворимый лизиноприл, изначально фармакологически активный, не подвергается метаболизму в орга-
Таблица 3
Показатели суточного мониторирования АД
Показатель До лечения Эналаприл, 10 мг Эналаприл, 20 мг Эналаприл 20 мг и гипотиазид 25 мг
1-я группа
Среднее САД, мм рт. ст. 145,84 ± 6,65 129,87 ± 8,30** р1-2 = 0,05 122,63 ± 4,20 121,59 ± 6,29
ДАД, мм рт. ст. 85,77 ± 5,36 р1-2 = 0,01 75,47 ± 6,84** р1-2 = 0,03 74,81 ± 3,11 70,95 ± 3,15
Средний ИВ САД, % 78,21 ± 15,66 37,67 ± 8,82** р1-2 = 0,05 26,09 ± 8,46 25,14 ± 6,94
ИВ ДАД, % 51,21 ± 13,85 33,12 ± 16,42** р1-2 = 0,04 23,25 ± 6,17 22,47 ± 6,14
2-я группа
Среднее САД, мм рт. ст. 145,22 ± 11,10 133,64 ± 5,09** р2-3 = 0,001 128,18 ± 4,97 123,76 ± 4,89
ДАД, мм рт. ст. 83,68 ± 7,47 79,97 ± 8,12** р2-3 = 0,001 77,23 ± 6,52 76,13 ± 5,19
Средний ИВ САД, % 76,18 ± 14,83 44,52 ± 15,97** р2-3 = 0,001 39,57 ± р2-3 = 14,23 0,001 31,91 ± 4,30
ИВ ДАД, % 53,04 ± 18,74 42,22 ± 16,23** р2-3 = 0,001 24,34 ± 8,56 22,87 ± 8,29
3-я группа
Среднее САД, мм рт. ст. 142,47 ± 10,33 125,18 ± 7,38** р1-3 = 0,05 123,91 ± 7,66 122,43 ± 9,56
ДАД, мм рт. ст. 85,86 ± 7,52 72,19 ± 5,45** р1-3 = 0,04 70,52 ± 6,82 68,65 ± 6,54
Средний ИВ САД, % 71,08 ± 19,56 30,24 ± 10,98** р1-3 = 0,01 25,54 ± 6,47 24,21 ± 11,22
ИВ ДАД, % 48,27 ± 18,67 25,34 ± 7,30** р1-3 = 0,04 22,64 ± 6,77 22,31 ± 10,03
Примечание. **р < 0,001 достоверность снижения показателей на фоне лечения эналаприлом в дозе 10 мг.
низме больного, и концентрацию его в плазме крови определяет величина принятой дозы.
Различия каждого отдельного фармакокине-тического параметра (C , T , MRT, AUC)
L L у max' max' ' '
по группам больных статистически незначимы (табл. 4). Некоторую тенденцию к повышению концентрации препарата можно объяснить, вероятно, увеличением его всасывания у больных с циррозом печени.
Поскольку различия фармакокинетических показателей в группах больных с нарушенной и нормальной функцией печени были не существенны, эти отклонения можно не учитывать при лечении АГ.
По данным суточного мониторирования АД (табл. 5), при лечении лизиноприлом в дозе 10 мг хороший гипотензивный эффект был получен у 53,3 % больных 2-й группы, а при увеличении дозы препарата вдвое хорошей эффективности удалось достичь еще у 33,3% пациентов. У 53,3 % больных 3-й группы хороший гипотензивный эффект был достигнут при приеме 10 мг, у 30% пациентов — 20 мг лизиноприла в сутки. Комбинированную терапию получали 4 больных 2-й группы и 5 больных 3-й, у которых гипотензивный эффект монотерапии лизиноприлом в дозе 20 мг в сутки был недостаточным.
Как видно из табл. 6, по данным суточного мониторирования АД у всех обследуемых больных исходно было стойкое повышение АД. При лечении лизиноприлом в дозе 10 мг у больных 2-й группы САД и ДАД снизилось на 11,88%
(со 142,57 ± 9,36 мм рт. ст. до 125,63 ± 7,14) и на 5,46% (с 81,73 ± 6,06 мм рт. ст. до 77,27 ± 4,83) соответственно. У больных 3-й группы САД и ДАД уменьшилось на 10,38%
Таблица 4
Фармакокинетические параметры 10 мг лизиноприла
Группы
(нг/мл)
T (ч)
max ^ '
MRT (ч)
AUC (нг ч/мл)
, 1-я' , 47,7 ± 12,1 6,5 ± 2,0 11,4 ± 1,8 560,2 ± 132,6 (п = 7)
,2-Я' , 51,4 ± 11,5 6,8 ± 2,0 11,7 ± 2,5 586,4 ± 233,1 (п = 8)
/3-Яо ч 46,6 ± 10,2 6,5 ± 1,5 11,3 ± 1,9 541,4 ± 182,5 (п = 8)
Таблица 5
Эффективность монотерапии лизиноприлом и его комбинацией с гипотиазидом
Показатель Лизи-ноприл 10 мг, n Лизи-ноприл 20 мг, n Лизиноприл 20 мг и гипотиазид 25 мг, п
1-я группа
ИВ САД > 30 % 15 4 2
< 30 % 15 11 2
Эффективность, % 50 36,7 6,7
2-я группа
ИВ САД > 30 % 14 4 1
< 30 % 16 10 3
Эффективность, % 53,3 33,3 10
3-я группа
ИВ САД > 30 % 14 5 3
< 30 % 16 9 2
Эффективность, % 53,3 30 6,7
C
(со 141,67 ± 8,29 мм рт. ст. до 126,97 ± 8,11) и на 5,59% (с 83,47 ± 4,67 мм рт. ст. до 78,83 ± 3,93) соответственно. По данным суточного мониторирования АД, гипотензивная эффективность лизиноприла не зависит от выраженности изменений печени.
Таким образом, по данным суточного мони-торирования АД, применение эналаприла и ли-зиноприла в дозе 10 мг привело к эффективному снижению АД у 23,3 и 53,3% больных с циррозом печени соответственно. Увеличение дозы эналаприла и лизиноприла до 20 мг с последующим добавлением 25 мг гипотиазида для усиления гипотензивного эффекта в конечном итоге позволило достичь целевого уровня АД у 53,3 и 96,6% (соответственно) этих больных.
Важным критерием при выборе р-адренобло-катора у больных АГ с патологией печени является его способность эффективно контролировать АД и частоту сердечных сокращений, не
Примечание. **р < 0,001 достоверность снижения показателей на фоне лечения эналаприлом в дозе 10 мг.
Таблица 7
Фармакокинетические параметры атенолола в дозе 50 мг у больных АГ с заболеваниями органов пищеварения
Группа C max (нг/мл) T (ч) max v f MRT (ч) AUC (нг ч/мл)
1-я, n = 9 591 ± 115 2,5 ± 0,5 7,4 ± 0,7 4381 ± 112 2-я, n = 10 554 ± 103 2,6 ± 0,8 7,9 ± 0,6 4539 ± 161 3-я, n = 8 614 ± 112 2,3 ± 0,4 7,5 ± 0,6 4371 ± 122
вызывая брадикардни. При назначении ß-адре-ноблокаторов больным артериальной гипертонией с патологией желудочно-кишечного тракта необходимо проводить мониторирование как фармакокинетических, так и фармакодинами-ческих параметров.
Различия каждого отдельного фармакокине-тического параметра атенолола в группах больных статистически незначимы (табл. 7). При этом отмечается незначительная тенденция к снижению концентрации атенолола у больных
2-й группы (554 ± 103 нг/мл по сравнению с
3-й группой, 614 ± 112 нг/мл), что может быть следствием увеличения объема препарата в организме и подтверждается различными исследователями. У больных 2-й группы величина AUC (4539 ± 161 нг ч/мл по сравнению с 3-й группой, 4371 ± 122 нг ч/мл), а также значения MRT атенолола (7,9 ± 0,6 ч по сравнению с 3-й группой, 7,5 ± 0,6 ч) демонстрируют обратную тенденцию.
Одновременно с фармакокинетическими исследованиями проводилось мониторирование АД и частоты сердечных сокращений у больных. Достоверных различий по основным исходным показателям (САД, ДАД, частота сердечных сокращений) между группами больных не было (табл. 8). На фоне терапии атенололом в дозе 50 мг максимальное снижение САД отмечено у больных АГ 1-й группы на 7,37% и ДАД — у больных 3-й группы на 9,76%.
Максимальное урежение средней частоты сердечных сокращений было у больных 3-й группы (на 12,99%), у лиц 2-й группы (на 12,18%). Эпизоды брадикардии были у 13 больных: по 4 больных 2-й и 3-й группы (13,33%), у 5 пациентов — 1-й (16,67%).
Таким образом, по нашим данным, эффективность монотерапии атенололом не зависела от выраженности функциональных изменений печени у больных с АГ.
Таблица 6
Показатели суточного мониторирования АД у больных
Показатель До лечения Лизиноп-рил 10 мг Лизи-ноприл 20 мг Лизиноп-рил 20 мг и гипоти-азид 25 мг
1 -я группа
Среднее САД, 142,27 ± 123,47 ± 120,73± 118,25 ±
мм рт. ст. ± 7,19 ± 9,52** ± 3,96 ± 10,37
ДАД 82,97 ± 78,33 ± 73,93 ± 70,25 ±
± 6,01 ± 4,77** ± 6,28 ± 7,77
Средний ИВ 59,27 ± 30,77 ± 24,73 ± 23,25 ±
САД, % ± 18,92 ± 11,56** ± 6,96 ± 9,18
ДАД, % 51,97 ± 26,57 ± 20,33 ± 16,25 ±
± 14,98 ± 8,85** ± 8,05 ± 9,25
2 -я группа
Среднее САД, 142,57 ± 125,63 ± 123,07 ± 118,75 ±
мм рт. ст. ± 9,36 ± 7,14** ± 3,77 ± 6,40
ДАД 81,73 ± 77,27 ± 72,57 ± 71,75 ±
± 6,06 ± 4,83** ± 7,64 ± 5,85
Средний ИВ 56,73 ± 28,67 ± 24,29 ± 19,25 ±
САД, % ± 18,80 ± 9,79** ± 6,93 ± 8,10
ДАД, % 46,73 ± 24,33 ± 17,21 ± 14,24 ±
± 12,31 ± 9,80** ± 8,66 ± 4,86
3 -я группа
Среднее САД, 141,67 ± 126,97 ± 122,29 ± 119,60 ±
мм рт. ст. ± 8,29 ± 8,11** ± 4,60 ± 3,98
ДАД 83,47 ± 78,83 ± 75,57 ± 71,20 ±
± 4,67 ± 3,93** ± 3,08 ± 5,26
Средний ИВ 56,97 ± 28,77 ± 25,57 ± 23,20 ±
САД, % ± 16,90 ± 9,52** ± 7,73 ± 10,76
ДАД, % 48,13 ± 26,47 ± 20,57 ± 14,80 ±
± 11,12 ± 7,90** ± 8,36 ± 4,71
В отличие от атенолола фармакокинетичес-кая активность липофильного метопролола должна зависеть от метаболизирующей способности печени больных из-за изменения его концентрации в крови. У больных время достижения Cmax метопролола и ее уровень различаются в зависимости от патологии желудочно-кишечного тракта (табл. 9).
Уровень C метопролола изменяется в за-
L max 1
висимости от нарушений функционального состояния печени, повышается во 2-й группе по сравнению с показателями больных 3-й группы (18,98 ± 4,94 и 10,22 ± 1,79 нг/мл соответственно, p < 0,001). Время достижения Cmax также достоверно пролонгируется у больных
2-й группы по сравнению таковым у пациентов
3-й группы (5,42 ± 0,74 и 4,57 ± 0,82 ч соответственно, p < 0,001), т. е., изменения лекарс-твенно-метаболизирующей функции печени у больных приводят к отклонениям фармакоки-нетических параметров метопролола и коррекции его дозы в сторону уменьшения, что способствует снижению риска нежелательных ре-
Таблица 8
Показатели суточного мониторирования АД до и после лечения 50 мг атенолола
Таблица 9
Фармакокинетические параметры 50 мг метопролола
Показатель До лечения На фоне лечения A (%) P
1-я группа, n = 30
Среднее САД, мм рт. ст. 130,33 ± 2,90 120,73 ± 6,19 7,37 0,001
ДАД 77,37 t 7,07 71,17 ± 5,37 8,01 0,001
Средняя ЧСС, уд./мин 76,17 4,14 66,93 ± 5,73 12,13 0,001
Минималь-
ная ЧСС, 62,33 t 5,89 55,87 ± 5,58 10,36 0,001
уд./мин
2-я группа, n = 30
Среднее САД, мм рт. ст. 128,37 ± 3,26 121,07 ± 4,20 5,69 0,001
ДАД 78,27 t 8,20 71,07 ± 4,86 9,20 0,001
Средняя ЧСС, уд./мин 75,53 t 4,17 66,33 ± 5,02 12,18 0,001
Минималь-
ная ЧСС, 59,53 t 4,44 54,43 ± 4,81 8,57 0,001
уд./мин
3-я группа, n = 30
Среднее САД, мм рт. ст. 129,43 ± 2,46 122,23 ± 3,86 5,56 0,001
ДАД 76,87 8,09 69,37 ± 5,06 9,76 0,001
Средняя ЧСС, уд./мин 75,13 ± 4,40 65,37 ± 4,94 12,99 0,001
Минималь-
ная ЧСС, 60,97 t 5,12 55,03 ± 4,84 9,74 0,001
уд./мин
Группа C max (нг/мл) T (ч) max v f MRT (ч) AUC (нг ч/мл)
1-я, n = 7 13,32 ± ± 1,35 р1-2 < 0,05 5,75 ± 0,27 15,5 ± 1,1 р1-2 < 0,001 239,53 ± ± 27,53 р1-2 < 0,05
2-я, n = 6 18,98 ± ± 4,94 р2-3 < 0,001 5,42 ± 0,74 р2-3 < 0,001 18,07 ± 1,08 р2-3 < < 0,001 440,58 ± ± 197,68 р2-3<0,05
3-я, n = 5 10,22 ± ± 1,79 р1-3 < 0,05 4,57 ± 0,82 р1-3 < 0,001 14,07 ± ± 0,26 р1-3 < 0,05 151,55 ± ± 18,6 р1-3 < 0,05
акций. Последнее обстоятельство привело к необходимости одновременно с фармакокинети-ческими исследованиями оценивать при этом профиль АД и частоту сердечных сокращений.
Достоверное снижение АД отмечено на фоне лечения метопрололом в дозе 50 мг у всех больных (табл. 10).
Метопролол снижал САД у больных 3-й группы на 5,07 %, у больных 1-й группы — на 7,29% (p = 0,03), что подтверждается достоверной разницей (p < 0,05) Cmax у больных 3-й группы (10,22 ± 1,79 нг/мл) иТй (13,32 ± 1,35 нг/мл). При анализе результатов лечения метопрололом в дозе 50 мг отмечено достоверное урежение минимальной частоты сердечных сокращений у больных 2-й группы до 49,93 ± 5,15 уд/мин. (на 18,24%, p = 0,001) в сравнении с таковой у пациентов 3-й группы (до 55,47 ± 4,75 на 10,34%). Это связано с повышением концентрации метопролола в результате нарушения ме-таболизирующей способности печени у пациентов с циррозом печени.
Таким образом, атенолол и метопролол достоверно снижают АД. По нашим данным, хорошая эффективность (ИВ менее 30%) была у 88,89% больных при монотерапии как атеноло-лом, так и метопрололом. Недостаточный эффект отмечен у 11,11% больных при приеме ате-нолола (по 3 больных 2-й и 3-й групп, у 4 больных — 1-й). При монотерапии метопрололом недостаточное снижение АД было у 2 больных 2-й группы, по 4 пациента 1-й и 3-й группы.
Следует отметить, что побочный эффект p-адреноблокаторов в виде брадикардии отмечен у 22,22. больных, принимающих метопролол. При лечении атенолол ом эпизоды брадикардии наблюдались в 14,44% случаев.
Таблица 10
Показатели суточного мониторирования АД до и после лечения 50 мг метопрололом в сутки
Показатели До лечения На фоне лечения А (%) р
1-я группа, n = 30
Среднее САД, мм рт. ст. 129,47 ± ± 1,20 120,03 ± ± 4,08** 7,29
ДАД 76,13 ± ± 3,03 68,23 ± ± 5,06** 10,38
Средняя ЧСС, уд./мин 75,43 ± ± 3,23 65,73 ± ± 5,09** 12,86
Минималь- 60,57 ± ± 4,54 52,87 ± ± 3,85**
ная ЧСС, уд./мин 12,71 р1-2 = 0,03
2-я группа, n = 30
Среднее САД, мм рт. ст. 129,57 ± ± 1,63 119,93 ± ± 4,23** 7,44 р2-3 = 0,03
ДАД 76,87 ± ± 3,18 68,27 ± ± 3,97** 11,19 р2-3 = 0,05
Средняя ЧСС, уд./мин 75,57 ± ± 2,69 63,83 ± ± 4,66** 15,54 р2-3 = 0,01
Минималь- 61,07 ± ± 5,27 49,93 ± ± 5,15**
ная ЧСС, уд./мин 18,24 р2-3 = 0,001
3-я группа, n = 30
Среднее САД, мм рт. ст. 128,97 ± ± 1,38 122,43 ± ± 3,74** 5,07 р1-3 = 0,03
ДАД 75,87 ± ± 3,59 70,93 ± ± 5,43** 6,51 р1-3 = 0,05
Средняя ЧСС, уд./мин 74,83 ± ± 3,84 67,37 ± ± 5,11** 9,97
Минималь- 61,87 ± ± 5,07 55,47 ± ± 4,75**
ная ЧСС, уд./мин 10,34 р1-3 = 0,05
Примечание.** — р < 0,001 между показателями до и на фоне лечения, р — достоверность между различными группами на фоне лечения
Таким образом, у больных АГ с патологией печени концентрация атенолола в крови более предсказуема, чем концентрация метопролола.
ВЫВОДЫ
1. У больных артериальной гипертонией как с нормальной, так и нарушенной функцией печени после приема лизиноприла в разовой дозе 10 мг не отмечено различий в фармакокинети-ческих параметрах, что выражается в достижении целевого уровня АД у 53,3% больных в обеих группах.
2. Нарушенная функция печени при ее циррозе приводит к изменению фармакокинетичес-ких параметров эналаприла в разовой дозе 10 мг (снижение С 38,8 ± 9,3 нг/мл, увеличение
ТШах 5,5 ± 0,38 ч), что выражается в достижении целевого уровня АД только у 23,3% больных и в 46,7% случаев в контрольной группе.
3. Фармакокинетические и фармакодинами-ческие параметры гидрофильного атенолола в разовой дозе 50 мг эквивалентны как при нормальной, так и при нарушенной функции печени.
4. Нарушенная функция печени на фоне ее цирроза является причиной изменений фармако-кинетических параметров липофильного метоп-ролола в разовой дозе 50 мг (увеличение С — 18,98 ± 4,94 нг/мл и Ттах - 5,42 ± 0,74 ч^что клинически проявляется брадикардией у 30% больных и в 13,3% случаев в контрольной группе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. С. 95.
2. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум паблишинг, 1997. Вып. 2. 530 с.
3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. 67 с.
4. Белоусов Ю.Б., Ханина Н.Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. 2006. № 1. С. 76—84.
5. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. 76 с.
6. Гогин Е.Е. Учение о гипертонии в трудах отечественных клиницистов // Врач. 2005. № 8. С. 3—9.
7. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония. М., 2000. С. 6-20.
8. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. Под ред. В.С. Моисеева, Р.С. Карпова. M.: Реафарм, 2004. 384 с.
9. Комиссаренко И.А. Применение бета-адреноблокато-ров у пожилых больных с артериальной гипертонией на фоне желудочно-кишечных расстройств // Экспе-рим. и клин. гастроэнтерол. 2002. № 4. С. 18-20.
10. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Генез полиморбиднос-ти // Клин. геронтол. 2001. № 7. С. 3-5.
11. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. М.: Анахарсис, 2003. 206 с.
12. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Артериальная гипертония у пожилых. М.: Издательство МАИ, 2002. С. 260.
13. Мирошниченко И.И., Тюляев И.И., Зуев А.П. Биодоступность лекарственных средств. М., 2003. С. 88.
14. Оганов Р.Г. Артериальная гипертензия и здоровье населения России. Артериальная гипертензия и мозговой инсульт // 2002. № 2.
15. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Проблема сердечнососудистых заболеваний в Российской Федерации и возможности их решения. Российск. кардиолог. журн. 2000. № 4. С. 7-11.
16. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А. Особенности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний у больных с клинически значимым поражением печени // Сердце. 2002. Т. 4. № 6. С. 300-303.
Поступила 02.12.2008
