CC BY
41
Огляди та лекцп
Reviews and Lectures
УДК 616.36-002/004:02+07+08 DOI: 10.22141/2308-2097.52.4.2018.154146
Степанов Ю.М.12, Косинська С.В.2
1ДУ «1нститутгастроэнтерологи НАМН Укра/ни», м. Дн1про, Украна
2 ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ Украни», м. Дн1про, Украина
Лкування автамунного гепатиту на OOHOBÏ нацюнальних, мiжнародних рекомендацм та влаоного доoвiду
For cite: Gastroenterologia. 2018;52(4):254-261. doi: 10.22141/2308-2097.52.4.2018.154146
Резюме. Ав^мунний гепатит (А1Г) — рдка патолопя печнки, проте останн'м часом к'льк'ють хворих збльшуеться. Немае однозначного визначення та чтких патогномон'чних. критерИ'в А1Г, вдмнними рисами е наявнсть автоантитл, значна ппергаммаглобул'нем'т, характеры! морфолопчн змни та наявна в'щпов'щь на iмуносупресивну терапю. 1муносупресивна терапя при А1Г спрямована на купрування авто'мунного процесу, лiквiдацiю запального синдрому, зменшення прогресування ф'брозу, гальмування розвитку ци-розу. Препаратами першо)'лiнiï е кортикостероди та азатоприн, ефективн'ють яких значно перевищуе плацебо. Предшзолон призначають у середньому 40-60 мг/добу, у доз'1 0,5-1 мг/кг/добу. Чим вища активнсть цитол'зу, тим бльша доза предн'золону потр'бна. При зменшеннi цитол'зу, за даними печ'нкових. проб, в'щ-пов'щно зменшуеться доза предн'золону. У практиц частше застосовують метилпредн'золон. Азат'юприн призначають або вдразу, або через 2 тижн прийому предн'золону в доз'1 50 мг/добу ¡з можливим пдви-щенням до 100 мг/добу, в ¡ндивдуальному дозуванн — 1-2 мг/кг/добу. Сьогодн перевагу вддають комбi-нованй терапп предн'золоном та азатоприном. Оцнка ефективност лiкування А1Г передбачае контроль рiвня амiнотрансфераз (насамперед аланнтрансферази) та IgG, бажана 1'х повна нормал'зац'я. Для оцнки динамiки ф'брозу застосовуеться еластографiя печiнки. На жаль, лiкування фактично призначаеться до-в'чно. До препаралв друго'1 лш належать мкофенолату мофетил, циклоспорин, такролiмус, сиролiмус, еверол'мус та iншi. З них найбльш вивченим вважаеться мкофенолату мофетил. Продовжуються пошуки ефективноÏ терапп А1Г, розробляються методи клтинно'1', антицитоюновоÏ, антиф'бротичноÏ терапп. Наведено клiнiчнi приклади з власного досвду. Висновки. Лкування А1Г е складним процесом. У виршеннi даноï проблеми значно допомагають останн сучаснi рекомендаций дан проведених дослджень та нако-пичений досвд. Виб'р терапп потребуе iндивдуального п^оду з урахуванням особливостей кпмчного перебiгу та в '1дпов '1д'1 на терапю.
Ключовi слова: ав^мунний гепатит; лiкування; рекомендаций практичний досвд
ГАСТРОЕНТЕРОДОПЯ GASTROENTEROLOGY
Автоiмунний гепатит (А1Г) е вщносно рщкою па-толопею печшки, проте останшм часом кшьысть таких хворих збтьшуеться, тому необхщно вирiзняти цей окремий, досить специфiчний вид гепатиту серед шших. Немае однозначного визначення цього захво-рювання, розумшня його причин та чггких патогномо-шчних критерив. А1Г — агресивне, запальне захворю-вання печшки автоiмуноопосередкованого характеру, частше хрошчного переб^у, рщше — гострого. Голо-
вними вщмшними рисами його е наявнють автоанти-тш у сироватщ KpoBi, значна гiпергаммаглобулiнемiя, у морфолопчних даних — межуточний гепатит, плаз-мокштинна шфтьтращя, перипортальне або значно поширене запалення, а також наявна вщповщь на iмуносупресивну тератю [1—3]. Характерш виражена активнють процесу, висок! цифри печшкових проб iз переважанням синдрому цитолiзу над холестазом (^îm шзшх стадш та перехресних синдромiв). Важливими
© «Гастроентерологи» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцп: Косинська Свгтлана Валеривна, кандидат медичних наук, кафедра терапи, кардюлогп та амейно''' медицини ФПО, ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Укра-|'ни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, Укра'на; e-mail: [email protected]; конт. тел.: +38 (097) 543 08 93
For correspondence: S. Kosynska, PhD, Department of therapy, cardiology and family medicine of faculty of postgraduate education, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (097) 543 08 93
ознаками е вiдсутнiсть BipycH^ та алкогольних ура-жень, уражень бшарно! протоково! системи. За думкою багатьох дослщнишв, А1Г — це дiагноз виключен-ня шших захворювань печiнки за наявноcтi печшкових автоантитiл [1, 4].
Ще в 1999 р. були сформульоваш дiагноcтичнi критерп Мiжнаpодно! групи з вивчення А1Г (за баль-ною системою). Проте через надмipнicть та складшсть вони не виявились адекватними з практично! точки зору, тому у 2008 р. з'явились спрощеш дiагноcтичнi критерй', що включають такi критерй' А1Г, як тiльки наявнicть автоантипл, пiдвищення гамма-глобyлiнiв, гicтологiчнi ознаки та вщсутшсть вipycного ураження печiнки [1, 4, 5]. За вщсутносп даних бюпси, що спо-cтеpiгаетьcя в рутиннш пpактицi, застосування кри-терив обмежуеться.
Для пiдтвеpдження дiагнозy А1Г е важливим ви-явлення автоiмyнних маpкеpiв, проте !х спектр дуже широкий. Основними доступними в Укра!ш е антину-клеаpнi антитiла (ANA), антитта до мiкpоcом печiнки i нирок (анти-LKM), гладком'язових клiтин (SMA), розчинних печшкових (SLA) i печшково-панкреатич-них (LP) антигенiв, цитозольного антигена печшки типу 1 (анти-LCl) та ашалоглшопротешових рецепто-piв (Anti-ASGPR) [1, 2, 6, 7]. Необидно враховувати, що для А1Г е характерним поеднання з шшими авто-iмyнними захворюваннями, якi мають загальнi з А1Г автоiмyннi маркери, що може стати причиною помил-кового дiагнозy [8, 9].
Прийнято видiляти залежно вiд спектра авто-антитiл тдтипи А1Г: деякi видiляють I та II тдтипи, iншi — ще й III шдтип [4, 6, 10]. Проте е точка зору, що розподшення AIr на тдтипи е недоречним, тому що вони не мають вщмшностей за кшшчними, бю-хiмiчними, гicтологiчними та генетичними ознаками [11]. Ця думка е доцтьною з практично! точки зору, оскшьки в конкретного хворого видшення типу AIr не буде впливати на вибip терапи, а мати значення бу-дуть iндивiдyальнi дань
Дiагноcтика AIr ускладнюеться тим, що е декшька клiнiчних форм захворювання, що може проявлятись гострим гепатитом, навггь у фоpмi фyльмiнантно! пе-чiнково-клiтинно! недоcтатноcтi, хpонiчним гепатитом або цирозом печшки [5, 6]. Хворий звертаеться до лшаря на будь-якш стади, багато роив захворювання може перебиати безсимптомно, у 25 % хворих AIr дiа-гностуеться на стади цирозу печiнки [4, 12]. Причому цироз вщразу може проявитися ускладненням — кро-вотечею з варикозно розширених вен стравоходу, на-бряково-асцитичним синдромом, печiнковою енцефа-лопатiею. У бiльшоcтi хворих AIr прогресуе до цирозу пicля декшька pокiв терапи на фонi iмyноcyпpеcоpiв та pецидивiв захворювання [1, 9, 12].
Також спостериають пеpехpеcнi синдроми AIr з ш-шими захворюваннями печшки iмyнного та автоiмyн-ного характеру, а саме AIr + первинний бшарний хо-лангiт (ПБХ), AIr + первинний склерозуючий холанпт (ПСХ) [13, 14], що також ускладнюе дiагноcтикy та ви-бip терапи.
Лiкування А1Г
Як i при iнших автоiмунних захворюваннях, до основних принципiв лiкування А1Г належить iмуно-супресивна терапiя. Вона спрямована на кутрування автоiмунного процесу, лшвщацш запального синдрому, зменшення прогресування фiброзу, гальмування розвитку цирозу, що е кiнцевою стадieю А1Г. Лшуван-ня таких хворих регулюеться основними документами: нацюнальними рекомендацiями (Наказ МОЗ № 826 вщ 2014 р.), останшми европейськими рекомендашя-ми EASL з ведення А1Г 2015 р., американськими реко-мендацiями AASLD 2010 р. Залежно вщ клiнiчно'i фор-ми А1Г за потреби застосовують протоколи лiкування цирозу печiнки та гостро'' печiнковоi' недостатностi.
При загостренш, як правило, призначаеться до-даткова патогенетична та посиндромна терашя, що, на жаль, як i при шших захворюваннях печшки, мало-стандартизована.
Базисна iмуносупресивна терашя проводиться кортикостеро'дами та азатюприном, якi е препаратами першо'' лiнii' лiкування А1Г [2, 3, 5—7, 10]. 1х ефективнiсть доведена в раннiх дослщженнях, i вона значно перевищуе плацебо в шдукци ремiсii та по-кращеннi виживання хворих на А1Г [2]. Преднiзолон призначають, залежно вщ активностi процесу, у се-редньому 40—60 мг/добу, зпдно з останшми рекомен-дацiями EASL — в дозi 0,5—1 мг/кг/добу [2, 3, 5, 6, 10, 15]. Чим вища актившсть цитолiзу, тим, вважають, потрiбна бiльша доза преднiзолонy Мал1 дози (менше 30 мг) предшзолону, адекватнi для iнших автоiмунних захворювань, при А1Г не застосовують. При гострих формах можлива внутрiшньовенна пульс-терашя ви-сокими дозами гормонiв iз розрахунку > 1 мг/кг/добу [10, 16], хоча даних доказово'' медицини з дано'' про-блеми недостатньо. Проте е негативш данi про вщ-сутнiсть покращання виживання та навггь збтьшення iнфекцiйних ускладнень при гострш печiнковiй недо-статностi на фош високих доз гормонiв, що мае дозо-залежний ефект [17—19].
Шд час лiкування А1Г при зменшенш цитолiзу, за даними печшкових проб, вщповщно зменшуеться доза предшзолону. Класична схема передбачае зни-ження предшзолону на 5 мг/тиж до шдтримуючо! дози 5—10 мг/добу. Призначають предшзолон зранку шсля iжi, можливо розподiлення на 2 прийоми. По-бiчнi ефекти системних стерощв добре вщом^ включають кушинго''д, ожиршня, акне, дiабет, порушення в обмЩ полових гормонiв, гiрсутизм, гiпертензiю, при тривалому прийомi — остеопороз, катаракту [1, 5, 10, 15]. Через постшну iмуносупресiю банальш шфек-ци можуть перебiгати бiльш агресивно в таких хворих, що потребуе вчасно'' корекци. У практицi з перораль-них форм частiше застосовують метилпредшзолон, щоб зменшити частоту побiчних ефекпв, хоча даних iз застосування його в багатоцентрових дослщженнях при А1Г немае.
Азатiоприн призначають або вщразу, або через 2 тижнi прийому предшзолону в дозi 50 мг/добу iз мож-ливим и тдвищенням до 100 мг/добу, в шдивщуально-
му дозуванш, за рекомендащями EASL, 1—2 мг/кг/добу [10]. Проте описана i менша ефективна доза азатюпри-ну — 25 мг/добу [20] через бажання запобити побiчним ефектам.
Адже терапiя азатiоприном пов'язана з можливою медикаментозною токсичнiстю, в тому чи^ гепато-токсичнiстю. Азатiоприн мае складний метаболiзм, пiд час якого утворюються 6-меркатопурин та його метаболии, концентращ! яких залежать вiд генетичних полiморфiзмiв у метаболiзуючих ферментах. Одним з основних ферментав е тюпурин^-метилтрансфераза (ТМТ), що перетворюе 6-меркаптопурин на метаболии, такi як 6-тюгуаншнуклеотид (6-TGN), 6-тюсечо-ва кислота та 6-метилмеркаптопурин [10, 21]. 6-TGN вважаються переважними активними метаболiтами тiопуринiв, з ними ж пов'язана протизапальна ефек-тивнiсть лiкування, але й водночас токсичнють. Якщо концентращ! 6-TGN низью, то це свiдчить про пору-шений метаболiзм тiопуринiв i недостатнють ТМТ, що асоцiюеться з низькою ефективнiстю, якщо висою — з високою частотою побiчних ефектiв, насамперед мiе-лотоксичнiстю [15, 21, 22]. За вщношенням метаболь тiв можна оцiнити причини неефективностi лiкування азатюприном, що бiльше дослiджено у хворих iз хро-нiчними запальними захворюваннями кишечника [23]. Якщо е можливють, рекомендуеться визначення ТМТ [10] та продовжуються пошуки iнших маркерiв [24] для прогнозування дц тiопуринiв.
Якщо ранiше акцент при веденнi хворих на А1Г робився на монотераш! преднiзолоном, а азатiоприн призначався при неефективност гормонотераш! для посилення ефекту, то зараз перевагу вщдають комбшо-ванiй тераш! преднiзолоном та азатюприном. Надалi бажанi повна вiдмiна або замша системних гормошв на тошчш стеро!ди (будесонiд), яю е альтернативною першою лiнiею, та пiдтримуюча тератя азатiоприном (рис. 1). Це пов'язано з тим, що при комбшованш тера-т! гормонами та азатюприном менша частота побiчних ефектiв, особливо шфекцшних, нiж при монотераш!
гормонами. Монотератя азатiоприном, як правило, не застосовуеться [2, 10].
Оцшка ефективност лiкування А1Г передбачае контроль рiвня амiнотрансфераз (насамперед аланш-трансферази (АлТ)) та IgG. Метою е !х повна норма-лiзацiя, осюльки неефективне лшування асоцiюеться з прогресуванням фiброзу, некрозом гепатоцитiв, роз-витком цирозу та необхщшстю трансплантащ! [1, 2, 6, 10]. Залежно вiд нормалiзацif АлТ та IgG видiляють хворих iз повною вiдповiддю, неповною вщповщдю та вiдсутнiстю вiдповiдi [1, 2, 3, 5].
Складним питанням е тривалють лiкування хворих на А1Г. Це перше питання, що хвилюе хворих на А1Г. Офiцiйно в рекомендащях EASL (2015) прописано, що лшування А1Г мае бути тривалютю мiнiмум 3 роки i мь нiмум 2 роки пiсля нормалiзацif амiнотрансфераз i IgG при загостренш або першому епiзодi. З шшого боку, впродовж 12 мiс. тсля вiдмiни (вiдмови) вiд лiкiв у 50—90 % випадыв виникае рецидив захворювання [10]. Отже, на жаль, лшування фактично призначаеться до-вiчно.
З урахуванням обмежено! кiлькостi ошб, якi хво-рiють на А1Г, неможливо проведення багатоосяжних клiнiчних дослщжень для значимо! статистично! ш-формаци, як при iнших захворюваннях. Тому вважа-еться, що оскiльки даш доказово! медицини при А1Г лiмiтованi, то у веденнi цих хворих мае перевагу думка лшаря-експерта [25]. Тобто при призначенш терапif' власний досвщ лiкаря е переважним у веденш таких хворих.
У 2017 р. проведено дослщження [25] шляхом опи-тування гепатологiв, яю працюють iз цими хворими, реально! картини л^вання хворих на А1Г. В ньому брали участь 37 респонденпв iз 18 кра!н на 5 континентах, бтьшють лiкарiв мали досвщ курацif' хворих на А1Г бтьше 200 осiб. 68 % гепатолопв були зi стажем ро-боти бтьше 20 роив, та 65 % працювали в трансплан-тацшних центрах. Вивчали особливостi iнiцiально! та шдтримуючо! терапi! А1Г, дозування, прихильнють
Рисунок 1 — Алгоритм лкування авто 'мунного гепатиту (EASL, 2015)
лiкарiв до тих чи шших схем у реальнш клшчшй прак-тищ. Установлено, що 89,2 % гепатолопв призначали iндукцiйну тератю А1Г препаратами преднiзолону в монотерапи. Проте доза суттево вiдрiзнялась: у пере-рахунку на преднiзолон лшування розпочинали з дози 20 мг — 2,7 %, 30 мг — 2,7 %, 40 мг — 40,5 %, 60 мг — 32,4 %, 75 мг — 8,1 % та 100 мг — 2,7 % спещатспв. Тобто бтьшють розпочинали тератю зi стандартно! дози 40—60 мг. Решта (8,1 % респондент) — з комбь новано! терапи предшзолоном 30 мг та азатюприном у дозi 1 мг/кг/добу, та 2,7 % — з комбшовано! терапи предшзолоном та мшофенолату мофетилом (ММФ).
Упродовж наступних 3 мюяшв зменшували дозу предшзолону до мшмально!, починаючи зниження в промiжку мiж 2 та 10 тижнями пiсля початку шдукщй-но! терапи, та вводили азатюприн для пiдтримуючоi' терапи. Тiльки 14 % респонденпв визначали ТМТ до початку терапи тюпурином, а 35 % — контролювали вимiрюваннями рiвня 6-тiогуанiнуклеотидiв [25].
Таким чином, можна скласти уявлення, яка лшу-вальна тактика у свiтi на практиц застосовуеться у хворих на А1Г.
Перша лiнiя лiкування А1Г здебiльшого (80 %) ефективна, але в деяких випадках може не тдходити хворому [1, 15]. За даними лггератури, у 10 % хворих спостериаеться медикаментозна непереносимiсть, у 15 % — неповна вщповщь на препарати, та в 9 % — неефективнють лшування [15]. Як альтернативу сис-темним гормонам призначають будесошд — топiчний стеро!д. За даними порiвняльного ретроспективного аналiзу, ефективнють лiкування комбiнацiею «буде-сонiд + азатюприн» становила 89,4 %, предшзоном —
69.1 %, комбiнацiею «предшзон + азатiоприн» —
63.2 %, плацебо — 7,8 %. Таким чином, комбшашя «будесошд + азатюприн» може бути найбтьш шдхо-дящою для лiкування А1Г [26]. З 2011 року будесотд одобрений для лшування хворих на А1Г без цирозу. Разом iз тим вiдмiчаеться, що як препарат першо! лши будесонiд потребуе бiльш значущих дослтжень та три-валого гiстологiчного спостереження [6, 26].
При вiдмовi вщ першо! лiнi! лiкування А1Г засто-совують терапiю друго! лiнi!. До препарапв друго! лiнi! належать ММФ, циклоспорин, такролiмус, сиролiмус, еверолiмус та iншi [2, 15]. З них найбтьш вивченим вважаеться мiкофенолату мофетил. Наводять рiзнi цифри ефективностi ММФ (39—84 %) [20]. Так, в одному з останшх дослтжень при неефективност першо! лiнi! лшування А1Г призначали всiм хворим ММФ у дозi 20 мг/кг/добу та збтьшували дозу до 3 г/добу. У результат кожен другий мав вiдповiдь на лiкування, а з респондерiв у 2/3 випадыв була непереносимiсть тю-пуринiв [27]. В деяких дослтженнях наводять ще кра-щi цифри [15]. Шдкреслюеться, що для ММФ немае даних щодо тривалого виживання хворих та прогнозу. Добова доза також коливалась вт 1,5 до 3 грамiв у рiз-них дослiдженнях [15].
Зпдно з останнiм метааналiзом (2018 р.) результа-тiв лiкування друго! лши терапи А1Г, за узагальнени-ми даними декiлькох вiдiбраних дослтжень, у хворих,
яких лiкували комбшашею ММФ та гормонiв, середня частота гютолопчно! ремiсi! становила 88,6 %, смерт-нiсть — 7,2 %, а трансплантаци печiнки потребували 11,4 % хворих [28].
Якщо порiвняти ефективнiсть iнших препаратiв, то зпдно з тим же оглядом зниження амшотрансфераз спостериалось у 94,3 % хворих на фон поеднання та-кролiмусу з преднiзоном, у 91,3 % — циклоспорину з предшзоном, у 85,5 % — при прийомi будесонту та в 78,7 % — ММФ iз предшзоном. Разом iз тим вiдмiча-еться, що вщсутш рандомiзованi контрольованi та про-спективнi дослiдження щодо тако! терапи, що обмежуе !х застосованють на практицi [28].
Згiдно з даними шшого метааналiзу (2017 р.), про-веденого в дiтей, було показано також дещо вищу ефективнють циклоспорину, такролiмусу, нiж ММФ, але частота побiчних ефектiв була значно вищою на них, особливо на циклоспорин (до 78 %). Тому також ММФ вказуеться як i ефективний, i безпечний препарат друго! лши лшування А1Г [29].
В шшому ретроспективному порiвняльному до-слiдженнi ММФ та такролiмусу показано, що в груш пашенпв, яким призначали другу лшш ММФ та та-кролiмусом через побiчнi ефекти першо! лши, !х ефек-тившсть була однаковою, повна вiдповiдь досягалась приблизно в 70 % випадыв. Тодi як у групi хворих, яы отримували терапiю друго! лши через неефективнють першо! лши, ефективнють такролiмусу була вищою, повна вщповщь досягнута в 56,5 % випадыв на фош такролiмусу та в 34 % — на фош ММФ. Рiвень побiч-них ефеклв при цьому був однаковим [30]. Тому пошук адекватного препарату друго! лши для лшування А1Г тривае.
Ще одним напрямком лшування А1Г, як i при iнших автоiмунних захворюваннях, е застосування антицито-кiново! терапи, терапи моноклональними антитiлами. 1снують тльки поодинокг дослiдження iз застосування антагонюту TNF-a iнфлiксимабу й антагонiсту CD20 ритуксимабу. Результати суперечливi, препарати мають серйозш побiчнi ефекти, тому експерти радять !х засто-совувати лише в спецiалiзованих центрах [2, 6, 25].
Продовжуються пошуки ефективно! терапи А1Г. Наголошуеться на тому, що при А1Г розвиваеться каскад iмунорегуляторних порушень зi зниженням iмунорегуляцi! Т-регуляторними кштинами. Проте iснуюча терапiя не нормалiзуе цi порушення iмунно! регуляци, а усувае негативнi наслiдки цих порушень та запобиае поглибленню запалення, ще й признача-еться пожиттево, пiдкреслюючи палiативнiсть терапГ!. Тому перспективними е дослщження i пошук усунен-ня цих порушень, вiдновлення iмунологiчно! толе-рантностi печiнки з нормалiзацiею iмунно! вiдповiдi. Вiдповiдно, розробляються методи кштинно! терапГ!, спрямовано! на нормалiзацiю роботи Т-ефекторних та Т-регуляторних кштин [31]. До них належить i так звана персоналiзована терапiя регуляторними Т-клгганами [7]. Також просувають методи антицитокшово! терапГ!, що впливають на ключовi цитокгни запального патоло-пчного внутрiшньопечiнкового каскаду [1, 31].
Ще одним напрямком лшування А1Г, що потребуе активних дослщжень, е антифiбротична терапiя. На жаль, незважаючи на ефективну протизапальну тера-пiю, фiбротичнi процеси в печшщ можуть розвиватись самостiйно. Навiть якщо досягнута повна бiохiмiчна ремiсiя за лабораторними даними, залишаеться мож-ливють того, що розвиваються фiбротичнi процеси. Так, установлено, що навпъ при повнш бiохiмiчнiй ремiсii з нормальними печiнковими пробами в 46 % випадкгв вiдмiчалось активне запалення навпъ при нормальних печiнкових пробах. Звертае на себе увагу те, що хоча й в рамках норми, але бiльшi цифри АлТ та АсТ супроводжувались вищою гiстологiчною активню-тю, нiж без не! [32]. Таы результати простежуються i в практищ, особливо в тих випадках, коли немае повно! нормалiзацii амшотрансфераз.
Через це застосування антифiбротичних препарапв е вельми обнадiйливим. На жаль, препаратав iз доведе-ною ефективнютю щодо зменшення фiброзу не юнуе, тому продовжуються ix пошук та розробка. З щею метою вважають перспективними iнгiбiтори шкотина-мщдинуклеотидфосфатоксидази, трансформуючого фактора росту бета, iндуцибельноi' NO-синтази, лiзил-оксидази, С-С-xемокiновиx рецепторiв типу 2 та 5 [33].
Якщо хворий звернувся вже на стади цирозу, на жаль, проводиться лшування посиндромно. Власно ба-зисна iмуносупресивна терапiя, хоча i може зменшити цитолiз, запалення, та якщо значна частина паренхгми загинула, мало впливае на поточний статус хворого. Причому побiчнi ефекти можуть перевищувати осно-вний [2, 5].
При розвитку А1Г за типом гостро! печшково-кль тинно! недостатностi лiкування проводиться за принципами штенсивно! терапй' згiдно з рекомендащями EASL [17].
При неефективносп лшування розглядаеться не-обxiднiсть трансплантащ! печшки. Трансплантацiя показана при фульмшантнш печiнковiй недостатнос-тi, декомпенсацп печшково-клп'инно! недостатностi, оцiнцi за моделлю MELD > 16 балiв, виявленнi раку печшки. Хоча у свт на долю трансплантацш печш-ки, пов'язаних з А1Г, припадае лише 4 % випадыв [6]. Остаточно показання, строки, шсляоперацшне ведення потребують подальших дослiджень. Видшя-ють такi протипоказання: абсолютш — зловживання алкоголем, неконтрольоваш системнi iнфекцii', по-запечiнковi пухлини, неконтрольованi iншi тяжкi захворювання серця, легень, нирок; вщносш — пси-xосоцiальнi умови, похилий вiк, тяжы гепатопульмо-нальний або гепаторенальний синдроми, тяжке ожи-рiння або кахекшя [34].
При перехресних синдромах А1Г iз холестатичними захворюваннями печiнки до терапй' А1Г додаються пре-парати урсодеоксихолево! кислоти (УДХК). У 2017 р. вперше за багато роив вийшли рекомендаци EASL iз ведення хворих на ПБХ [35]. Прюритетним препаратом для лшування ПБХ та ПСХ е УДХК. Дощльно ii додавання як унiверсального гепатопротектора в бть-шостi випадкiв А1Г.
На пiдставi власного досвiду, завдяки впрова-дженню скринiнгових методiв дiагностики mme^ ти частiше стали приходити на зовшм paHHix стадь ях, коли власно немае гепатиту, а e значна кшькють маркерiв. Виникае питання в багатьох випадках: чи лшувати активно хворих на раннш стади А1Г? У по-передшх керiвництвах вiдмiчалось, що пацieнтiв Í3 вiдсутнiстю активностi або мiнiмальною активнютю можна вести без гормонотерапп [1, 2]. Тактика може залежати вщ того, наскiльки ушкоджена печiнка, що можна визначити найбшьш адекватно бюпаею пе-чiнки. За !'!' вщсугносп — за аналiзами та сучасними вiзуалiзуючими методиками — еластографieю. На жаль, немае алгоритму або чггких показниыв, коли вiд спостереження таких хворих переходити до активного лшування.
Оскшьки здебiльшого бiопсiя малодоступна, найчастше вiдштовхуeмось вiд 2 складнишв — це активнiсть печiнкових проб — синдром цитолiзу, холестазу та оцшка IgG. Останнiм часом з'явилась можливють нешвазивно!', еластографiчно!' оцiнки фiброзу [8], що важливо для оцшки необхiдностi й ефективностi лiкування, щоб запобiгти розвитку цирозу.
Клiнiчнi приклади
Хвора, 33 роки, маса тша — 54 кг, надшшла з ви-сокими цифрами рiвня АлТ, АсТ — вищий вiд норми в 10 разiв, гаммаглутамiлтранспептидази (ГГТП) — у 2 рази вщ норми, з нормальними рiвнями лужно!' фосфатази (ЛФ), бшрубшу та фракцiй, альбумшу, коагулограмою. Скарги були на перюдичш тяжкiсть у правому пiдребер'!, нудоту, шдвищену температуру, незначне схуднення, слабшсть, що особливо посилились за останш 2 мiсяцi. Температура стала сягати 38,0—38,5 °С. З анамнезу виявлено, що змши печiнкових проб зафшсовано упродовж приблизно 2 роыв, 4 роки тому були треп фiзiологiчнi пологи. Прийом медикаментiв, алкоголю заперечуe, супут-нiх захворювань, алергп, гемотрансфузiй, вiрусних гепатитiв, в тому чи^ хвороби Боткiна, не було. Маркери вiрусних гепатитiв були негативними. Виявлено титр антитш ANA 1 : 360, iншi — SMA, LKM, AMA — були негативними, вiдмiчався шдвищений рiвень IgG — 22,6 г/л (норма — 7,0—16,0 г/л). Фе-ритин знижений до 11 нг/мл, що супроводжувалось анемieю II ступеня. Церулоплазмш — у нормь При проведеннi ультразвукового дослщження виявили гепатомегалiю, спленомегалiю, портальну гшертен-зiю I ступеня (ворггаа вена — 13 мм, судини звивис-тi), ознаки хронiчного холециститу, панкреатиту. На комп'ютернш томографп оргашв черевно! порожни-ни — дифузш змiни печiнки, спленомегалiя, ознак портально!' гiпертензi! не виявлено. При проведенш езофагогастродуоденоскопп ознак варикозно роз-ширених вен не виявлено. На еластограмi жорсткiсть печiнки становила в середньому 9,94 кПа, що вщпо-вiдаe фiброзу F3 за шкалою METAVIR, тобто процес був вже довгий.
Ураховуючи типову кдшчну картину, установили дiагноз А1Г. Призначено перорально метилпредш-золон i3 розрахунку щодо предшзолону в дозi 40 мг. В контрольних аналiзах вiдмiчена швидка позитивна динамiка на кортикостерощи, що також шдтвер-джуе наявнють А1Г. За 2 тижнi показники печшкових проб повнiстю нормалiзувались. Побiчних ефектiв не було, хоча вiдмiчалось посилення висипу за типом поодиноких папул на верхнш частинi тулуба, вклю-чаючи кiнцiвки, що при зниженш дози зникли. Ме-тилпредшзолон знижено за схемою 4 мг/тиж до 4 мг/ добу. В контрольному аналiзi рiвень IgG через 1 та 3 мюяш був у нормь Ефект утримався упродовж бшьше 6 мiсяцiв.
1нша хвора, 28 роыв, 96 кг, звернулась самостш-но у зв'язку з шдвищеними рiвнями АлТ, АсТ, ЛФ, ГГТП у 3—5 разiв вш норми з переважанням цитоль зу при нормальних рiвнях бiлiрубiну, альбумшу, ко-агулограмi, що виявлено шд час обстеження з приводу безплщдя. Скарги на перiодичнi болi в правому пiдребер'ï, пiсля 1жь Вiруснi маркери негативнi, показники мщ, церулоплазмiну, феритину, альфа-фето-протешу в нормi. Виявлено високi титри ANA, SMA, негативш AMA, LKM. Для оцшки ефективностi терапи' визначений рiвень IgG (був шдвищений) та IgM (був нормальний). При проведенш ультразвукового дослiдження — гепатомегалiя, ознаки хронiчного холециститу, панкреатиту. На еластограмi — жорсткiсть печшки вшповшала F2—3, стеатоз S2 (хвора стражда-ла вiд ожирiння I ст.). Вш проведення бiопсiï хвора вшмовилась. Базисна терапiя почата з 40 мг предшзолону зi зниженням по 5 мг/тиж, ефективна, нормаль зувались всi показники. Азатюприн не призначався, оскшьки монотерапiя предшзолоном була ефектив-ною, а також через можливють вагiтностi. Через 1 рш при контрольному дослiдженнi знов незначне шдви-щення рiвня АлТ, АсТ, проте курсова терашя гепато-протекторами без ефекту. Збiльшився показник IgG, що супроводжувалось поступовим збшьшенням знов цитолiзу, холестазу, до 3 норм. Збшьшення дози предшзолону неефективне, додано азатiоприн iз поступовим збшьшенням дози до 100 мг, залишили предшзо-лон у дозi 5 мг. Нормалiзувався рiвень IgG, знизились показники АлТ, АсТ, ЛФ, ГГТП до норми, хоча е пе-рiодичнi коливання трохи бшьше норми. При регулярному контролi спостертаються хвилеподiбнi змь ни показниыв, характернi для А1Г. При контрольнш еластограмi через 3 роки жорсткють печiнки зменши-лась, вщповщала F2.
Отже, лiкування автоiмунних захворювань печш-ки е складним процесом. У виршенш цiеï проблеми значно допомагають останнi сучаснi рекомендацй' з ведення хворих на А1Г, даш проведених дослiджень та накопичений досвщ. Вибiр терапй' потребуе шдивщу-ального пiдходу з урахуванням особливостей клшчно-го перебiгу та вiдповiдi на терашю.
Конфл^ ÏHTepecÏB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту штерешв при пiдготовцi дано1 статтi.
References
1. Czaja AJ. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis: Current Status and Future Directions. Gut Liver. 2016 Mar;10(2):177-203. doi: 10.5009/gnl15352.
2. Terziroli Beretta-Piccoli B, Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune hepatitis: Standard treatment and systematic review of alternative treatments. World J Gastroenterol. 2017 Sep;23(33):6030-6048. doi: 10.3748/wjg.v23.i33.6030.
3. Liwinski T, Schramm C. Autoimmune hepatitis - update on clinical management in 2017. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2017 Dec;41(6):617-625. doi: 10.1016/j.clinre.2017.07.002.
4. Gatselis NK, Zachou K, Koukoulis GK, Dalekos GN. Autoimmune hepatitis, one disease with many faces: etiopatho-genetic, clinico-laboratory and histological characteristics. World J Gastroenterol. 2015 Jan; 21(1):60-83. doi: 10.3748/ wjg.v21.i1.60.
5. Van Gerven NM, de Boer YS, Mulder CJ, et al. Auto immune hepatitis. World J Gastroenterol. 2016 May;22(19):4651-61. doi: 10.3748/wjg.v22.i19.4651.
6. Manns MP, Lohse AW, Vergani D. Autoimmune hepa-titis--Update 2015. J Hepatol. 2015 Apr;62(1 Suppl):S100-11. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.005.
7. Than NN, Jeffery HC, Oo YH. Autoimmune Hepatitis: Progress from Global Immunosuppression to Personalised Regulatory T Cell Therapy. Can J Gastroenterol Hepatol. 2016;2016:7181685. doi: 10.1155/2016/7181685.
8. Stepanov YuM, Kosynska SV Pavlenko OV. Management of patients with autoimmune liver diseases on the basis of the latest EASL recommendations and our own experience (lecture to a practical doctor). Pathologia. 2018;(1): 101-108. doi: 10.14739/2310-1237.2018.1.127703. (in Ukrainian).
9. Baven-Pronk MA, Biewenga M, van Silfhout JJ, et al. Role of age in presentation, response to therapy and outcome of autoimmune hepatitis. Clin Transl Gastroenterol. 2018 Jul;9(6):165. doi: 10.1038/s41424-018-0028-1.
10. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015 Oct;63(4):971-1004. doi: 10.1016/j.jhep.2015.06.030.
11. Muratori P, Lalanne C, Fabbri A, Cassani F, Lenzi M, Muratori L. Type 1 and type 2 autoimmune hepatitis in adults share the same clinical phenotype. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jun;41(12):1281-7. doi: 10.1111/apt.13210.
12. Danielsson Borssen A , Marschall HU, Bergquist A, et al. Epidemiology and causes of death in a Swedish cohort of patients with autoimmune hepatitis. Scand J Gastroenterol. 2017 Sep;52(9):1022-1028. doi: 10.1080/00365521.2017.1335772.
13. To U, Silveira M. Overlap Syndrome of Autoimmune Hepatitis and Primary Biliary Cholangitis. Clin Liver Dis. 2018 Aug;22(3):603-611. doi: 10.1016/j.cld.2018.03.010.
14. Vierling JM. Autoimmune Hepatitis and Overlap Syndromes: Diagnosis and Management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Nov;13(12):2088-108. doi: 10.1016/j.cgh.2015.08.012.
15. Lammert С, Loy VM, Oshima K, Gawrieh S. Management of Difficult Cases of Autoimmune Hepatitis. Curr Gastroenterol Rep. 2016 Feb;18(2):9. doi: 10.1007/s11894-015-0484-7.
16. Zachou K, Arvaniti P, Azariadis K, et al. Prompt initiation of high-dose i.v. corticosteroids seems to prevent progression to liver failure in patients with original acute severe autoimmune hepatitis. Hepatol Res. 2018 Sep 24. doi: 10.1111/
hepr. 13252.
17. European Association for the Study of the Liver, et al. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol. 2017 May;66(5): 10471081. doi: 10.1016/j.jhep.2016.12.003.
18. Ichai P, Duclos-Vallée J-C, Guettier C, et al. Usefulness of corticosteroids for the treatment of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. Liver Transpl. 2007 Jul;13(7):996-1003. doi: 10.1002/lt.21036.
19. Miskiewicz P, Jankowska A, Brodzinska K, Milcza-rek-Banach J, Ambroziak U. Influence of Methylprednisolone Pulse Therapy on Liver Function in Patients with Graves' Or-bitopathy. Int J Endocrinol. 2018 Oct 21; 2018:1978590. doi: 10.1155/2018/1978590.
20. Park SW, Um SH, Lee HA, et al. Mycophenolate mofetil as an alternative treatment for autoimmune hepatitis. Clin Mol Hepatol. 2016 Jun;22(2):281-5. doi: 10.3350/cmh.2015.0040.
21. van den Brand FF, van Nieuwkerk CMJ,Verwer BJ, et al. Biochemical efficacy of tioguanine in autoimmune hepatitis: a retrospective review of practice in the Netherlands. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Oct;48(7):761-767. doi: 10.1111/ apt.14939.
22. Bolia R, Rajanayagam J, Hardikar W. Lower 6-MMP/6-TG Ratio May Be a Therapeutic Target in Pediatric Autoimmune Hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Dec; 67(6) : 695700. doi: 10.1097/MPG.0000000000002146.
23. Simsek M, Meijer B, Mulder CJJ, van Bodegraven AA, de Boer NKH. Analytical Pitfalls of Therapeutic Drug Monitoring of Thiopurines in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Ther Drug Monit. 2017 Dec;39(6):584-588. doi: 10.1097/ FTD.0000000000000455.
24. Lim SZ, Chua EW. Revisiting the Role of Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease Through Pharmacogenomics and Use of Novel Methods for Therapeutic Drug Monitoring. Front Pharmacol. 2018 Oct 8;9:1107. doi: 10.3389/fphar.2018.01107.
25. Liberal R, de Boer YS, Andrade RJ, et al. Expert clinical management of autoimmune hepatitis in the real world. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Mar;45(5):723-732. doi: 10.1111/ apt.13907.
26. Lu FB, Hu ED, Xu LM, et al. Comparative efficacy and tolerability of treatments for adult autoimmune hepatitis: A systematic review and network meta-analysis. Exp Ther Med. 2018 Jun;15(6):4838-4850. doi: 10.3892/etm.2018.6063.
27. Giannakopoulos G, Verbaan H, Friis-Liby IL, et al. Mycophenolate mofetil treatment in patients with autoimmune hepatitis failing standard therapywith prednisolone and azathio-prine. Dig Liver Dis. 2018 Oct 12. pii: S1590-8658(18)31178-2. doi: 10.1016/j.dld.2018.10.004.
28. De Lemos-Bonotto M, Valle-Tovo C, Costabeber AM, et al. A systematic review and meta-analysis of second-line im-munosuppressants for autoimmune hepatitis treatment. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;30(2):212-216. doi: 10.1097/ MEG.0000000000001019.
29. Zizzo AN, Valentino PL, Shah PS, Kamath BM. Second-line Agents in Pediatric Patients With Autoimmune Hepatitis: A Systematic Review and Meta-analysis. J Pedi-atr Gastroenterol Nutr. 2017 Jul;65(1):6-15. doi: 10.1097/ MPG.0000000000001530.
30. Efe C, Hagström H, Ytting H, et al. Efficacy and Safety of Mycophenolate Mofetil and Tacrolimus as Second-line Therapy or Patients With Autoimmune Hepatitis. Clin Gastroen-terol Hepatol. 2017 Dec;15(12):1950-1956.e1. doi: 10.1016/j. cgh.2017.06.001.
31. Taubert R, Hupa-Breier KL, Jaeckel E, Manns MP. Novel therapeutic targets in autoimmune hepatitis. J Autoimmun. 2018 Nov 3. pii: S0896-8411(18)30601-2. doi: 10.1016/j. jaut.2018.10.022.
32. Dhaliwal HK, Hoeroldt BS, Dube AK, et al. Long-Term Prognostic Significance of Persisting Histological Activity Despite Biochemical Remission in Autoimmune Hepatitis. Am J Gas-troenterol. 2015 Jul;110(7):993-9. doi: 10.1038/ajg.2015.139.
33. Montano-Loza AJ, Thandassery RB, Czaja AJ. Targeting Hepatic Fibrosis in Autoimmune Hepatitis. Dig Dis Sci. 2016 Nov;61(11):3118-3139.
34. Farkas S, Hackl C, Schlitt HJ. Overview of the indications and contraindications for liver transplantation. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 May 1;4(5). pii: a015602. doi: 10.1101/cshperspect.a015602.
35. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017 Jul;67(1):145-172. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022.
OTpuMaHO 12.10.2018 ■
Степанов Ю.М12, Косинская С.В.2
1 ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
2 ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Лечение аутоиммунного гепатита на основе национальных, международных рекомендаций и собственного опыта
Резюме. Аутоиммунный гепатит (АИГ) — редкая патология печени, но в последние годы количество больных увеличивается. Нет однозначного определения и четких пато-гномоничных критериев АИГ, отличительными признаками являются наличие аутоантител, значительная гипергамма-глобулинемия, характерные морфологические изменения и хороший ответ на иммуносупрессивную терапию. Имму-носупрессивная терапия при АИГ направлена на купирование аутоиммунного процесса, ликвидацию воспалитель-
ного синдрома, уменьшение прогрессирования фиброза, торможение развития цирроза. Препаратами первой линии являются кортикостероиды и азатиоприн, эффективность которых значительно превышает плацебо. Преднизолон назначают в среднем 40—60 мг/сут, в дозе 0,5—1 мг/кг/сут. Чем выше активность цитолиза, тем большая доза преднизолона необходима. При уменьшении цитолиза, по данным печеночных проб, соответственно уменьшается доза предни-золона. В практике чаще используется метилпреднизолон.
Азатиоприн назначают или сразу, или через 2 недели приема преднизолона в дозе 50 мг/сут с возможным повышением до 100 мг/сут, в индивидуальной дозе — 1—2 мг/кг/сут. В настоящее время преимущество отдают комбинированной терапии преднизолоном и азатиоприном. Оценка эффективности лечения АИГ предусматривает контроль уровня аминотрансфераз (прежде всего аланинтрансферазы) и IgG, желательна их полная нормализация. Для оценки фиброза применяется эластография печени. К сожалению, лечение фактически назначается пожизненно. К препаратам второй линии относятся микофенолата мофетил, циклоспорин, та-кролимус, сиролимус, эверолимус и другие. Из них наиболее
изученным считается микофенолата мофетил. Продолжаются поиски эффективной терапии АИГ, разрабатываются методы клеточной, антицитокиновой, антифибротической терапии. Приведены клинические примеры из собственного опыта. Выводы. Лечение АИГ является сложным процессом. В решении данной проблемы значительно помогают современные рекомендации, данные проведенных исследований и накопленный опыт. Выбор терапии требует индивидуального подхода с учетом особенностей клинического течения и ответа на терапию.
Ключевые слова: аутоиммунный гепатит; лечение; рекомендации; практический опыт
Yu.M. Stepanov12, S.V. Kosynska2
1 State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine
2 State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Treatment of autoimmune hepatitits according to the national, international recommendations and own experience
Abstract. Autoimmune hepatitis (AIH) is rare liver pathology, but there is the increase in the number of patients over the last years. There is no unambiguous determination or clear pathognomonic criteria of AIH. A presence of autoantibodies, hypergammaglobu-linemia, characteristic morphological changes and response to immunosuppressive therapy are inherent for AIH. Immunosu-pressive therapy must provide the control of autoimmune process, elimination of inflammatory syndrome, fibrosis reduction, slowing down the development of cirrhosis. The first-line drugs in AIH are corticosteroids and azathioprine, more effective than placebo. Prednisolone is prescribed at a dose of 40—60 mg/day, individual dose is 0.5—1 mg/kg/day. The higher the activity of cytolysis, the larger the required dose of prednisolone. When cytolysis is reduced according to hepatic tests, the dose of prednisolone is decreased. Methylprednisolone is used more often in practice. Azathioprine is administered either immediately or 2 weeks after prednisolone at a dose 50 mg/day with a possible increase to 100 mg/day, indi-
vidual dose is 1—2 mg/kg/day. Now preference is given to combination therapy with prednisolone and azathioprine. Assessment of the effectiveness of AIH treatment involves monitoring the level of aminotransferases and immunoglobulin G, their complete normalization is desirable. To evaluate fibrosis, we used liver elastography. Treatment is actually life long. The second-line drugs are mycophe-nolate mofetil, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus and other. The mycophenolate mofetil is considered most studied. The search for effective AIG therapy continues, methods of cellular, anticytokine, antifibrotic therapies are being developed. Clinical examples from own experience are presented. Treatment of AIH is a difficult process. Modern recommendations, data from the studies and accumulated experience help considerably. The choice of therapy requires individual approach, taking into account the features of clinical course and response to therapy. Keywords: autoimmune hepatitis; treatment; recommendations; practical experience
