CC BY
27
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
УДК 616.12-008.331:616.3
ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Л.Б. Лазебник1, О.М. Михеева
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
1 Лазебник Леонид Борисович, профессор, д-р мед. наук, д-р ЦНИИ гастроэнтерологии, заведующий кафедрой терапии, гериатрии и апитерапии МГМСУ. Тел.: (495) 304-74-23. E-mail: ukonev@rambler.ru.
По статистике наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы является артериальная гипертония (АГ) [12,17,19]. АГ оказывает влияние на продолжительность жизни пожилых больных, поскольку смертность возрастает параллельно повышению диастоли-ческого и особенно систолического АД. В то же время адекватные терапевтические мероприятия способны снизить сердечно-сосудистую смертность, улучшить течение и прогноз АГ у пожилых больных. Это обусловливает важность ан-тигипертензивной терапии и ее своевременного начала.
У людей пожилого возраста изменяется реакция организма на антигипертензивные средства в результате физиологического старения и наличия сочетанных заболеваний, в том числе и болезней органов пищеварения, что увеличивает частоту нежелательных явлений при приеме этих препаратов. Так, у людей пожилого возраста изменяется секреторная и моторная функция желудочно-кишечного тракта, что приводит к повышению рН в желудке, замедлению скорости его опорожнения и активной абсорбции, что снижает биодоступность антигипертен-зивных препаратов. Причиной нарушения всасывания данных лекарственных препаратов является уменьшение всасывающей поверхности кишки и снижение скорости кровотока в мезен-териальных сосудах.
Нарушение распределения лекарственных средств в организме также связано с возрастом — с гистологическими изменениями в тканях в виде уменьшения клеточного состава. У пожилых людей наблюдается снижение массы тела, уменьшение объема общей и внутриклеточной жидкости, а также мышечной ткани и замещение ее жировой. Перечисленные возрастные изменения организма сопровождаются увеличением объема распределения липофильных средств и уменьшением — водорастворимых препаратов.
С возрастом нарушается распределение лекарственных средств из-за снижения регионарного кровотока и перфузии тканей. На распределение лекарственных препаратов существенно влияет степень связывания с белками плазмы. С возрастом уровень плазменных белков, прежде всего альбуминов, уменьшается. У лиц старше 70 лет концентрация альбуминов снижается на 15%.
Снижение скорости биотрансформации ан-тигипертензивных препаратов в печени пожи-
лых больных в результате уменьшения активности микросомных ферментов приводит к замедлению их метаболизма и повышению риска осложнений фармакотерапии. С возрастом уменьшается масса печени вследствие атрофии (на 30% у лиц старше 60 лет), снижается число гепато-цитов, изменяется их ультраструктура (увеличение объема цитоплазмы, лизосом, поверхности эндоплазматического ретикулума, уменьшение числа митохондрий и аппарата Гольджи). Поэтому нарушается метаболизирующая способность печени и печеночный кровоток: изменяется печеночный клиренс липофильных анти-гипертензивных препаратов.
У пожилых больных выведение гипотензивных препаратов изменяется вследствие уменьшения почечного кровотока, массы почек и числа функционирующих клубочков. С возрастом наблюдаются атрофия почечной паренхимы кортикального слоя, уменьшение числа активных нефронов (к 65 годам их число снижается на 30%), компенсаторная гипертрофия медуллярного слоя и сосудистые нарушения вследствие атеросклероза почечных артерий. Это приводит к нарушению функциональной способности почек: снижается скорость клубочковой фильтрации, уменьшается канальцевая секреция и повышается реабсорбция, снижается почечный клиренс антигипертензивных лекарств, экскре-тирующихся в неизмененном виде. Поэтому при лечении АГ у пожилых больных необходимо учитывать все фармакологические особенности гипотензивных препаратов различных групп.
Для коррекции АД у пожилых больных АГ применяются антигипертензивные средства различных фармакологических групп [6], среди которых тиазидные диуретики, антагонисты кальция, р-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов. По данным многочисленных международных исследований, препараты этих групп являются наиболее эффективными: они уменьшают смертность от сердечнососудистых болезней, обладают органопротектор-ным свойством и потому рекомендованы в качестве антигипертензивных средств первого ряда для длительного лечения пожилых с АГ.
В первую группу антигипертензивных препаратов входят тиазидные и тиазидоподобные диуретики двух поколений. I поколение включает гидрохлоротиазид, хлорталидон и др., II поколение — производные хлорбензамида (индапамид).
Тиазидные диуретики мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. В отличие от тиазидных диуретиков, индапамид подвергается в печени ме-таболизации, поэтому с осторожностью должен применяться при лечении пожилых больных с АГ и патологией печени. С другой стороны, длительный прием диуретиков у пожилых больных с дефицитом магния из-за нарушения его всасывания (рвота, диарея, резекция кишечника) может привести к гипомагниемии, когда уровень магния в сыворотке крови становится ниже 0,75 ммоль/л. Поэтому при лечении диуретиками необходим контроль магния в крови у больных болезнями кишечника. В редких случаях у пожилых больных гиповолемия и повышение вязкости крови при длительном приеме тиазидных диуретиков может быть причиной инфаркта кишечника.
Ко второй группе антигипертензивных препаратов относятся антагонисты кальция, которые являются вазодилататорами непрямого действия. Все антагонисты кальция липофильны, поэтому они хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте с элиминацией путем метаболизма в печени. Поэтому данные препараты следует с осторожностью применять при лечении АГ у пожилых с патологией печени. С другой стороны, антагонисты кальция снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера, что очень важно учитывать при наличии у пожилых с АГ факторов риска гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни.
К третьей группе антигипертензивных препаратов относятся р-адреноблокаторы, которые у пожилых больных по эффективности в отношении основного исхода болезни уступают диуретикам. р-Адреноблокаторы подразделяются в зависимости от их растворимости в жирах и воде на липофильные, гидрофильные и амфо-фильные (жироводорастворимые).
К липофильным р-адреноблокаторам относятся алпренолол, бетаксолол, пропранолол, кар-ведилол, окспренолол, тимолол, невиболол и метопролол [1,7,9]. В печени они подвергаются метаболизму путем гидроксилирования и конъ-югирования, превращаясь в метаболиты, которые эскретируются почками после превращения в водорастворимые вещества. У пожилых больных с циррозом печени со сниженным печеночным кровотоком и печеночно-клеточной недоста-
точностью данные препараты способны к кумуляции в организме из-за уменьшения активности печеночных ферментов, обусловливая частые побочные эффекты [14,23,25,28,29]. У пожилых больных с АГ и различной патологией органов пищеварения с осторожностью следует применять липофильные р-адреноблокаторы при их совместном приеме с препаратами, тормозящими активность микросомных ферментов печени.
Гидрофильные препараты (атенолол, цели-пролол, надолол, соталол), напротив, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому могут использоваться для лечения АГ у пожилых с патологией печени.
Некоторые препараты растворяются как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол) и имеют два пути элиминации — печеночный метаболизм и почечная экскреция. Сбалансированный клиренс данных р-адрено-блокаторов обусловливает безопасность при лечении АГ пожилых с сопутствующей патологией печени и низкую вероятность их взаимодействия с препаратами, тормозящими активность микросомных ферментов печени. С другой стороны, р-адреноблокаторы способны оказывать многообразное воздействие на функцию органов пищеварения, в частности они уменьшают кровоток по печеночной и мезентериальным артериям, повышают тонус нижнего сфинктера пищевода, усиливают перистальтику пищевода, желудка и кишечника.
Основанием для применения р-адреноблока-торов при гастроэзофагеальном рефлюксе и грыже пищеводного отверстия диафрагмы является их способность повышать тонус нижнего сфинктера пищевода и тем самым предотвращать гастроэзофагеальный рефлюкс, а также стимулировать моторику пищевода и снижать частоту развития рефлюкс-эзофагитов.
р-адреноблокаторы являются препаратами выбора для профилактики кровотечений из ва-рикозно-расширенных вен пищевода. Следует отметить, что при применении р-адреноблокаторов у пожилых больных с циррозом печени и портальной гипертензией уменьшается число эпизодов первого или повторного кровотечения из ва-рикозно-расширенных вен пищевода в среднем на 44%, снижается смертность от кровотечения на 42% и общая смертности — на 24%. При давлении в воротной вене более 12 мм рт. ст. следует начинать терапию р-адреноблокаторами
независимо от степени расширения вен, стремясь поддерживать давление на уровне не выше 12 мм рт. ст. [24]. Поэтому р-адреноблокаторы успешно применяются у пожилых больных с АГ и различной патологией органов пищеварения.
К четвертой группе антигипертензивных препаратов относятся ингибиторы АПФ. Имея общий механизм действия, ингибиторы АПФ различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп, природе пролекарства, активности, фармакоки-нетическому профилю. В настоящее время наиболее широко применяются такие ингибиторы АПФ, как каптоприл, эналаприл, беназеприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перин-доприл, квинаприл, рамиприл, трандолаприл и др. [3,26]. Липофильные ингибиторы АПФ (каптоприл) обладают самостоятельной фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфидов, которые выводятся почечной экскрецией.
Липофильные пролекарства (фармакологически неактивные) становятся активными диа-цидными метаболитами после метаболизма в печени, затем трансформируются в неактивные соединения [13]. У больных с патологией печени оба этих процесса нарушены, а при снижении кровотока в печени отмечается задержка конверсии пролекарства в его активную форму при первом прохождении через нее [27]. Соответственно при заболеваниях печени препараты, трансформирующиеся в ней, приобретая активность, действуют слабее [8].
Гидрофильные препараты (лизиноприл) не подвергаются метаболизму в организме больного, циркулируют в крови в не связанной с белками плазмы форме и выводятся почками в неизмененном виде. Концентрация их в плазме крови определяется величиной принятой дозы, а также скоростью абсорбции и скоростью экскреции через почки [11,16,21].
Некоторые ингибиторы АПФ (каптоприл, лизиноприл) изначально обладают биологической активностью. Все другие ингибиторы АПФ сами по себе неактивны, то есть действуют после биотрансформации в печени и образования активных метаболитов.
Ингибиторы АПФ, являясь системными ва-зодилататорами, улучшают регионарное кровообращение [18]. Их протекторное действие в
отношении атеросклероза обусловлено снижением уровня ангиотензина II и повышением продукции оксида азота с улучшением функции эндотелия сосудов и микроциркуляции в желудке более чем в 3 раза, благодаря этому АПФ обладают гастропротекторным и прокинетическим свойством [10,20,22].
У пожилых больных при исходной гиперка-лиемии прием ингибиторов АПФ может еще больше повышать уровень калия в сыворотке крови. У пожилых больных с тяжелой длительной рвотой или диареей ингибиторы АПФ могут снижать объем плазмы и приводить тем самым к тяжелой гипотонии. Поэтому прием данных препаратов следует прекратить до восстановления объема плазмы.
К пятой группе антигипертензивных препаратов относятся блокаторы АТ1-рецепторов. В зависимости от наличия активного метаболита блокаторы АТ1-рецепторов разделяются на пролекарства (лосартан, кандесартан, тазосартан), которые становятся активными после метаболических превращений в печени, и активные лекарственные средства (валсартан, ирбесартан, телмисартан и эпросартан), которые обладают фармакологической активностью. Соответственно при лечении АГ у пожилых больных с патологией печени предпочтение отдается активным блокаторам АТ1-рецепторов, которые выводятся в неизмененном виде. Данные препараты также не влияют на активность печеночного ци-тохрома Р-450, что определяет низкий риск взаимодействия их с другими средствами (например, ранитидином).
Таким образом, при патологии органов пищеварения лечение пожилых с АГ препаратами, подвергающимися печеночному метаболизму, следует проводить с осторожностью: эти препараты могут находиться в крови больных более продолжительное время, что может способствовать нежелательным явлениям [2,15]. Иными словами, при лечении пожилых больных АГ с патологией печени предпочтительнее использовать антигипертензивные препараты, не мета-болизирующиеся в печени и не ухудшающие ее функциональное состояние [5]. С другой стороны, некоторые антигипертензивные препараты могут оказывать положительное воздействие на состояние желудочно-кишечного тракта, повышая тонус нижнего сфинктера пищевода, могут предотвращать гастроэзофагеальный рефлюкс,
улучшая кровоток в желудке, могут оказывать протекторное воздействие на слизистую оболочку желудка при язвенной болезни, уменьшать давление в портальной системе при циррозе печени у пожилых больных АГ. Поэтому важнейшая задача лечения пожилых больных с АГ и патологией органов пищеварения — выбор наиболее эффективного гипотензивного препарата с учетом функционального состояния этих органов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б. Место метопролола в лечении хронической сердечной недостаточности // Фарматека. 2002. № 4. С. 33-43.
2. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Выпуск 2. М.: Универсум паблишинг, 1997. 530 с.
3. Гиляревский С.Р. Ингибиторы АПФ в эпоху доказательной кардиологии // Трудный пациент. Репринт. 2006. Т. 4. № 12. С. 2-7.
4. Данковцева E.H., Затейщиков Д.А. Зофеноприл: осталось ли место для еще одного ингибитора АПФ // Фарматека. 2006. № 5. С. 24-28.
5. Драпкина О.М., Маевская М.В., Корнеева O.H., Тутнов Д.А. и др. Клиническое исследование эффективности и безопасности даприла (лизиноприла) при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертонии // Российские медицинские вести. 2004. № 2. С. 39-42.
6. Комиссаренко И.А. Дифференцированная фармакотерапия артериальной гипертонии у пациентов пожилого и старческого возраста. Дисс. ... д-ра мед. наук. М., 1999. 187 с.
7. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. 227 с.
8. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. СПб.: Сотис, 1995. 253 с.
9. Лупанов В.П. Роль ß-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца // Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. № 10 (154). С. 450-457.
10. Медведев В.Н. Сравнительное исследование клинических, морфологических и функциональных критериев при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в сочетании с ИБС и артериальной гипертонией // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. № 1. С. 145.
11. Ольбинская Л.И., Андрущишина Т.Б., Белов А.А. Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии Диротоном у больных хроническими обструк-тивными заболеваниями легких // Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. № 10 (154). С. 472-474.
12. Остроумова О.Д., Зыкова А.А., Смирнова М.В. Возможности применения ингибитора ангиотензинпревра-щающего фермента квинаприла для лечения артериальной гипертонии // Кардиология. 2001. № 9. С. 87-92.
13. Савенков М.П., Иванов С.Н., Боцоева М.А., Михайлу-сова М.П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибиторов АПФ // Гедеон Рихтер в СНГ. 2001. Т. 4. № 8. С. 27-30.
14. Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф. Сравнительное исследование биоэквивалентности двух лекарственных форм метопролола // Фарматека. 2004. № 2. С. 68-73.
15. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А. Особенности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний у больных с клинически значимым поражением печени // Сердце. 2002. Т. 4. № 6. С. 300-303.
16. Тхостова Э.Б. Клиническая эффективность лизиноприла у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // Гедеон Рихтер в СНГ. 2001. № 4 (8). С. 23-25.
17. Чазова И.Е., Кухарчук В.В., Ратова Л.Г., Каминная В.И. Возможности гиполипидемической терапии больных артериальной гипертонией (по результатам программы «РОЗА» — РОЗувастатин у пациентов с артериальной гипертонией) // Системные гипертензии. Приложение Consilium medicum. 2006. № 2. С. 23-26.
18. Черняев А.Я. Клинико-морфологическая характеристика язвенной болезни у лиц пожилого возраста // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. № 2. С. 18-21.
19. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Кути-шенко Н.П. и др. Исследование ПРОЛОГ: снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертонией под влиянием антигипертен-зивной терапии. 2006. С. 5-8.
20. Bailey R.W., Bulkley G.B., Hamilton S.R., Morris J.B. et al. The fundamental hemodynamic mechanism underlying gastric «stress ulceration» in cardiogenic shock // Ann. Surg. 1987. Vol. 205. № 6. Р. 597-612.
21. Choodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai J. Med. 1990. Vol. 57. Р. 169-171.
22. Ender F., Labancz T., Rosivall L. Protective effects of inhibition of the renin-angiotensin system against gastric mucosal lesions induced by cold-restraint in the rat // Acta Physiol. Hung. 1993. Vol. 81. № 1. Р. 13-18.
23. Godbillon J., Gerardin A., John V.A., Theobald W. Comparative pharmacokinetic profiles of metoprolol and chlorthalidone administered alone or in combination to healthy volunteers // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1983. Vol. 24. № 5. Р. 655-660.
24. Groszmann R.J., Bosch J., Grace N.D. et al. Hemody-namic events in a prospective randomized trial of pro-pranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage // Gastroenterology. 1990. № 99. Р. 1401.
25. Haria M., Plosker G.L., Markham A. Felodipine/meto-prolol: a review of the fixed dose controlled release formulation in the management of essential hypertension // Drugs. 2000. Vol. 59. № 1. Р. 141-157.
26. Hunt S.A. American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) // J. Amer. Coll. Cardiol. 2005. № 46. Р. 1-82.
27. Lancaster S.G., Todd P.A. Lisinopril: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinet^^c property and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure // Drugs. 1988. № 35. Р. 646-669.
28. Sandberg A., Abrahamsson B., Regardh C.G., Wiesel-gren I. et al. Pharmacokinetic and biopharmaceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK: a review article // J. Clin. Pharmacol. 1990. Vol. 30. Suppl. 2. Р. 2-16.
29. Sandberg A., Ragnarsson G. Design of a new multiple-unit controlled-release formulation of metoprolol-metoprolol CR // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1988. Vol. 33. P. 3-7.
Поступила 01.12.2010
