CC BY
282
УДК 616-379-008.64:615.252.349:616-008.9.379:616-056.52 ОРЛЕНКО В.Л., ЗАК К.П.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
ЛЕЧЕНИЕ АНАЛОГАМИ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1 — ПРОРЫВ В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА
Резюме. В статье проанализированы данные современной научной литературы относительно нового класса препаратов, воссоздающих эффект глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Согласно современным представлениям, патофизиологические механизмы лечебного действия аналогов ГПП-1 у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа прежде всего обусловлены их благоприятным действием на дисфункцию в-клеток, роль которой в патогенезе СД 2-го типа до недавнего времени недооценивалась. Главной мишенью ГПП-1 являются панкреатические островки, где он глюкозозависимо стимулирует продукцию и секрецию инсулина и соматостатина и ингибирует секрецию глюкагона. Кроме того, ГПП-1 препятствует деструкции в-клеток и стимулирует их пролиферацию, увеличивая их количество. В статье приведены данные основных многоцентровых исследований аналогов человеческого ГПП-1, проанализированы сахароснижающая эффективность инкретинов и другие их положительные эффекты. Ключевые слова: сахарный диабет, глюкагон, инсулин, инкретины, глюкагоноподобный пептид.
о в ® Обзор литературы
/Literature Review/
International journal of endocrinology
Открытие инсулина и использование его для лечения сахарного диабета (СД) 1-го и 2-го типов являются величайшим достижением человечества, спасшим жизнь миллионам людей. За последнее столетие были затрачены огромные усилия для получения различных высокоактивных препаратов инсулина, разработаны методы рациональной прецизионной инсулинотера-пии вплоть до автоматического компьютерного регулирования содержания инсулина в крови больного в течение суток, аналогичного естественному. Вместе с тем известно, что не у всех больных СД с помощью инсулина удается полностью нормализовать все звенья метаболизма и иммунитета, т.е. приблизить их к уровню здорового человека и, следовательно, уберечь больного от неизбежных сердечно-сосудистых и других осложнений. Это объясняется тем, что в поддержании обмена веществ и иммунитета в организме, кроме инсулина, принимает участие и ряд других гормонов и гормоноподобных соединений. Так, в последнее время стало известно, что в панкреатических островках Лангерганса, а также в L- и К-клетках кишечника вырабатываются другие жизненно важные биологически активные соединения, контролирующие уровень глюкозы, липидов и других веществ в крови. Было доказано, что у больных с СД, наряду с нарушением секреции инсулина, в значительной степени изменена также продукция глюкагона и гормо-
нов инкретинового ряда, в особенности глюкагоно-подобных пептидов.
Значительной вехой в лечении больных СД, особенно 2-го типа, стало возникновение и развитие принципиально нового направления в диабетологии — инкретинотерапии, т.е. создание и использование в клинической практике препаратов, воссоздающих эффект глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [1].
Хорошо известно, что глюкагон, наряду с инсулином, является жизненно важным гормоном, который участвует в регуляции многих физиологических процессов в организме, и прежде всего в поддержании углеводного и жирового обменов. Глюкагон продуцируется альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Наряду с рядом других биологически значимых полипептидов глюкагон образуется из более крупного пептида — преглюкагона, который кодируется геном проглюкагона, расположенным у человека в хромосоме 2. В панкреатических а-клетках и L-клетках тонкого кишечника проглюкагон расщепляется прогормонконвертазой-1/3 на глюкагон и ряд других пептидов [2].
Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислот. Его молекулярная масса равна 3,4 кДа.
© Орленко В.Л., Зак К.П., 2014
© «Международный эндокринологический журнал», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
У здорового человека средняя концентрация иммунореак-тивного глюкагона в плазме составляет 75 пг/мл. На долю собственно панкреатического глюкагона приходится более 30—40 % этого количества. Период полужизни глюкагона в крови равен 3—6 мин. Он элиминируется из крови главным образом печенью и почками.
Секрецию глюкагона ингибирует глюкоза. Пока не ясно, воздействует ли она непосредственно на Р-клет-ки или через повышение продукции инсулина и сома-тостатина, которые затем прямо ингибируют Р-клетки. Повышение секреции глюкагона вызывают также многие аминокислоты, хотя и в разной степени. Аргинин, например, повышает образование как глюкагона, так и инсулина, аланин стимулирует главным образом секрецию глюкагона, а лейцин — мощный стимулятор инсулина — вовсе не влияет на секрецию глюкагона. К веществам, стимулирующим секрецию глюкагона, относят также катехоламин и глюкокортикоиды.
В отличие от инсулина, который способствует запасанию энергии в разных тканях, глюкагон обеспечивает ткани энергией между приемами пищи. От соотношения инсулин/глюкагон зависит активность ключевых ферментов обмена веществ, особенно формирование и расходование запасов питательных веществ.
Главным органом-мишенью глюкагона является печень. Сигналы из печени реализуются через глюка-гоновые рецепторы, сопряженные с G-белками. Наибольшее их количество расположено на поверхности гепатоцитов. Связывание с этими рецепторами активизирует аденилатциклазу и продукцию циклического аденозинмонофосфата, что, в свою очередь, стимулирует распад гликогена, образование глюкозы из аминокислот-предшественников (глюконеогенез) и кетоновых тел из жирных кислот (кетогенез). В результате этого продукция печенью источников энергии (глюкозы и кетоновых тел) возрастает. Гиперглюкагонемия натощак является ранним патогенетическим нарушением у больных СД 2-го типа. Недавно было показано, что у молодых пациентов с ожирением, инсулиноре-зистентностью и нарушением толерантности к глюкозе имеется выраженная гиперглюкагонемия натощак. Эти данные свидетельствуют о раннем дефекте регуляции а- и Р-клеток поджелудочной железы, который предшествует нарушению метаболизма глюкозы, и, возможно, в будущем будут разработаны препараты, препятствующие развитию этого дефекта.
Особое внимание диабетологов сейчас приковано к родственным глюкагону пептидным гормонам — ин-кретинам, получившим свое название от латинского тагасеге, что означает «повышать» и отображает их мощный инсулинотропный эффект. В L-клетках тонкой кишки из проглюкагона под действием прогормонкон-вертазы-1/3 образуется целый набор пептидов: глицетин, полипептид, родственный глицетину, и два глюкагонопо-добных пептида — ГПП-1 и ГПП-2. Последний принадлежит к ключевым регуляторам роста клеток тонкого кишечника, участвуя в метаболизме питательных веществ.
ГПП-1 является важным инкретиновым гормоном и обладает широким физиологическим действием. Он
секретируется L-клетками в ответ на прием пищи и связывается со своими рецепторами, сходными с рецепторами глюкагона. В крови ГПП-1 быстро инакти-вируется (11/2 < 2 минут) вездесущей, находящейся почти во всех тканях дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).
Согласно современным представлениям, патофизиологические механизмы лечебного действия аналогов ГПП-1 при СД 2-го типа прежде всего обусловлены их благоприятным действием на дисфункцию Р-клет-ки, роль которой в патогенезе СД 2-го типа до недавнего времени недооценивалась.
Главной мишенью ГПП-1 являются панкреатические островки, где он глюкозозависимо стимулирует продукцию и секрецию инсулина и соматостатина [3] и ингибирует секрецию глюкагона. Кроме того, ГПП-1 препятствует деструкции Р-клеток и стимулирует их пролиферацию, увеличивая массу Р-клетки [4]. К другим органам-мишеням ГПП-1 относятся желудок (ГПП-1 тормозит его опорожнение и ингибирует секрецию соляной кислоты), головной мозг (ГПП-1 угнетает аппетит, приводя к снижению веса).
ГПП-1 и его аналоги полипотентны и многосистемны, так как рецепторы к ним имеются практически во всех тканях. Кроме благоприятного воздействия на дисфункцию островков Лангерганса, они обладают и внепанкре-атическим действием. Так, их мишенью является и ЦНС. За счет экспрессии ГПП-1 в стволе мозга и гипоталамусе они участвуют в регуляции аппетита и потребления пиши, способствуют похудению. Благоприятный эффект они оказывают и на сердечно-сосудистую систему. Показано, что такое действие обусловлено не только нормализацией уровня глюкозы крови и уменьшением массы жировой ткани, но и другими механизмами, независимыми от гипергликемии. Они снижают кровяное давление, уменьшают гипоксию, улучшают функцию миокарда.
При приеме пищи одновременно с ГПП-1 секретируется и ГПП-2. ГПП-2 взаимодействует с рецепторами, которые также очень похожи на рецепторы глюкагона, и также инактивируется ДПП-4. Главной мишенью ГПП-2 является, по-видимому, кишечник, где он стимулирует рост слизистой и всасывание питательных веществ, одновременно угнетая перистальтику.
В последние годы фармацевтическая промышленность выпустила целый ряд препаратов, обладающих высоким терапевтическим эффектом при СД 2-го типа, действие которых основано на инкретиновом эффекте.
Существует три различных вида лечебных препаратов ГПП-1:
1. Различные аналоги человеческого ГПП-1.
2. Агонисты рецепторов ГПП-1 (а-ГПП-1Р).
3. Ингибиторы фермента ДПП-4 (и-ДПП-4).
Среди этих препаратов ГПП-1 наиболее активным действием обладают аналоги человеческого ГПП-1, к которым относятся Liraglutide, Semaglutide, Albiglutide и Dulaglutide. Liraglutide (виктоза) — единственный аналог человеческого ГПП-1 суточного действия, разрешенный к применению с 2009 года. Semaglutide, Albiglutide и Dulaglutide — аналоги человеческого ГПП-1 продленного действия (для
введения 1 раз в неделю) — находятся на стадии клинических испытаний.
Уже первоначальные испытания, проведенные по всем правилам доказательной медицины, показали, что эти препараты, хотя и имеют различия в химическом строении, фармакодинамике, степени активности и продолжительности действия, безопасны и хорошо переносятся. Они обладают выраженным гипоглике-мическим действием (снижение уровня HbAlc). Кроме того, в отличие от инсулинов и других сахароснижаю-щих средств, они не вызывают гипогликемии, снижают массу тела, обладают кардиопротективным действием.
Среди аналогов человеческого ГПП-1 особо выделяется препарат Liraglutide (Victoza/виктоза), производимый компанией Novo Nordisk, в молекуле которого одна из аминокислот заменена (Lys в положении 34 на Arg) и посредством глютамина боковой цепью присоединена пальмитиновая кислота (С-16). Эти изменения молекулы приводят к замедленной абсорбции препарата из подкожной жировой ткани, обратимому связыванию с альбумином и устойчивости к дезактивации ферментом ДПП-4. Однократная инъекция Liraglutide создает максимальное его повышение в крови в течение 8—12 часов после введения, а период его полувыведения составляет приблизительно 13 часов.
В слепых рандомизированных исследованиях с использованием плацебо, с участием большого количества больных СД 2-го типа было показано, что Liraglutide приводит к значительному снижению уровня HbAlc, нормализуя уровень глюкозы в крови, снижает избыточный вес пациента, а также препятствует развитию гипогликемии, нередко наблюдаемой при терапии производными сульфонилмочевины и инсулинами [5, 6]. Сообщается также, что Liraglutide улучшает ли-пидный обмен [7], снижает артериальное давление [8] и обладает кардиопротективными свойствами [9—11]. Сравнительные исследования показали, что аналог человеческого ГПП-1 Liraglutide эффективнее агонистов рецепторов ГПП-1 (инкретиномиметики) [12, 13].
В 6-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании добавление Liraglutide к предшествующей терапии пероральными сахароснижающими препаратами обеспечило большее снижение уровня HbAlc по сравнению с инсулином glargine при равном уровне гликемии натощак. Применение Liraglutide привело к снижению массы тела, а назначение инсулина glargine — к ее увеличению; различие между группами превысило 3 кг [14].
В настоящее время проводятся поиск и испытание новых препаратов — аналогов человеческого ГПП-1, обладающих большей устойчивостью к разрушаемому действию эндогенного ДПП-4, что позволяет их применять в режиме один раз в неделю.
Так, компания Novo Nordisk проводит клинические испытания третьей фазы высокоактивного аналога человеческого ГПП-1, обладающего ультрапролонги-рованным действием, — Semaglutide. Semaglutide представляет собой уникальный ацетилированный ГПП-1 с временем полужизни 160 часов. 12-недельное рандо-
мизированное двойное слепое сравнительное испытание с плацебо и Liraglutide с участием 411 больных СД 2-го типа доказало, что Semaglutide безопасен и хорошо переносится. Применение Semaglutide в дозе 0,8 мг 1 раз в неделю в течение 12 недель показало эффективное действие, превышающее Liraglutide по снижению НЬА1с (на 1,7 %) и массы тела (на 4,8 кг) [15].
В отличие от аналогов человеческого ГПП-1 строение молекулы препаратов агонистов рецепторов ГПП-1 (а-ГПП-1Р) или инкретиномиметиков (ЕхетШе, ЕхетШе-ЬАЯ и Lixsenatide) значительно отличается от естественного пептида (схожесть не более 53 %). Благодаря такой модификации а-ГПП-1Р не подвергаются нейтрализующему действию фермента ДПП-4. Среди а-ГПП-1Р выделяют препараты короткого действия (ЕхетШе/ Bayetta и Lixisenatide/Lyxumia), которые вводят 1—2 раза в день, и препарат длительного действия (ЕхетШе-ЬАЯ/ Bydureon) для введения 1 раз в неделю. Как и аналоги человеческого ГПП-1, эти препараты обладают выраженным лечебным действием (снижают уровень НЬА1с, улучшают гликемический контроль и уменьшают массу тела), однако по эффективности они уступают аналогам ГПП-1. Снижение постпрандиальной гликемии под влиянием а-ГПП-1Р короткого действия обусловлено в первую очередь замедлением эвакуации пищи из желудка, что обусловливает замедление поступления глюкозы в двенадцатиперстную кишку и, соответственно, в кровоток [16]. Именно поэтому данные препараты вводят в строго определенное время перед приемом пиши.
Многоцентровое 2,5-летнее сравнительное рандомизированное исследование а-ГПП-1Р длительного действия Exenatide-LАR с инсулином glargine (в режиме точно титрированных доз) показало, что ЕхетШе-LАR одновременно со снижением уровня НЬА1с и массы тела способствует нормализации показателей сердечно-сосудистого риска (АД, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности, триглицериды и С-реактивный белок) [17].
В последние годы для более продолжительного действия собственного ГПП-1 у больных СД 2-го типа стали применять препараты ингибиторов фермента ДПП-4 (Linagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin и др.). Как уже нами упоминалось, время полужизни эндогенного ГПП-1 в крови человека очень ограниченное (3—6 минут) ввиду его разрушения ферментом ДПП-4. Поэтому идея использования блокатора ДПП-4 открыла дополнительную возможность в терапии СД 2-го типа. ДПП-4 препятствует разрушению ГПП-1, вызывая повышение его уровня, который не превышает пределы физиологических колебаний (10—25 пкг/моль/л), чего недостаточно для полного лечебного эффекта, который наблюдается при использовании фармакологических доз ГПП-1.
Многоцентровые проспективные исследования показали безопасность и толерантность этих препаратов, вызывающих длительную циркуляцию собственного природного ГПП-1 в крови, что обеспечивает стимуляцию секреции инсулина Р-клетками (рис. 1). Было установлено, что при применении блокаторов ДПП-4
происходит достоверное снижение уровня HbA1c и глюкозы в крови с низким риском развития гипогликемии, но нейтральным влиянием на аппетит и массу тела, что, по-видимому, объясняется недостаточно высокой концентрацией ГПП-1 в периферической крови [18, 19].
В проспективном слепом испытании одного из препаратов — ингибиторов ДПП-4 — линаглиптина длительностью 52 недели с участием 1261 больного СД 2-го типа, плохо поддающихся лечению инсулином (glargine) и разделенных на 2 подгруппы — получающих только Linagliptin или только плацебо, показаны достоверное снижение уровня HbA1c и лучший контроль гликемии в первой подгруппе по сравнению со второй подгруппой [18].
Отличия аналогов ГПП-1 и а-ГПП-1Р от ингибиторов ДПП-4 обусловлены тем, что первые создают фармакологический уровень ГПП-1 в организме, в то время как ингибиторы ДПП-4 препятствуют разрушению эндогенного ГПП-1, что обусловливает более низкий уровень ГПП-1 в крови и, соответственно, более низкую эффективность препаратов (рис. 1) [20]. Так, по данным метаанализа всех клинических исследований препаратов группы инкретинов, средний уровень снижения HbA1c при применении аналогов ГПП-1 и а-ГПП-1Р составил ~ 1 %, а ингибиторов ДПП-4 — от 0,6 до 0,8 % [21]. При прямом сравнении применения Liraglutide и Sitagliptin также была доказана большая эффективность аналога ГПП-1 в отношении снижения HbA1c, постпрандиальной гликемии и веса, а в перекрестных исследованиях (чередование применения исследуемых препаратов у одного и того же пациента) уровень С-пептида натощак, соотношение «проинсу-лин : инсулин» и индекс HOMA-B были выше у па-
циентов при применении Liraglutide, нежели во время использования Sitagliptin [22].
Как видно из вышеизложенного, почти во всех цитируемых работах, посвященных исследованию действия препаратов группы инкретинов (аналогов ГПП-1 и а-ГПП-1Р), у больных СД 2-го типа отмечается значительное снижение или, по крайней мере, нейтральное влияние на массу тела (ингибиторы ДПП-4), а, как известно, около 80 % больных СД 2-го типа страдают от ожирения [23, 24].
Вопрос об ассоциации ГПП-1 и ожирения имеет очень важное практическое и теоретическое значение. Согласно современным представлениям, ожирение рассматривается как один из видов системного хронического низкоградиентного (low-grade) воспаления, играющего кардинальную роль в патогенезе СД 2-го типа и отягощающего его течение [25]. В связи с этим, естественно, возникает вопрос: не обусловлен ли хотя бы частично механизм лечебного действия аналогов ГПП-1, а-ГПП-1Р и и-ДПП-4 их воздействием на воспалительный процесс, протекающий в жировой ткани? В пользу такого предположения говорят работы, в которых сообщается, что при их применении происходят активация дифференциации адипоцитов [25] и повышение уровня антивоспалительных антидиабетических цитокинов (ИЛ-1Раг и адипонектина) при снижении уровня воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и др.) [6]. В связи с этим интересно отметить, что механизм лечебного действия таких сахароснижа-ющих препаратов, как метформин и полиглитазон, при СД 2-го типа сейчас также объясняется их противовоспалительным свойством, так как приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов и по-
Увеличение массы р-клеток и пролиферация; уменьшение апоптоза
Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина
Снижение продукции глюкозы печенью
Аналоги ГПП-1, £ w Агонисты ГПП-1 Р К ^ Снижение гликемии натощак
Снижение постпрандиальной гликемии 4—Ингибиторы ДПП-4 /fi
Замедление эвакуации пищи из желудка * /7
Снижение аппетита и количества потребляемой пищи *■ / 1
] Снижение массы тепа
— Эффект выше среднего Эффект выше минимального •4.....Нейтральный эффект
Рисунок 1. Сравнительная характеристика эффективности препаратов-инкретинов [20]
вышению антивоспалительных цитокинов, основных маркеров низкоградиентного воспаления, лежащего в основе как ожирения, так и СД 2-го типа [24, 25].
Положительным эффектом терапии аналогами ГПП-1 является, по данным ряда авторов [26], также то, что они значительно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые, как известно, приводят к смертельному исходу у 80 % больных СД 2-го типа [27].
Препараты группы инкретинов в терапии СД используют как самостоятельно, так и как адъюванты (совместно) при инсулинотерапии или при применении других пероральных сахароснижающих средств — мет-формина, сульфонилмочевины и глитазонов, особенно при их недостаточной эффективности [13].
Так как в эксперименте было убедительно показано, что аналоги ГПП-1 оказывают положительное действие на панкреатические Р-клетки, увеличивая их массу путем повышения пролиферации, и усиливают секрецию инсулина, это позволило предположить их эффективность в лечении СД 1-го типа [28, 29]. При клиническом испытании Lirаglutide у больных СД 1-го типа с резидуальной функцией Р-клетки было обнаружено, что его использование позволяет значительно уменьшить дозу вводимого инсулина. При этом наблюдается снижение уровня НЬА1с и улучшается контроль гликемии [30]. В дальнейшем было показано, что применение Liraglutide эффективно как у больных с резидуальной функцией Р-клетки, так и у пациентов с полным ее отсутствием. Такое действие препарата может быть обусловлено как восстановлением функции Р-клетки, так и подавлением секреции глюка-гона и снижением продукции глюкозы печенью. Подобный положительный фармакологический эффект Liraglutide, а также его безопасность и толерантность при использовании как адъюванта инсулинотерапии были подтверждены и другими авторами [31, 32].
Уменьшение ежедневной дозы инсулина, снижение уровня глюкозы в крови и показателя НЬА1с у больных СД 1-го типа описаны и в случаях воздействия ингибитора ДПП-4 Sitagliptin [33].
Таким образом, подытоживая все изложенное, можно прийти к заключению, что появление принципиально нового класса лекарственных препаратов — инкретинов открыло новые возможности в лечении СД и предупреждении развития его осложнений, в том числе случаев, устойчивых к действию инсулинотера-пии и других сахароснижающих средств. Достоверно показано, что они безопасны и толерантны, приводят к снижению содержания глюкозы и НЬА1с в крови, улучшают гликемический контроль, не способствуют развитию гипогликемии и снижают или оказывают нейтральное воздействие на избыточный вес пациентов, являющийся одним из важнейших осложнений СД 2-го типа. При выборе препарата группы инкре-тинов (аналоги ГПП-1, а-ГПП-1Р или ингибиторы ДПП-4) необходимо учитывать различие в их эффективности по снижению уровня НЬА1с и нормализации гликемии, а также возможности влияния на массу
тела. Естественно, в понимании механизмов лечебного действия инкретинов при СД 2-го типа мы находимся только в начале пути. Впереди нас ждет много сюрпризов и неожиданностей.
Список литературы
1. Buse J., Rosenstock J., Sesti G. et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6)//Lancet. — 2009. — V. 374. — P. 39-47.
2. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология (книга первая). — Москва: Бином, 2010. — С. 264-266.
3. Leight S., Eicklmann P., Mayet S. Regulation of peptide hormone release from neuroendocrine cells in the gut at the pancreas// Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, suppl. 1. — P. 694.
4. Joanny G., Tellez N., Estiles E. et al. Increased beta cells replication and mass in 95% pancreatectomized rats treated with a DPPIVstabilized GLP-1 analogue // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, suppl. 1. — 0690.
5. Buse J., Nauck M.A., Forst T. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus liraglutide in subjects with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomization, open-label study // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54, suppl. 1. — 75.
6. Zhang Z., Yang G., Li L. The effect of liraglutide on metabolism in Apo-/-mice with RNAi-mediated adiponectin gene inhibition //Diabetologia. — 2010. — Vol. 1, suppl. 1. — 636.
7. Miao Z., Li L., Yang G. Liraglutide attenuated hypoadipo-nectinaemia-induced deterioration in peripheral and hepatic insulin sensitivity and alterations of gene expression in glucose and lipid metabolism //Diabetologia. — 2011. — Vol. 54, suppl. 1. — 515.
8. Nauck M., Pratley R. et al. Adding Liraglutide to Existing Therapy ratherthan Substituting it for Existing Therapy Produces Greater Improvement in Glycemic Control: Evidence from a Meta-analysis // 69th ADA Scientific Sessions Abstract Book. — 2009. — Poster 549.
9. Sokos G.G., Nikolaidis L.A., Mankad S. et al. Glucagon-Like Peptide-1 Infusion Improves Left Ventricular Ejection Fraction and Functional Status in Patients With Chronic Heart Failure // Journal of Cardiac Failure. — 2006. — Vol. 12. — P. 694-699.
10. Mazzone T., Chait A., Plutzky J. Cardiovascular disease risk in type 2 diabetes mellitus // Lancet. — 2008. — Vol. 24. — P. 1800-1809.
11. Lorber D. GLP-1 Receptor Agonists: Effects on Cardiovascular Risk Reduction // Cardiovascular Therapeutics. — 2013. — Vol. 31(4). — P. 238-249.
12. Matthews D.R., Dejager S., Ahren B. et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study // Diab. Obes. Metab. — 2010. — V 12. — P. 780-789.
13. Zinman B. et al. Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patients with type 2 diabetes: a 16-week, randomised, open-label, phase 2 trial//Lancet. — 2011. — V. 377. — P. 924-931.
14. Russell-Jones D. Current developments in the treatment of diabetes: the incretin therapies // British Journal of Diabetes. — 2010. — Vol. 10. — P. 21-30.
15. Nauck M., Petrie G., Sesti G. et al. The once-weekly human GLP-1 analogue semaglutide provides significant reductions
in HbAlc and body weight in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. — 2012. — Vol. 55, suppl. 1. — 2.
16. Meier J.J. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. — 2012. — V 8(12). — P. 728-42.
17. Diamant M, Gaal L.V., Stranks S. Safety and efficacy of once-weekly Exenatide compared with insulin Glargine titrated to Target in patients with Type 2 Diabetes over 84 weeks // Diabetes Care. — 2012. — V 35. — P. 683-689.
18. Yki-Jarvinen H, Rosenstock J., Duran-Garcia S. et al. Effects of adding linagliptin to basal insulin regimen for inadequately controlled type 2 diabetes: a > 52-week randomized, double-blind study // Diabetes Care. — 2013. — V. 36(12). — P. 3875-3881.
19. Ahren B, Dimas A.L., Miossec P. et al. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily morning or evening injections in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin (GetGoal-M) // Diabetes Care. — 2013. — doi: 10.2337/dc12-2006.
20. Cornell S, Dorsey V.J. Diabetes pharmacotherapy in 2012: considerations in medication selection // Postgrad Med. — 2012. —
V 124(4). — P. 84-94.
21. Umpierrez G.E., Meneghini L. Reshaping diabetes care: the fundamental role of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors andglucagon-like peptide-1 receptor agonists in clinical practice // Endocr. Pract. — 2013. — V. 19(4). — P. 718-728.
22. Aroda V.R.., Henry R.R.., Han J. et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review // Clin. Ther — 2012. — V. 34(6). — P. 1247-1258.
23. Lichiardopol R, Florentiu A., Radoi V. Body composition and the metabolic impact of weight excess in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus // Acta Endocr. (Buc). — 2010. —
V 6(4). — P. 493-506.
24. Grunberger G. Clinical utility of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin // Postgrad Med. — 2013. — V. 125(3). — P. 79-90.
Орленко В.Л., Зак К.П.
ДУ «1нститут ендокринолоп! та обмну речовин iм. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Ки!в
Л^ВАННЯ АНАЛОГАМИ ГЛЮКАГОНОПОДiБНОГО ПЕПТИДУ-1 — ПРОРИВ У ТЕРАПП ЦУКРОВОГО ДiАБЕТУ 2-ГО ТИПУ
Резюме. У стати проанашзовано дат сучасно! науково! лиера-тури щодо нового класу препаратш, що вщтворюють ефект глю-кагоногавдбного пептиду-1 (ГПП-1). Вщповщно до сучасних уяв-лень, патсфзюлопчт мехатзми лшувально! дй аналопв ГПП-1 у пащентав iз цукровим дiабетом (ЦД) 2-го типу передуом обу-мовлет к сприятливою дiею на дисфункщю Р-клиин, роль яко! в патогенезi ЦД 2-го типу донедавна недоощнювалася. Головною мшенню ГПП-1 е панкреатичт остршщ, де вш глюкозозалежно стимулюе продукщю та секрещю шсулшу i соматостатину та шп-буе секрещю глюкагону. Кр1м того, ГПП-1 перешкоджае деструк-цп Р-клиин i стимулюе к пролiферащю, збшьшуючи !х юльюсть. У статп наведено дат основних багатоцентрових дослщжень аналопв людського ГПП-1, проаналiзовано цукрознижувальну ефективmсть шкретин1в та iншi !х позитивт ефекти.
Ключовi слова: цукровий дiабет, глюкагон, гнсулгн, гнк^ети-ни, глюкагонождабний пептид.
25. Зак К.П., Маньковский Б.Н., Мельниченко С.В. и др. Иммунитет больных сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующим метаболическим синдромом/ожирением. Сообщение 2. Роль адипоцитов (интерлейкина-6, фактора некроза опухолей альфа, лептина, адипонектина) // Эндокринология. - 2013. - № 1. - С. 65-78.
26. Lewin A., Arvay L., Liu D. et al. Efficacy and tolerability of linagliptin added to a sulfonylurea regimen in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus: an 18-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial// Clin. Ther. - 20)12. - V 34(9). - P. 1909-1919.
27. Forst T., Lübben G., Hohberg C. Influence ofglucose control and improvement of insulin resistance on microvascular blood flow and endothelial function in patients with diabetes mellitus type 2// Microcirculation. - 2005. - 12(7). - P. 543-50.
28. Fernández-Real J.M., Pickup J.C. Innate immunity, insulin resistance and type 2 diabetes//Diabetologia. — 2012. — V. 55. — P.273-238.
29. Harrison L.B., Mora P.F., Clark G.O., Lingvay I. Type 1 diabetes treatment beyond insulin: role of GLP-1 analogs // J. Investig. Med. - 2013. - V 61. - P. 40-44.
30. Heller S.R. et al. Liraglutide Is a Safe and Beneficial Adjunct to Insulin in Glycemic Control in Type 1 Diabetes-Diabetologia // EASD. - 2013. - abstr. 3; NCT01536665.
31. Kielgast U., Holst J.J., Madsbad S. Treatment of type 1 diabetic patients with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and GLP-1R agonists// Curr. Diabetes Rev. - 2009. - V. 5(4). - P. 266-275.
32. Klonoff D.C., Buse J.B., Nielsen L.L. et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years// Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - V. 24. - P. 275-286.
33. Pratley А. et al. Liraglutide compared to sitagliptin, both in combination with metformin, in subjects with type 2 diabetes: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial // Lancet. — 2010. - 375. - P. 1447-1456.
Получено 02.06.14 ■
Orlenko V.L., ZakK.P.
State Institution «Institute of Endocrinology and Metabolism named after V.P. Komissarenko of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
TREATMENT WITH GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 ANALOGUES — A BREAKTHROUGH IN DIABETES MELLITUS TYPE 2 THERAPY Summary. The paper analyzes the data of modern scientific literature on the new class of drugs that restore the effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). According to modern concepts, the pathophysiological mechanisms of therapeutic action of GLP-1 analogues in patients with diabetes mellitus (DM) type 2 primarily due to their beneficial effects on P-cell dysfunction, whose role in the pathogenesis of DM type 2 until recently been underestimated. The main targets of GLP-1 are pancreatic islets, where it glucose-dependently stimulates production and secretion of insulin and somatostatin secretion and inhibits glucagon secretion. Furthermore, GLP-1 inhibits P-cell destruction and stimulates their proliferation, increasing their number. The article presents information on the main multicenter studies on analogues of human GLP-1, analyzes hypoglycemic effectiveness of incretins and others of their positive effects.
Key words: diabetes mellitus, glucagon, insulin, incretins, glucagon-like peptide-1.
