CC BY
887
Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей: клинические и морфологические критерии. Классификации. Прогностическое значение лечебного патоморфоза при раке молочной железы и других опухолях
А.А. Лисаева1, Я.В. Вишневская2, Е.М. Рощин1, Д.В. Комов1, И.В. Колядина3
Отделение диагностики опухолей,
2патологоанатомическое отделение ФГБУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН;
3кафедра онкологии РМАПО, Москва
Контакты: Ирина Владимировна Колядина [email protected]
Патоморфоз — один из важнейших факторов прогноза рака молочной железы. В статье дано понятие патоморфоза и его вариантов, а также представлены наиболее распространенные классификации патоморфологических изменений в опухоли. Рассмотрены отдаленные результаты неоадъювантного лечения в зависимости от патоморфоза.
Ключевые слова: молочная железа, лечебный патоморфоз
Therapeutic pathomorphism of malignancies: Clinical and morphological criteria. Classifications. Prognostic value of therapeutic pathomorphism in breast cancer and other tumors
A.A. Lisayeva1, Ya.V. Vishnevskaya2, E.M. Roshchin1, D.V. Komov1, I.V. Kolyadina3
Department of Tumor Diagnosis, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences;
2Department of Pathologic Anatomy, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences;
3Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Pathomorphism is one of the most important prognostic factors for breast cancer. The paper gives the notion of pathomorphism an d its types and the most commonly used classifications of tumor pathomorphological changes. It also considers the long-term results of neoadjuvant treatment in relation to pathomorphism.
Key words: breast cancer, therapeutic pathomorphism
До середины 1960-х годов морфологическое исследование опухоли при раке молочной железы (РМЖ) проводилось в целях определения ее гистологического строения, а также состояния регионарных лимфатических узлов (ЛУ). Внедрение неоадъювант-ного метода в качестве нового подхода при местнораспространенном РМЖ (для уменьшения размеров опухоли, размеров и числа пораженных ЛУ, увеличения шансов на выполнение органосохраняющего лечения, элиминации субклинических микрометастазов) привело к расширению перечня изучаемых гистологических характеристик опухоли, появлению иммуноги-стохимических показателей и молекулярно-биологических маркеров, а также к обязательному изучению лечебного патоморфоза как показателя чувствительности опухоли к проведенному лечению и важнейшего фактора при планировании адъювантного лечения.
Лечебный патоморфоз — это типовые и стойкие изменения клинических и морфологических проявлений опухоли под воздействием лечения (Я.Л. Раппопорт, 1962 г.; Е.Ф. Лушников, 1977 г.; Н.А. Краевский,
1976 г.) [1].
Эффективность предоперационного лекарственного лечения у больных РМЖ клинически определяется по субъективному и объективному эффектам. Критерием эффекта служит уменьшение размеров опухоли и пораженных ЛУ. Патоморфологический эффект определяется изменениями опухоли на клеточном уровне и проявляется дистрофией и апоптозом клеток, формированием полей некроза, развитием очагов фиброза и склероза. Кроме того, в этих очагах отмечаются вторичные реактивные изменения — кровоизлияние разной степени давности с отложениями гемосидерина, скоплениями гемосидерофагов, очаговой воспалительной инфильтрацией. По данным S.K. Apple и Е Suthar [2], субъективный клинический эффект, оцениваемый физикально (пальпаторно), часто имеет тенденцию к преувеличению. Объективный клинический эффект определяется ст епенью уменьшения опухоли, числа и размеров патологически измененных ЛУ при инструментальных методах исследования. При сравнении точности данных физи-кального и ультразвукового исследований, маммографии и магнитно-резонансной томографии, макро-
Маммология
Маммология
и микроскопической оценок у становлено, что наиболее точным методом является микроскопическая оценка размеров опухоли. Все прочие методики склонны переоценивать результаты неоадъювантного лечения (преуменьшать размеры остаточной опухоли) либо недооценивать их (преувеличивать размеры опухоли). Макроскопическая оценка размеров опухоли совпадает с микроскопической оценкой только в 19 % случаев, в 56 % наблюдений размеры остаточной опухоли преувеличены, а в 25 % — преуменьшены. Причинами для такой неточной оценки при макроскопическом исследовании размеров опухоли являются диффузный фиброз или разрозненные опухолевые клетки, не видимые и не доступные при пальпации и применении инструментальных методов визуализации опухоли, а также погрешности при секции удаленного материала (интервалы секции > 1 см).
Различные подходы к классификации лечебного патоморфоза в зависимости от степени морфологических изменений были предприняты как отечественными, так и зарубежными авторами. В России основные положения изложены в работах ГА. Лавниковой (1972), Е.Ф. Лушникова (1977), Н.А. Краевского (1977).
В Великобритании патологоанатомы используют классификацию I.D. Miller и S. Payne (1999), а во Франции конкурируют классификации В. Chevallier (1993) и D.M. Sataloff (1995). Т акже известны работы S. Akashi-Tanaka et al. (1996), A.H. Honkoop et al. (1998), H.M. Kuerer et al. (1998), I.C. Smith et al. (2000).
Для гистологической оценки степени повреждения опухоли после облучения Г .А. Лавниковой была разработана схема (1973, 1976), применимая к опухолям различной локализации и разных гистологических форм. Согласно данной схеме к IV степени повреждения относят полное исчезновение паренхиматозных элементов опухоли. В этом случае в препаратах иногда могут определяться лишь «следы» бывшей опухоли в виде гранулем вокруг роговых масс (при плоскоклеточном раке), очагов некроза, лишенных клеточных элементов, или «озер» слизи (п ри слизеобразующих опухолях).
При III степени структура опухоли резко нарушена за счет фиброзного замещения, обширного некроза или круглоклеточной инфильтрации, выраженных в разных опухолях в неодинаковой степени; на этом фоне определяют остатки опухоли в виде разрозненных групп паренхиматозных клеток, обычно с резкими дистрофическими изменениями.
Ко II степени относят облученные опухоли, в которых, несмотря на сохранение основной массы паренхимы, отчетливо видны очаги регрессивных изменений различного характера при наличии выраженных дистрофических изменений в клетках.
При I степени повреждения заметных изменений в общей структуре опухоли отметить не удается, име-
ются лишь несвойственные данному новообразованию полиморфизм и дистрофия клеток, а также подавление митозов.
Согласно классификации Е.Ф. Лушникова выделены 4 степени лечебного патоморфоза:
• I степень — изменения на молекулярном и субклеточном уровне. В тканях, окружающих опухолевые комплексы, изменения не выражены;
• II степень — повреждение в основном паренхиматозных элементов опухоли (дистрофические и не-кробиотические изменения клеток опухоли, нарушения деления клеток с появлением гигантских форм). В строме опухоли — сосудистые изменения, активация клеток соединительной ткани;
• III степень — нарушение типичной структуры опухоли в результате массовой гибели опухолевых клеток (поля некроза, выраженные сосудистые расстройства, разрастание соединительной ткани). Сохраняются устойчивые к терапии популяции опухолевых клеток без грубых повреждений, которые в дальнейшем могут приводить к развитию рецидива опухоли. Большое число «лучевых гигантов». В окружающих тканях — атрофические и дистрофические изменения;
• IV степень — замещение некротизированной опухолевой ткани соединительной тканью, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях — атрофические, дистрофические и склеротические изменения.
В классификации I.D. Miller и S. Payne (далее Miller— Payne) выделено 5 степеней патоморфоза в ответ на лекарственное лечение. Важно, что в этой классификации учитываются изменения в клеточности опухоли по сравнению с материалом, полученным при выполнении кор-биопсии до начала лечения. Таким образом, морфолог при оценке патоморфологического эффекта имеет возможность детально изучить структуру первичной опухоли и более точно подойти к оценке лечебного патоморфоза. При отсутствии опухолевых клеток в первичной опухоли и в регионарных ЛУ у станавливается полный патоморфологический ответ (рathologic Complete Response — pCR, см. таблицу) [3].
В. Chevallier et al. в своей классификации (1993) выделяют 4 класса морфологических изменений, но, в отличие от предыдущих классификаций, классы пронумерованы в обратном порядке:
• класс 1 (Ch1) — полное исчезновение опухолевых клеток в ткани молочной железы и ЛУ;
• класс 2 (Ch2) — наличие рака in situ в молочной железе, в ЛУ опухолевые клетки не определяются;
• класс 3 (Ch3) — инфильтративный рак на фоне повреждения стромы (склероз, фиброз стромы);
• класс 4 (Ch4) — отсутствие изменений или незначительные изменения в опухоли [4].
Классификация по Chevallier представляется наиболее лаконичной, отражающей основные этапы де-
Классификация степеней лечебного патоморфоза по Miller—Payne
Степень патоморфоза Характеристика изменений в опухоли
I Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа
II Незначительное уменьшение клеточности (< 30 % опухоли)
III Сокращение числа опухолевых клеток от 30 до 90 %
IV Выраженное исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток (> 90 % клеточных потерь)
V (pCR) Опухолевые клетки в секционных срезах из места расположения первичной опухоли не определяются
градации опухолевой ткани. Так же как и для любого подобного исследования, значение этой классификации и достоверность выделения отдельных классов будут определяться различиями в отдаленных результатах, полученными для каждой отдельной группы пациенток со своим достигнутым классом лечебного патоморфоза.
В классификации D.M. Sataloff et al. (1995) полное исчезновение опухолевых клеток и рак in situ объединены в одну группу — полного или почти полного морфологического эффекта. В этой классификации учтены изменения, выявленные в ткани молочной железы, а также в ЛУ. В связи с тем что в работе проводили сравнение лечебных (клинических) изменений с морфологическими изменениями в опухоли и ЛУ , в классификации представлены данные клинического и морфологического эффектов [5].
В ткани молочной железы:
• Т—А — полный или почти полный лечебный эффект, свидетельствующий о наличии минимальной остаточной опухоли (рассеянные опухолевые клетки на площади < 5 % ложа опухоли при обязательной оценке всей опухолевой поверхности или оценке > 15 полей зрения). Клетки могут быть рассеяны или сгруппированы;
• Т—В — субъективно лечебный эффект > 50 %;
• Т—С — субъективно лечебный эффект < 50 %;
• Т—D — отсутствие лечебного эффекта.
В ЛУ:
• N—A — отсутствие признаков метастатического поражения ЛУ, выраженный лечебный эффект;
• N—B — отсутствие признаков метастатического поражения ЛУ и лечебного эффекта;
• N—C — наличие признаков метастатического поражения ЛУ, лечебный эффект не выражен;
• N—D — метастазы в ЛУ без признаков лечебного патоморфоза.
Сравнение классификаций D.M. Sata1off и В. ^е-vallier было проведено в работе Е РепаиЬ^1огса et а1. [6] на примере 710 больных, получивших нео-адъювантную полихимиотерапию по поводу РМЖ П-Ш стадий. Внутри каждой классификации осуществляли сравнение отдаленных результатов между группой с полным и почти полным морфологическими эффектами (^ 1 + 2 и Sa А) и группой с неполным морфологическим эффектом или с незначительными изменениями в опухоли (^ 3 + 4 и Sа В + С + D). Продемонстрированы значительные различия в показателях общей (ОВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости (рис. 1, 2). Однако при сравнении отдаленных показателей внутри группы больных (^ 1 + 2
%
Месяцы
Рис. 1. ОВ в зависимости от патоморфологического эффекта по D.M. Sataloff et al.
%
Месяцы
Рис. 2. ОВ в зависимости от патоморфологического эффекта по B. Chevallier et al.
Маммология
Маммология
Критерий RCB
Рис. 3. БРВ в зависимости от критерия RCB
и Sa A), где был достигнут полный морфологический эффект (pCR — без опухолевых клеток в молочной железе и ЛУ), и группой, у которой был получен почти полный морфологический эффект (рак in situ в опухоли и ЛУ), значимых различий в показателях ОВ и БРВ не обнаружено. Таким образом, по данным этих авторов, наличие рака in situ после неоадъювантного лечения при условии проведения адекватного адъювантного лечения не влияет на отдаленные результаты.
Согласно классификации A.H. Honkoop et al. (1998) выделяют 3 варианта морфологического ответа [7]:
• полный (pCR) — при макро- и микроскопическом изучении ткани молочной железы и ЛУ не выявлено признаков остаточной инвазивной опухоли;
• частичный — макроскопически опухоль не определяется, но при микроскопии обнаружены рассеянные фокусы клеток;
• диффузный — микроскопически опухоль не определяется, но имеет место обширная инфиль тра-ция ткани.
R. Burcombe et al. [8] вообще отказались от указанных выше классификаций, мотивируя это отсутствием общепринятой схемы, и предложили свой вариант оценки патоморфологического ответа опухоли:
• полный ответ — отсутствие остаточной инвазивной опухоли;
• частичный ответ — остаточная инвазивная опухоль с явлениями патоморфоза (увеличенные клетки с вакуо-лизированной цитоплазмой, увеличенные пористые ядра с выступающим эозинофильным ядрышком, увеличенные гиперхромные ядра с неровными контурами);
• стабилизация болезни — инвазивная опухоль без признаков морфологических изменений.
Однако из этой классификации неясно, к какой группе следует отнести рак in situ.
Таким образом, несмотря на сходства и различия в предложенных классификациях, одним из наиболее обсуждаемых вопросов остается определение полного лечебного патоморфоза (полное отсутствие опухолевых клеток или наличие рака in situ). Этот вопрос актуален прежде всего потому, что неизвестно, какое влияние оказывает наличие рака in situ или разрозненных опухолевых клеток на отдаленные результаты лечения.
В 2006 г. Международной экспертной группой (International Expert Panel) было рекомендовано определять полный морфологический эффект как отсутствие инфильтративного рака и рака in situ как в опухоли, так и в ЛУ.
W. Symmans et al. [9] предложили иску сственный критерий — RCB (Residual Cancer Burden — ложе остаточной опухоли), позволяющий предсказывать БРВ на основании измерения остаточной опухоли (двухмерные показатели с учетом возможной асимметрии опухоли), клеточности опухоли (по классификации Miller—Payne), наличия рака in situ, а также числа и размера пораженных ЛУ. Критерий RCB рассчитывается по формуле с помощью калькулятора (Residual Burden Calculator) на сайте M.D. Anderson Cancer Center, где также можно отнести полученный результат к одной из 3 групп (RCB I, II, III), каждая из которых соответствует низкому, промежуточному и высокому риску развития отдаленных метастазов (рис. 3) [10, 11].
Связь патоморфоза с отдаленными резуль татами показана во многих исследованиях. Объективный клинический ответ традиционно считается значимым фактором прогноза РМЖ, хотя в исследовании NSABP-B18, посвященном изучению неоадъювантной ХТ, было продемонстрировано, что объективный ответ предсказывает БРВ, но не ОВ [12, 13]. В работе Н.А. Огнерубова [14] получены результаты относительно ОВ и БРВ в зависимости от патоморфоза. Полная регрессия опухоли (IV степень по ГИ. Лавниковой) сопровождалась максимальными показателями ОВ: 3-, 5-, 10- и 15-летняя выживаемость у пациенток этой группы составила 100; 92,3; 83,1 и 83,1 % соответственно. Напротив, при слабовыраженном патоморфозе ОВ на аналогичных сроках достигала 57,8; 42,3; 28,7 и 28,7 % соответственно. Аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении БРВ: при полном пато-морфозе показатели 3-, 5- и 10-летней выживаемости составили 85,6; 76,1 и 76,1 %, при слабом — 42,9; 33,7 и 28,7 %. Различия в показателях между полной регрессией опухоли и слабым, а также умеренным патомор-фозом были статистически значимы. Медиана ОВ при отсутствии опухоли в препарате не определялась, при слабом патоморфозе она достигала всего 44,9 мес.
Таким образом, несмотря на большое сходство представленных классификаций, в патоморфологичес-
кой оценке эффекта от лечения нет общепринятых международных стандартов, позволяющих патологоанатомам общаться между собой на одном языке и вносить в принятую схему обновления соответственно последним данным о лечении онкологических боль-
ных. Разногласия в определении полного па томор-фологического эффекта не позволяют сделать окончательные выводы в отношении интенсивности неоадъювантного и адъювантного лечения больных РМЖ.
1. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство в двух томах. Под ред. Н.А. Краевского,
А.В. Смольянникова. М.: Медицина,
1993. Т1; с. 130-58.
2. Apple S.K., Suthar F. How do we measure a residual tumor size in histopathology (the gold standard) after neoadjuvant chemotherapy?
Breast 2006;15(1):370—6.
3. Miller I.D., Payne S., Ogston K.N. A new gistological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy.
Int J Oncol 2002;20(4):791—6.
4. Chevallier B., Roche H., Olivier J.P. et al. Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate.
Am J Clin Oncol 1993;16:223-8.
5. Sataloff D.M., Mason B.A., Prestipino A.J. et al. Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma
ЛИТЕРАТУРА
of the breast: a determinant of outcome.
J Am Coll Surg 1995;180:297-306.
6. Penault-Llorca F., Abrial C., Raoelfils I. et al. Comparison of the prognostic significance of Chevallier and SatalofT s pathologic classifications after neoadjuvant chemotherapy of operable breast cancer.
Hum Pathol 2008;39:1221-8.
7. Honkoop A.H., Pinedo H.M., De Jong J.S. et al. Effects of chemotherapy on pathologic and biologic characteristics of locally advanced breast cancer. Am J Clin Pathol 1997; 107:211-8.
8. Burcombe R.J., Makris A., Richman P.I.
et al. Evaluation of ER, PgR, Her-2 and Ki-67 as predictors of response to neoadjuvant anthracycline chemotherapy for operable breast cancer. Br J Cancer 2005;92(1):147—55.
9. Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C. et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2007;25:4414-22.
10. Kaufmann M., Hortobagyi G.N., Goldhirsch A. et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update. J Clin Oncol 2006;24:1940-9.
11. www.mdanderson.org/breastcancer_RCB
12. Fisher E.R., Wang J., Bryant J. Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18. Cancer 2002;95:681-95.
13. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18.
J Clin Oncol 1997;15:2483-93.
14. Огнерубов Н.А. Неоадъювантная терапия местно-распространенного рака молочной железы. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1992.
Маммология
