CC BY
12
хирургическая гастроэнтерология
surgical gastroenterology
ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ РУБЦОВЫХ СТРИКТУРАХ ПИЩЕВОДА*
Чернеховская Н. Е.1, Поваляев А. В.2, Ляшенко Г. А.3, Кудзоева А. А.1
1 ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования
2 «Мединцентр» ГлавУпДК МИД
3 ГБУЗ Калининградская областная клиническая больница
MEDICAL-DIAGNOSTIC ALGORITM IN BENIGN ESOPHAGEAL STRICTURES
Chernekhovskaya N. E.1, Povalayev A. V.2, Layshenko G. A.3, Kudzoeva A. A.1
1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education Studies
2 Medincentre of Main Administration for Service to the Diplomatic Corps
3 GBUZ Kaliningrad Regional Hospital
Чернеховская Наталья Евгеньевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры эндоскопии Поваляев Алексей Владимирович — к.м.н., врач-эндоскопист филиала «Мединцентр» ГлавУпДК МИД Ляшенко Геннадий Александрович — врач-эндоскопист Кудзоева Алина Ахсарбековна — аспирант кафедры эндоскопии
Резюме
Цель исследования: улучшить результаты лечения больных с доброкачественными Рубцовыми стриктурами пищевода, осложненными эрозивно-язвенным эзофагитом, за счет бужирования и оксида азота. Материал и методы. Изложены результаты использования эндоскопического бужирования и оксида азота в лечении 112 больных с доброкачественными рубцовыми стриктурами пищевода. Результаты. Под действием оксида азота ускоряется процесс эпителизации разрывов слизистой и увеличивается продолжительность ремиссии.
Ключевые слова: рубцовая стриктура пищевода, эндоскопия, бужирование, оксид азота Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 134 (10): 66-70
Summary
Aim of study was determination of effectiveness of endoscopic delation and oxide of nitrogen in the treatment of benign esophageal strictures. Materials and Methods: Results of using delation and oxide of nitrogen in the treatment of 112 patients with benign esophageal strictures. Results: It was shown that oxide of nitrogen in the speed up process of epythelisation.
Keywords: Barrett"s esophagus, endoscopy, argon plasma coagulation, NO-therapy Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 134 (10): 66-70
Иллюстрации к статье -на цветной вклейке в журнал
Чернеховская Наталья Евгеньевна
Chernekhovskaya Natalya E. chernekhovskaya@mail.ru
Введение
Рубцовая стриктура пищевода остается одной из наиболее распространенных причин дисфагии у взрослых и детей [1]. В связи с широким развитием эндоскопии в последнее время значительно улучшилась диагностика рубцовых стриктур пищевода, однако, несмотря на несомненные успехи хирургии и эндоскопии в лечении этих пациентов, достигнуть длительной клинической ремиссии и улучшить качество жизни пациентов по-прежнему не удается [2, 6, 7].
Известны различные способы эндоскопического лечения рубцовых стриктур пищевода [9, 10, 12]. Одним из них является пневмогидравлическая дилатация зоны сужения расширяющимся баллоном, в который под давлением нагнетают воздух или жидкость. Однако данный способ имеет несколько недостатков. Для того чтобы осуществить расширение просвета необходимо провести баллон непосредственно в зону сужения, что сопряжено с высоким риском перфорации пищевода, особенно если протяженность стеноза более 1см с узким и извитым ходом, а также при выраженном престенотическом расширении. В таком случае установка баллона в пищевод грозит серьезными осложнениями. Сам процесс дилатации лишен объективного контроля, что повышает риск разрыва пищевода из-за перерастяжения его стенки в области стеноза [30].
Известен также способ лечения рубцовых стриктур пищевода, включающий проведение через зону сужения бужей — бусинок продолговатой формы (олив) с помощью назогастральной нити. Диаметр бужей последовательно увеличивают. Недостатком способа является то, что первые сеансы бужиро-вания сопровождаются высоким риском разрыва пищевода, т.к. торцевая часть оливы имеет тупую закругленную форму, за счет чего она упирается в узкое отверстие стеноза, а не раздвигает его. Вышерасположенные стенки пищевода при этом смещаются за оливой и растягиваются. Перерастяжение пищевода может приводить к его разрыву [17].
К методам оказания первой помощи пациентам с рубцовыми стриктурами пищевода относятся бужирование и баллонная дилатация. Основой любого бужирования является механическое растяжение зоны стеноза за счет передачи давления с проксимального конца на дистальный. При этом превалирует продольное направление силы, растягивающей пищевод в длину, и скарификация слизистой оболочки. Кроме того, бывает сложно рассчитать величину давления на буж, так как при плотных стриктурах ткани часто не растягиваются, а при рыхлых — возникают глубокие разрывы слизистой и подслизистой оболочек пищевода. В связи с этим, процессы регенерации ткани в месте разрыва слизистой значительно снижены. Главным недостатком их являются частые рецидивы стеноза. Кроме того, бужирование приводит к надрывам слизистого и подслизистого слоев в области стенозированного участка пищевода, а процесс заживления тканей в этой области достаточно длительный и сопровождается образованием рубца [21, 29].
Лечению рубцовых стенозов пищевода было посвящено большое количество работ в различных странах. В настоящее время наиболее безопасным считается две методики расширения стриктур пищевода: бужирование полым бужом по направляющей струне и эндоскопическая баллонная дилатация.
Очень важным аспектом в лечении рубцовых стенозов пищевода является ускорение заживления разрывов слизистой в зоне стеноза с возникновением мягкого рубца. С этой целью мы решили использовать экзогенный оксид азота.
Оксид азота — это короткоживущее в условиях in vivo (от 5 до 30 сек), плохорастворимое, газообразное неорганическое соединение. Молекула NO представляет собой высокореактивный свободный радикал, способный трансформироваться в ионизированные формы: NO — катион нитрозония и NO — анион нитроксила. Каждая из молекулярных изоформ NO имеет свои внутриклеточные мишени и реализует собственные биологические функции. При всей внешней простоте сигнальные возможности оксида азота оказались поистину безграничны. На сегодняшний день общепризнано, что, влияя на работу большинства жизненно важных систем организма и опосредуя реализацию огромного числа клеточных и физиологических процессов, NO может выполнять функции не только вторичного посредника, но и нейротрансмиттера, аутокринного и паракрин-ного регулятора, а в некоторых случаях и гормо-ноподобного индуктора (первичного мессенджера) [23]. NO обладает выраженной вазодилатирующей активностью, вызывает расслабление гладкомы-шечных клеток жулудочно-кишечного тракта, играет важную роль в формировании неспецифического иммунного ответа, а также регулирует адаптивные функции организма и процессы клеточной выживаемости [4, 5, 14, 15, 16]. В клетках млекопитающих синтез NO осуществляет фермент NO-синтаза (NOS). В качестве источника азота NOS использует один из концевых атомов гуанидиновой группы L- аргинина, преобразуя последний в L- цитрулин [18]. В настоящее время известны три основных изоформы NOS: эндо-телиальная NOS, впервые идентифицированная в клетках сосудистого эндотелия; нейрональная NOS, обнаруженная в клетках центральной и вегетативной нервной системы, и индуцибельная (или макрофагальная) NOS, первоначально найденная в макрофагах, а впоследствии и во многих других клетках млекопитающих (гепатоцитах, нейтрофи-лах, микроглиальных клетках мозга и др.).
В 1989 г. в лаборатории Сальвадора Монкады было впервые высказано предположение о постоянной экспрессии NO-синтазы во внутренней стенке кровеносных сосудов и о вазодилататорной функции производимого ею оксида азота, противостоящей активности эндогенных вазоконстрикто-ров (норадреналина и ангиотензина). Впоследствии сосудорасширяющий эффект NO был подтвержден во многих других биохимических лабораториях, а также на людях в условии клиники [27]. Позже
появились данные и о других функциях оксида азота в сосудистом русле. Было показано, что N0 является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов и пролиферации сосудистых гладкомышеч-ных клеток, и таким образом, выступает в качестве регулирующего кровоток интегрального гомео-статического фактора [11]. В 1998 г. Нобелевская премия по медицине и физиологии была присуждена Р.Ф. Фурчготу, Л. Дж. Игнарро и Ф. Мураду за работу «Монооксид азота как сигнальная молекула в сердечно-сосудистой системе» [28].
В 1997 г. в МГТУ им. Н.Э. Баумана был разработан аппарат «Плазон» для теплового (деструкция и коагуляция) воздействия на ткани [19]. В процессе лечения больных с гнойными ранами было случайно обнаружено, что во время обработки ран из воздуха вырабатывается оксид азота [22].
Проведенные в дальнейшем экспериментальные исследования установили, что N0 нормализует микроциркуляцию [25], оказывает антибактериальное действие [26], активизирует функцию макрофагов и пролиферацию фибробластов [20], стимулирует регенерацию тканей [8].
В последние годы во многих биохимических лабораториях мира активно занимаются эндогенным оксидом азота — разрабатываются Ы0-доноры
нового поколения, способные направленно доставлять оксид азота в нужный орган или сосуд, и не вызывающие отрицательных побочных эффектов и привыкания, свойственных, в частности, нитроглицерину. Очень важно, что терапевтическое действие таких препаратов может иметь различную направленность. Одни из них, подобно нитроглицерину, преимущественно оказывают сосудорасширяющий эффект и практически не влияют на степень агрегации тромбоцитов. Другие, подобно 8-нитрозоглутатиону, напротив полностью инги-бируют агрегацию тромбоцитов, не меняя при этом кровяное давление.
В России отмечается большой интерес к проблеме использования экзогенного оксида азота в клинической практике [24]. Возможность направления ЫО-содержащих газовых потоков через эндоскопические приборы и пункционные иглы значительно расширило перспективы ЫО-терапии для лечения эрозивно-язвенных, воспалительных процессов в легких, желудке, кишечнике и т.д.
Цель исследования: улучшить результаты лечения больных с доброкачественными рубцовыми стриктурами пищевода, осложненными эрозив-но-язвенным эзофагитом, за счет бужирования и оксида азота.
Материал и методы исследования
За период с 2012 по 2015 гг. в отделении эндоскопии б ГКБ им. С.П. Боткина было обследовано и прове- л дено лечение 112 больных с доброкачественными р рубцовыми стриктурами пищевода. Мужчин было 1 46, женщин — 66 в возрасте от 25 до 92 лет. С Наиболее частыми причинами возникновения е стеноза пищевода являлись гастроэзофагеальная и рефлюксная болезнь с эрозивным эзофагитом — 84 I больных (75%), химические ожоги явились причиной стеноза пищевода у 28 пациентов (25%). л Продолжительность заболевания колебалась от I впервые выявленного патологического процесса л до 10 лет. У 24 пациентов (21%) рубцовый стеноз I пищевода характеризовался частым рецидивирую- с щим течением, с обострениями несколько раз в год. д Основным клиническим симптомом являлась 1 дисфагия, которая обычно сопровождалась тошно- п той, рвотой. Жалобы на боли за грудиной, в спине в или по ходу пищевода предъявляли 53 пациента т (47,3%). В связи с длительно существующей стрик- ! турой, либо несвоевременным обращением за ме- I дицинской помощью 10 пациентов (8,9%) отмечали е потерю веса и слабость. н Всем больным выполняли эзофагогастродуо- с деноскопию видеоэндоскопом фирмы «БиЦпоп» п ЕС-530ШЯ. Одной из основных проблем восста- ( новления трофики пищевода в результате разви- д вающихся разрывов после бужирования является е процесс ангиогенеза, т. е. формирование новых в сосудистых образований [3]. В нашем исследовании с
была изучена пролиферативная активность эндотелия микрососудов пищевода на биопсийном материале, взятом из области стеноза, до и после сеансов ЫО-терапии через 1, 3, 5, 7 и 9 суток у 53 больных. С этой целью использовали метод сканирующей электронной микроскопии по Я.Л. Караганову [13] и метод иммуногистохимии с использованием мо-ноклональных антител.
В зависимости от метода эндоскопического лечения все больные были разделены на 2 группы. Группы рандомизированы по полу, возрасту, локализации стриктуры и степени стеноза. Первая группа включала 59 пациентов с рубцовыми стриктурами пищевода, которым проводили традиционный метод лечения — бужирование с помощью гибких конусных бужей фирмы «Savary» путем последовательного использования бужей возрастающего номера и соответственно диаметра с последующей экспозицией в течение 2-3 мин. Во вторую группу вошло 53 больных с рубцовыми стриктурами пищевода и выраженным эрозивным эзофагитом, которым после выполнения процедуры бужирования в пищевод ин-суфлировали оксид азота от аппарата «Плазон» при его концентрации в газовом потоке 300 ррт. Оксидом азота осуществляли прицельное воздействие на области эрозий и разрывов,образовавшихся в результате бужирования. Время воздействия — 1 мин, курс лечения включал 6 сеансов, проводимых через день.
Результаты исследования
Во время ЭГДС стенозы локализовались в в/3 пищевода у 42 пациентов (37,5%), в с/3 — у 16 (14,3%), в н/3 — у 46 (41,1%), в области кардии — у 5 (4,5%), в области пищеводно-желудочного анастомоза — у 1 больного (0,9%). У 2 пациентов (1,8%) были выявлены сочетанные стриктуры. С 1 степенью стеноза пищевода было 18 больных, со 2-й степенью — 41, с 3-ей степенью — 41, 4-я степень стеноза диагностирована у 12 пациентов. Протяженность стенозов была 2 см и более.
Основную роль в процессе неоангиогенеза играют эндотелиоциты. В норме они имеют крайне низкие показатели пролиферативной активности (0,7±0,03 ОК), что является результатом контактного торможения популяции клеток. В условиях репаративной регенерации митотическая активность резко возрастает, что в свою очередь и является фактором новообразования капиллярных сетей. Нами установлено, что под действием оксида азота процессы ангиогенеза в местах разрывов слизистой оболочки начинают резко активизироваться. Инсуфлируя оксид азота в зону разрывов после сеанса бужирования, последний стимулирует пролиферацию эндотелио-цитов уже в первые сутки (10,97±1,53 ОК). К третьим суткам количество пролиферирующих клеток составило 26,7±1,08 ОК, к пятым суткам — 31,63 ±2,78 ОК, к седьмым суткам процесс накопления клеточной массы стабилизируется на значениях 29,91±2,14 ОК.
При инсуфляции оксида азота на поверхности кровоточащих сосудов образовывались тромбы, а слизистая при этом приобретала
багрово-синюшный цвет (рис. 1а, 1б, 1в). В связи с этим мы предположили, что именно оксид азота оказывает влияние на остановку кровотечения, что подтвердилось в процессе электронномикроско-пических исследований биопсийного материала, взятого во время эндоскопического исследования до и после NO-терапии.
Одним из факторов наползания эпителиального пласта с краев дефекта является создание матрицы из тромбоцитов, которые мигрируют из сосудистого русла и составляют вместе с моноцитами (макрофагами) популяцию пришлых клеток. Активность этих клеток значительно возрастает при действии экзогенного оксида азота, что способствует процессам репаративной регенерации (рис. 2а, 2б).
Количество сеансов бужирования на курс лечения колебалось от 2 до 6. Просвет пищевода расширяли до 9,5-12 мм. Инсуфляцию оксида азота проводили после каждого сеанса бужирования. Отмечена полная эпителизация эрозий и разрывов слизистой.
При контрольном эндоскопическом исследовании через 6-12 мес у пациентов, которым проводили NO-терапию, не отмечалось грубых рубцов. Рецидива стеноза не было (р=0.04). Проведение аппарата диаметром 9,6 мм за зону стеноза осуществлялось без усилий. В повторном проведении курса бужирования не было необходимости. В эти же сроки пациентам первой группы потребовалось провести еще 2-3 курса бужирования, по 4-5 сеансов на курс.
Заключение
Функциональная активность эндотелиальных клеток под влиянием экзогенного оксида азота заметно возрастает, что благоприятно сказывается на трофике окружающих тканей и способствует ускорению процесса репаративной регенерации. Применение
оксида азота в лечении доброкачественных рубцовых стриктур пищевода позволяет избежать осложнений, а также ускорить заживление разрывов с формированием нежных рубцов, что в свою очередь способствует увеличению продолжительности ремиссии.
Литература
1. Аллахвердян А. С., Мазурин В.С. Пептические стриктуры пищевода// Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2005. № 5. С. 35-40.
2. Ануфриев A. B., Жураева Н. Ю. Опыт эндоскопического лечения рубцовых сужений пищевода//Сб. тезисов VI Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии. 2002. С. 31-33.
3. Бузиашвили Ю. И., Амбатьелло С. Г., Мацкеплишви-ли С. Т. Ангиогенез как антиишемический механизм // Кардиология. 2000. № 12. C. 82-85.
4. Ванин А. Ф. Оксид азота — регулятор клеточного метаболизма// Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 7 № 11. С. 7-12.
5. Ванин А. Ф. Оксид азота — универсальный регулятор биологических процессов/ЖО-терапия:
теоретические аспекты, клинический опыт и проблемы применения экзогенного оксида азота в медицине. Материалы научно-практ. конф. М., 2001. С. 22-27.
6. Галлингер Ю. И., Годжелло Э. А. Эндоскопическое лечение рубцовых стенозов пищевода// Эндоскопическая хирургия. 2000. № 5. С. 33-39.
7. Годжелло Э. А., Галлингер Ю. И. Современная тактика и результаты 20-летнего опыта эндоскопического лечения рубцовых стенозов пищевода// Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2007. № 1. С. 5-9.
8. Грачев С. В. КО-терапия — новое направление в медицине. Взгляд в будущее//КО-терапия: теоретические аспекты, клинический опыт и проблемы применения экзогенного оксида азота в медицине. Материалы научно-практ. конф. М. 2001. С. 19-22.
9. Диагностика и лечение ожоговых сужений пищевода и желудка //Под ред. М.П. Королева. М.: ООО «Медицинское информационное агентство». 2009. С.127-134.
10. Ивашкин В. Т., Трухманов А. С. Болезни пищевода. М.: Триада-Х, 2000.
11. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. 2-е изд. 2011. С. 70-78.
12. Ивашкин В. Т., Трухманов А. С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной реф-люксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-тол. колопроктол. 2010. № 2. С. 13-20.
13. Караганов Я. Л., Гусев С. А., Миронов В. А. Современные методы электронной микроскопии в изучении микроциркуляции//Архив анатомии. 1980. № 6. С. 90-110.
14. Лазебник Л. Б., Дроздов В. Н., Барышников Е. Н. Роль оксида азота (N0) в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005. № 2. С. 4-11.
15. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М: Анахар-сис. 2009. 184 с.
16. Маев И. В., Казюлин А. Н., Бусарова Г. А. и др. Особенности метаболизма оксида азота при ГЭРБ//Рос. ж-л гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. № 5. С. 8.
17. Мяукина Л. М., Филин А. В. Осложнения бужирования послеожоговых рубцовых сужений пищевода// 7-й Московский международный конгресс по эндоскопической хирургии: Сб. тез. под ред. проф. Ю.И. Галлингера Москва. 2003. С. 260-262.
18. Пальцев М. А., Иванов А. А., Северин С. Е. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина. 2003. 288 с.
19. Пекшев А. В., Козлов Н. П., Вагапов А. Б. и др. Аппарат «Плазон» — принципы формирования воздушно-плазменных и ЫО-содержащих газовых потоков// Мат. конф. ЫО-терапия: теоретические аспекты,
клинический опыт и проблемы применения экзогенного оксида азота в медицине. М.: 2001. — С. 60-63.
20. Покровский В. И., Виноградов Н. А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства// Тер. архив. 2005. № 1. С. 82-85.
21. Разумовский А. Ю., Романов А. В., Садчикова Р. В. и др. Бужирование при химических ожогах пищевода у детей // Хирургия. 2001. № 11. С. 47-50.
22. Руководство по применению аппарата «Плазон» в хирургической практике // Под ред. Н.А. Ефименко. Щербинская типография. 2003.
23. Северин Е. С., Муйжнек Е. Л., Северин С. Е. Концепция вторичных мессенджеров: от фундаментальных основ к клинической практике. М.: «Дмитрейд График Групп». 2005. 335 с.
24. Чернеховская Н. Е., Андреев В. Г., Черепянцев Д. П., По-валяев А. В. Лечебная эзофагогастродуоденоскопия. М.: МЕДпресс-информ. 2009. 176с.
25. Чернеховская Н.Е, Шишло В. К., ПоваляевА.В, Шевху-жев З. А. Коррекция микроциркуляции в клинической практике. Москва «БИНОМ». 2013. 208.
26. Шулутко А. М., Ряпис И. В., Крюгер Ю. А., Кузнецов А. Н. Изучение влияния экзогенного оксида азота, генерируемого аппаратом «Плазон», на рост микроорганизмов in vitro//NO-терапия: теоретические аспекты, клинический опыт и проблемы применения экзогенного оксида азота в медицине. М., 2001. С. 43-45.
27. Dick J. M. Relaxation by vasoactive intestinal polypeptide in the gastric fundus of nitric oxide syntase-deficient mice// J. Physiol. 2002. Vol.538. P. 133-143.
28. Hansson G. K., Jornvall H., Lindahl S. G. The Nobel Prize 1998 in Physiology or medicine. Nitrogen oxid as a signal molecule in the cardiovascular system // Ugesr. Laeg. 1998; 160;7571-7578.
29. Korenkov М., Yucel N., Neugebauer E., Troidl H. Benign peptic stricture of the middle third of the esophagus// Zentralbl. Chir. 2002 Jan;127(l) p.52-55.
30. Mucci B. Oesophageal ruptures complicating balloon dilatation of strictures report of two cases // Br. J. Radiol. 2001. Vol. 64. № 7. P. 1060-1061.
К статье
Лечебно-диагностический алгоритм при доброкачественных рубцовых стриктурах пищевода (стр. 66-70)
Рисунок 1в.
Та же пациентка после проведения сеанса NO-терапии кровотечение остановлено, рельеф слизистой подчеркнут.
Рисунок 1а.
Пациентка Б. Пептический стеноз в/3 пищевода 2 ст.
Рисунок 1б.
Та же пациентка после проведения сеанса бужирования.
Рисунок 2а.
Эндотелий поврежденных микрососудов в дне дефекта до NO-терапии. СЭМНП, х 360.
Рисунок 2б.
Эндотелий поврежденных микрососудов в дне дефекта после NO-терапии — наползание клеточного пласта на зону деэн-дотелизации. СЭМНП, х360.
