CC BY
21
■ Орипнальы досл1дження
Original Researches
YAK 616.441-008.64-001-036.17:112.013.1
ЗОЛОТУХИН C.E., MAXHEBA A.B., ШПАЧЕНКО H.H., БАЕШКО A.A., AYCCH Г.С., ПЫРКО A.B.
НИИ травматологии и ортопедии Аонецкого национального медицинского университета им. M. Горького
ЛЕЧЕБНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕКСИДОЛА ПРИ ТЯЖЕЛОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ, СОЧЕТАННОЙ С ГИПОТИРЕОЗОМ, В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Резюме. Экспериментальные исследования на 192 белых беспородных крысах-самцах проведены с целью изучения лечебной эффективности антиоксиданта мексидола при тяжелой механической травме и сопутствующем гипотиреозе. Травму моделировали путем механического воздействия электромагнитным ударником по бедрам крыс (стандартного по силе и частоте воздействия). В развитии посттравматической реакции на основе электропроводности кожи дифференцировали три ее типа: шоковый смертельный, шоковый несмертельный и нешоковый. Гипотиреоз получали, используя мерказолил. Выделяли три степени тяжести гипотиреоза. Эффективность мексидола определяли, сравнивая продолжительность жизни крыс в группах с введением и без введения препарата. Установлено, что мексидол в дозе 50 мг/кг обладает выраженной лечебной эффективностью как в отношении изолированной травмы, так и в отношении травмы, сочетанной с гипотиреозом. Лечебная эффективность мексидола в группе крыс с травмой и сопутствующим гипотиреозом проявляется только в отношении нешокового и шокового несмертельного типов посттравматической реакции. Сопутствующий гипотиреоз уменьшает продолжительность жизни животных по сравнению с группой крыс без гипотиреоза с нешоковым и шоковым несмертельным типом посттравматической реакции на 10-20 % (р < 0,05).
Ключевые слова: гипотиреоз, травма, свободнорадикальное окисление.
Во всех без исключения развитых странах наблюдается увеличение как частоты травм, так и их тяжести [2, 3, 10]. Серьезную проблему в Украине также представляет гипотиреоз, имеющий наряду с эндемическим и антропогенное происхождение, в первую очередь связанное с загрязнением окружающей среды радионуклидами из-за аварии на Чернобыльской АЭС [8]. Тяжелая механическая травма, полученная на фоне гипотиреоза, характеризуется высокой летальностью и частотой осложнений [7]. Дисгормональная регуляция функций организма и внутриклеточного метаболизма при такой травме не компенсируется в полной мере средствами современной интенсивной терапии [2]. Замедление процессов регенерации, понижение основного обмена, свойственных гипотиреозу, существенно сказываются на механизмах компенсации и защиты систем организма, включающихся в ответ на тяжелое механическое повреждение. Особенно сильно нарушается состояние оксидантно-антиоксидантного баланса, имеющего важное патогенетическое значение при травме и гипотиреозе [9]. Возможность коррекции проявлений оксидативного стресса при тяжелой механической травме и сопутствующем гипотиреозе
антиоксидантом мексидолом должным образом не изучена, что препятствует более широкому использованию этого фармакологического препарата в реанимационной травматологии.
Цель исследования: изучение лечебной эффективности мексидола при тяжелой механической травме и сопутствующем гипотиреозе в эксперименте.
Материалы и методы исследования
Опыты выполнены на 192 белых беспородных крысах-самцах весом 250—280 г.
Гипотиреоз у животных моделировали путем вну-трижелудочного введения через специальный зонд фармакопейного тиреостатика мерказолила в дозе 10 мг/кг в течение 8 недель [6]. При отработке модели гипотиреоза учтены морфологические изменения щитовидной железы и данные показателей тирео-тропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4) и трийодти-ронина (Т3) в динамике моделируемого процесса (2, 4 и 8-я недели). На основании указанных показателей выделен гипотиреоз легкой, средней степени и тяжелый гипотиреоз.
Тяжелую механическую травму моделировали путем дозированного воздействия электромагнитным
ударником силой 250 Н/см2 в количестве 50 ударов по обоим бедрам [2, 3]. Индивидуальную реактивность организма в динамике посттравматической реакции определяли с помощью модифицированного нами метода измерения кожно-гальванического рефлекса [3, 4] посредством показателя К по формуле:
Р' — Р' (травма)
If = макс_мин v '_
Р — Р (контроль) '
макс мин
(1),
где Рмакс — величина электрического сопротивления кожи, измеряемого при напряжении 0,6 В;
Рмин — при напряжении 0,2 В.
Электрическое сопротивление снимали с помощью электродов-прищепок с передних лап крыс и определяли по закону Ома. Числитель уравнения 1 отражал изменения электрического сопротивления кожи, полученные в динамике посттравматической реакции, знаменатель — в контроле (до нанесения травмы у каждого животного).
На основании дискретных значений показателя К, вычисляемых в течение 4 часов после травмы у животных, находящихся в иммобилизированном состоянии, строили графики. Определенный тип кривых указывал на принадлежность крыс к стандартным группам животных, у которых течение посттравматической реакции обозначалось как «шоковый смертельный тип», «шоковый несмертельный» и «нешоковый» [3, 4].
Для изучения лечебной эффективности применяли фармакологический препарат мексидол (3-окси-6-метил-2-этилперидина сукцинат), выпускаемый фирмой «Фармасофт» (Россия) в форме ампульного 5% раствора для инъекций (2 мл в ампуле). Мекси-дол, как известно, является гетероароматическим антиоксидантом. Он оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное, противосудорожное, анк-сиолитическое действие. Препарат повышает устойчивость к воздействию повреждающих факторов и кислородозависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия, нарушение мозгового кровообращения, интоксикации) [5].
Эффективность мексидола при травме и при сочетании травмы с гипотиреозом изучали в соответствующих сериях экспериментов по увеличению продолжительности жизни травмированных крыс (опытная группа) по сравнению со временем жизни крыс без лечения (группа контроля). Препарат после травмы вводили крысам через 4 часа (за указанный период времени определяли соответствующий тип посттравматической реакции). В опытной группе животных мексидол вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг (0,2 мл). Наиболее эффективная доза, равная 50 мг/кг, установлена экспериментально в ранее проведенных исследованиях [3]. Для оценки лечебной эффективности мексидола поставлено 4 серии экспериментов. В первой серии экспериментов (п = 48) оценивали эффективность лекарства у крыс с травмой без сопутствующего гипотиреоза. Во второй — у крыс с травмой и сопутствующим гипо-
тиреозом легкой степени (n = 48). В третьей и четвертой серии оценивали эффективность мексидола у травмированных животных с гипотиреозом средней и, соответственно, тяжелой степени (по 48 в каждой группе).
Статистическая обработка результатов исследования была проведена на персональном компьютере под управлением операционной системы Windows XP. Полученные в результате исследования выборки данных были проверены на соответствие законам нормального (гауссовского) распределения с применением программного пакета Statistica 6.1 для Windows.
Результаты и обсуждение
После нанесения травмы и дифференцировки типов посттравматической реакции во всех сравниваемых группах крыс частота регистрации типов этой реакции была примерно одинакова. Так, в первой серии экспериментов в контрольной группе частота нешокового типа посттравматической реакции регистрировалась у 47 % крыс, шокового несмертельного — у 33 %, а шокового смертельного — у 20 %. В группе сравнения — у 50, 33 и 17 % крыс соответственно (p < 0,05).
На рис. 1 представлены данные об изменении продолжительности жизни крыс в поставленных сериях экспериментов.
Как видно из рис. 1, у крыс, которым вводили мексидол, во всех сериях увеличивалась продол-
150
100
50
нешоковыи шоковый шоковый тип ПТР несмертельный смертельный тип ПТР тип ПТР
Рисунок 1. Изменение продолжительности жизни крыс в часах при тяжелой механической травме и сопутствующем гипотиреозе до лечения (светлые столбцы) и после лечения (темные столбцы) мексидолом
Примечания: 1 — травма без гипотиреоза; 2 — травма с гипотиреозом легкой степени; 3 — травма с гипотиреозом средней степени тяжести; 4 — травма с тяжелым гипотиреозом; ПТР — посттравматическая реакция; * — обозначена достоверность различий показателей по сравнению с группой крыс до лечения (p < 0,05).
0
Том 12, №4 • 2011
www.trauma.mif-ua.com
87
жительность жизни при нешоковом и шоковом несмертельном типах посттравматической реакции (р < 0,05). При шоковом смертельном типе она увеличивалась только в серии, где травма не сочеталась с гипотиреозом (р < 0,05). Увеличение продолжительности жизни крыс после введения мексидола зависело от степени тяжести гипотиреоза, на фоне которого моделировали травму, и от индивидуальной реактивности животных (типа посттравматической реакции).
Тяжелый гипотиреоз и шоковые типы посттравматической реакции в равной степени отягощали течение посттравматической реакции и уменьшали продолжительность жизни крыс после введения мек-сидола. В первой серии экспериментов препарат при нешоковом типе посттравматической реакции на 32 % (р < 0,05) увеличивал продолжительность жизни крыс, при шоковом несмертельном — на 73 % (р < 0,05), при шоковом смертельном — на 34 % (р < 0,05).
Во второй серии экспериментов, в которой исследовали эффективность мексидола при нешоковом типе посттравматической реакции, сочетанной с гипотиреозом определенной степени тяжести, выявляли увеличение продолжительности жизни на 25 % (р < 0,05) при гипотиреозе средней степени тяжести и на 36 % (р < 0,05) при гипотиреозе тяжелой степени.
В третьей серии экспериментов, в которой исследовали эффективность мексидола при шоковом несмертельном типе посттравматической реакции, сочетанной с гипотиреозом определенной степени тяжести, выявляли увеличение продолжительности жизни крыс на 58 % (р < 0,05) при гипотиреозе легкой степени тяжести, на 45 % (р < 0,05) при гипотиреозе средней тяжести и на 48 % (р < 0,05) при тяжелом гипотиреозе.
В четвертой серии выявляли увеличение продолжительности жизни крыс на 27 % (р < 0,05) только при тяжелом гипотиреозе.
Полученные нами данные свидетельствовали о том, что мексидол в выбранной дозе обладал выраженной лечебной эффективностью как в отношении изолированной травмы, так и в отношении травмы, сочетанной с гипотиреозом. Максимальная эффективность препарата была выражена в сериях 1—3. При шоковом смертельном типе посттравматической реакции, сочетанном с гипотиреозом, эффективность мексидола минимальная. Такой низкий уровень эффективности связан, видимо, с развитием в организме при шоковом смертельном типе посттравматической реакции необратимых изменений.
Выводы
1. Мексидол в дозе 50 мг/кг обладает выраженной лечебной эффективностью как в отношении изолированной травмы, так и в отношении травмы, соче-танной с гипотиреозом.
2. Продолжительность жизни крыс после введения стандартной дозы мексидола зависит от типа
посттравматической реакции, а при сочетанной патологии — еще от тяжести сопутствующего гипотиреоза. При изолированной травме продолжительность жизни крыс при нешоковом типе увеличивается на 32 % (p < 0,05), при шоковом несмертельном — на 73 % (p < 0,05), при шоковом смертельном — на 34 % (p < 0,05). Лечебная эффективность мексидола в группе крыс с травмой и сопутствующим гипотиреозом проявляется только в отношении нешокового и шокового несмертельного типов посттравматической реакции. Сопутствующий гипотиреоз уменьшает продолжительность жизни животных по сравнению с группой крыс без гипотиреоза с нешоковым и шоковым несмертельным типом посттравматической реакции на 10—20 % (p < 0,05).
Список литературы
1. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях // Человек и лекарство: Тез. докл. 7-го Рос. нац. конгр. — М, 2000. — С. 483.
2. Ельский В.Н., Кардаш А.М., Тородник Г.А. Патофизиология, диагностика и интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы / Под ред. В.И. Чер-ния. — Донецк, 2004. — 200 с.
3. Ельский В.Н., Климовицкий В.Г., Золотухин С.Е. и др. Избранные аспекты патогенеза и лечения травматической болезни. — Донецк: Лебедь, 2002. — 360 с.
4. Золотухш С.6. Травматична хвороба у шахтарiв гли-боких вугыьних шахт Донбасу (особливостi патогенезу та обГрунтування ефективно'1 терапн): Автореф. дис. д-ра мед. наук. — Одеса, 2000. — 36 с.
5. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и соавт. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипи-на // Вопросы медицинской химии. — 2001. — № 3. — С. 25-27.
6. Манюк Е.С., Изатулин В.Г. Моделирование гипо-и гипертиреоза в эксперименте // Актуальные проблемы медицинской биологии: Сб. науч. работ. — Новосибирск, 2002. — С. 41-42.
7. Тигранян Р.А. Гормонально-метаболический статус организма при экстремальных воздействиях. — М.: Наука, 1990. — 288 с.
8. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. — Москва: РКИ Северопресс, 2002. — 367 с.
9. Шакенов Д.И., Яковенко Г.И., Шакенов А.Д., Шпис П.В. Динамика морфологических изменений, показателей антиоксидантной защиты и активности процессов перекисного окисления липидов при экспериментальном гипотиреозе // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии. — 2005. — № 3. — С. 74-76.
10. Wick M. The epidemiology of multiple trauma / M. Wick, А. Ekkirnkamp, G. Muhr // Chirurg. — 2007. — № 11. — P. 8-10.
Получено 18.09.11 □
Золотух1н С.е., Махнева A.B., Шпаченко H.H., Баешко A.A., AycclГ.С., Пирко A.B.
НА травматологи l ортопедй Аонецького нацюнального меличного ун1верситету 1м. М. Горького
ЛКУВАЛЬНА ЕФЕКТИВНЮТЬ МЕКСИДОЛУ ПРИ ТЯЖШ MEXAHiHHM TPABMi, ПОСДНАНМ ¡3 ППОТИРЕОЗОМ, В EКСПEPИMEHTi
Резюме. Експериментальш дослщження на 192 бших безпо-родних щурах-самцях проведенi з метою вивчення лжувально! ефективностi антиоксиданту мексидолу при тяжкш механiчнiй TpaBMi та супутньому гiпотиреозi. Травму моделювали шляхом мехашчно! дп електромагштним ударником по стег-нах щдав (стандартно! за силою й частотою дп). У розвитку посттравматично'1 реакцп на основi електропровiдностi шк1ри диференцшвали три !! типи: шоковий смертельний, шоко-вий несмертельний i нешоковий. Ппотиреоз отримували, використовуючи мерказолш. Видшяли три ступенi тяжкостi гшотиреозу. Ефектившсть мексидолу визначали, порiвнюючи тривалгсть життя щурш у групах iз введенням i без введен-ня препарату. Встановлено, що мексидол у дозi 50 мг/кг мае виражену лжувальну ефективнiсть як щодо iзольовaно! трав-ми, так i щодо травми, поеднано! з гшотиреозом. Лжувальна ефектившсть мексидолу в груш щурш iз травмою i супутнiм гшотиреозом проявляеться тшьки щодо нешокового та шокового несмертельного титв посттравматично! реакцп. Супутнш ппотиреоз зменшуе тривалгсть життя тварин поршняно з гру-пою щурш без гшотиреозу з нешоковим i шоковим несмер-тельним типом посттравматично! реакцп на 10—20 % (p < 0,05).
K^40Bi слова: ппотиреоз, травма, вшьнорадикальне окис-лення.
Zolotukhin S.Ye., Makhnyeva A.V., Shpachenko N.N., Baeshko A.A., Aussi G.S., Pyrko D.V.
RDI of Traumatology and Orthopaedy of the Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
MEXIDOL MEDICAL EFFICIENCY IN SEVERE MECHANICAL TRAUMA COMBINED WITH THYROPRIVIA IN EXPERIMENT
Summary. Experimental researches on 192 white outbred ratsmales have been conducted with the purpose of study of medical efficiency of antioxidant mexidol in severe mechanical trauma and concomitant thyroprivia. A trauma was designed by mechanical influence with electromagnetic shock-worker on the thighs of rats (influences standard by force and frequency). According to posttraumatic reaction and skin electroconductivity three types were determined: shock fatal, shock non-fatal and unshock. A thyroprivia was modulated with mercazolilum. Three degrees of thyroprivia were determined. Efficiency of mexidol was evaluated, comparing life-span of rats in groups with preparation and without it. Mexidol dosed 50 mg/kg was found to be effective both in regard to an isolated trauma and a trauma with concomitant thyroprivia. Medical efficiency of mexidol in the group of rats with trauma and concomitant thyroprivia shows up only in unshock and shock nonfatal types of posttraumatic reaction. A concomitant thyroprivia diminishes life-span of animals by 10—20 % (p < 0,05) as compared to a group of rats without thyroprivia and with the unshock and shock non-fatal types of posttraumatic reaction.
Key words: thyroprivia, trauma, free-radical peroxidation.
TOM 12, №4 • 2011
www.trauma.mif-ua.com
89
