CC BY
20DOI: 10.24412/2076-4189-2022-12704
Лайфхаки по ведению пациентов с сердечно-сосудистыми
и подагрой
Ю.А. Карпов
Периодически возникающие обострения и деформации суставов при подагре оказывают заметное влияние на качество жизни больных, однако основными причинами смерти таких пациентов являются сердечно-сосудистые заболевания и поражение почек. Целью лечения является достижение целевых значений сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) для предотвращения и купирования приступов артрита и рассасывания имеющихся отложений кристаллов моноурата натрия, для чего наряду с немедикаментозными мероприятиями назначается уратснижающая терапия (УСТ). У большинства пациентов, получающих аллопуринол в качестве УСТ, не достигается необходимый уровень МК, поскольку его доза не титруется до эффективной. В такой ситуации замена аллопуринола на фебуксостат может быть выигрышной стратегией за счет его большей эффективности и большей скорости достижения целевых уровней МК. Наряду с улучшением приверженности лечению дополнительные нефропротективные эффекты фебуксостата помогают сохранить функцию почек у определенной популяции пациентов, что также важно, поскольку нарастание тяжести хронической болезни почек повышает сердечно-сосудистые риски у пациентов с подагрой.
Ключевые слова: мочевая кислота, подагра, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек, уратснижающая терапия, фебуксостат.
заболеваниями
В российских клинических рекомендациях подагра определяется как системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1, 2]. Обязательным фактором развития подагры является ги-перурикемия, повышение сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) >420 мкмоль/л, при котором у части пациентов происходит образование кристаллов моноурата натрия. Чем выше сывороточный уровень МК, тем выше риск развития подагры. Формирование кристаллов возможно и при более низком значении этого показателя (360 мкмоль/л), прежде всего у женщин [3, 4]. Основными причинами гипер-урикемии являются генетические факторы, приводящие к повышению реабсорбции и снижению экскреции МК с мочой либо к ее гиперпродукции, избыточная масса тела и ожирение, повышение артериального давления (АД), прием алкоголя, потребление большого количества животного белка, прием мочегонных препаратов, заболевания и состояния, характеризующиеся гиперурикемией [2]. Обращает на себя внимание ключевая рекомендация по выявлению факторов риска подагры и сопутствующих заболеваний у каждого пациента, в первую очередь таких как ожирение, гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертония (АГ), хроническая болезнь почек (ХБП), которые одновременно являются факторами сердечно-сосудистого риска [2]. Большая распространенность гиперурикемии, ее связь
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова" Минздрава России, Москва. Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
с более высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью отмечаются в европейских и российских рекомендациях по АГ, согласно которым впервые уровень МК >360 мкмоль/л у женщин и >420 мкмоль/л у мужчин указан как фактор сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ [5, 6]. Однако до сих пор остается неясным, является ли ги-перурикемия причиной развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности или маркером тяжести заболевания [7]. Обязательная оценка факторов сердечно-сосудистого риска, особенно в рамках метаболического синдрома, связана с их большой распространенностью при подагре, что обусловливает высокий уровень смертности от сердечно-сосудистых причин у больных подагрой. Подагра в силу периодически возникающих обострений и деформации суставов оказывает заметное влияние на качество жизни (КЖ) больных, однако именно сердечно-сосудистые заболевания и поражение почек являются основными причинами смерти таких пациентов. В соответствии с действующими рекомендациями лечение подагры проводится на протяжении всей жизни пациента [2]. Наряду с немедикаментозными мероприятиями в его основе лежит обязательная медикаментозная уратснижающая терапия (УСТ). Целью лечения является достижение нормативных (целевых) значений сывороточного уровня МК для предотвращения приступов артрита и рассасывания имеющихся отложений кристаллов моноурата натрия и купирование артрита (в случае возникновения) [2].
По-прежнему для купирования острого приступа подагры показаны колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды (перораль-но, внутрисуставно или внутримышечно) [8, 9]. В качестве вспомогательных мер предлагается локально использовать холод [9].
В настоящей статье рассматриваются вопросы лечения подагры вне периода обострения артрита с помощью ин-гибирования ксантиноксидазы (аллопуринолом, фебуксо-статом), что направлено на снижение уровня сывороточной МК и достижение его целевых значений. Представления о современной эффективной УСТ основаны не только на ее безопасности (отсутствие влияния на сердечно-сосудистые риски, которые у таких пациентов повышены за счет подагры), но и на ее эффективности и скорости достижения целевого уровня МК и изложены в клинических рекомендациях [2, 8, 9]. Американские эксперты рекомендуют использовать стратегию достижения и поддержания целевого уровня МК <6 мг/дл, а не ранее рекомендованную стратегию фиксированных доз [9]. В качестве доказательств эффективности такого подхода приводятся результаты исследований.
В одном из клинических исследований у пациентов с подагрой, рандомизированных по протоколу "лечение-цель" средним медперсоналом, отмечались более низкие концентрации МК, уменьшение размеров и числа тофусов, меньшая частота (>2) приступов подагры и большая приверженность УСТ за 24 мес наблюдения по сравнению с пациентами, ведение которых осуществлялось в обычных условиях врачом общей практики (подход, чаще характеризующийся стратегией фиксированной дозы при назначении УСТ) [10]. Еще в 2 исследованиях стратегия "лечение до цели" показала лучший результат по сравнению с обычным ведением с точки зрения снижения уровня МК за счет использования более высоких доз аллопуринола и повышения приверженности лечению [11, 12]. Необходимость увеличения дозы препарата УСТ для достижения целевых уровней МК, включая титрование дозы аллопуринола у пациентов с ХБП, подтверждается и в других исследованиях [10, 13]. В то время как конкретный график титрования дозы остается зоной ответственности лечащего врача и пациента для достижения результата с учетом сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента, титрование УСТ должно проводиться в течение определенного периода (например, от недель до месяцев, а не лет), чтобы предотвратить "инертность лечения", которая может стать одной из главных причин недостижения целевых уровней МК, а значит - общих целей лечения подагры [14].
На сегодняшний день российские эксперты при проведении УСТ ориентируют врачей на российские рекомендации 2018 г., рекомендации EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology - Европейский альянс ассоциаций ревматологов) 2018 г. и обновленные в 2020 г. рекомендации ACR (American College of Rheumatology - Американская коллегия ревматологов) по ведению пациентов с подагрой [2, 8, 9]. В последнем документе "настоятельно рекомендуется" назначать УСТ всем пациентам с тофуса-ми, рентгенологическими признаками повреждения суставов или частыми приступами подагры; при выборе препарата следует помнить, что предпочтительно наиболее
быстрое и устойчивое достижение целевых уровней МК, так как длительное титрование дозы препарата может быть (в условиях РФ) одной из причин снижения приверженности лечению. Подбор УСТ, в том числе для пациентов с ХБП выше стадии 3, начинается с низкой начальной дозы аллопуринола (<100 мг/сут и ниже при ХБП) или фебуксостата (80 мг/сут). В дальнейшем используется стратегия "лечение до достижения цели" с титрованием дозы препарата УСТ под контролем уровня сывороточной МК с целью его поддержания в пределах <6 мг/дл (<360 мкмоль/л).
Такая последовательность выбора препаратов для УСТ связана с результатами проведенных исследований. В ранних исследованиях, в которых сравнивались фебуксостат и аллопуринол для лечения подагры, наблюдалась более высокая частота сердечно-сосудистых событий в группах фебуксостата по сравнению с группами аллопуринола, хотя различия не были статистически значимыми [15, 16]. В результате FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) обязало провести клиническое исследование CARES, в котором 6190 пациентов c подагрой и сердечно-сосудистыми заболеваниями были рандомизированы в группы приема фебуксостата либо аллопуринола. Медиана срока наблюдения составила 32 мес. Хотя риск развития событий, входящих в первичную конечную точку (смерть от сердечнососудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт и нестабильная стенокардия, требующая реваскуляризации), был одинаковым в обеих группах (10,8% в группе фебуксостата и 10,4% в группе аллопуринола), смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была статистически значимо более высокой в группе фебуксостата (отношение рисков (ОР) 1,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03-1,73) [17]. После этого FDA внесло в инструкцию по применению фебуксостата предупреждение, ограничивающее его применение у пациентов с подагрой, которые не могут переносить дозы аллопури-нола, необходимые для достижения целевых уровней МК. При этом медицинские работники должны предупреждать пациентов о риске сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата до назначения препарата [18].
Следует подчеркнуть, что интерпретацию результатов этого исследования затрудняет ряд ограничений, например, очень высокий процент выбывших (45%), прекращение приема лекарств (57%), отсутствие группы плацебо и тот факт, что большинство смертей (85%) произошло уже после прекращения приема исследуемого препарата. Биологическая правдоподобность увеличения риска смертельных исходов при применении фебуксостата также была поставлена под сомнение, так как полученные результаты могут быть объяснены снижением риска развития осложнений на фоне приема аллопуринола, а не повышением риска при применении фебуксостата.
с
Срок наблюдения, годы
Число подверженных риску пациентов, абс.
Фебуксостат 3063 2397 2226 1606 1125 752 395
Аллопуринол 3065 2864 2673 1942 1311 864 444
Рис. 1. Исследование FAST: кумулятивная частота событий первичной конечной точки (сумма таких событий, как нефатальный ИМ или биомаркер-положительный острый коронарный синдром; нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть). Фебуксостат - 1723 события на 100 пациенто-лет, аллопуринол - 2054 события на 100 пациенто-лет (ОР 0,85; 95% ДИ 0,70-1,03;
Pnon-inferiority < 0,0001).
Несмотря на это, ревматологи посчитали, что результаты исследования CARES не подтверждают эффективность назначения фебуксостата как препарата первой линии при лечении подагры, и рекомендовали практическим врачам у большинства пациентов с подагрой при необходимости как увеличивать дозы аллопуринола, так и использовать урикозурическую терапию [19]. Фебуксостат был одобрен как препарат второй линии, снижающий уровень МК, назначение которого возможно при следующих условиях: 1) пациент не переносит аллопуринол (любые реакции непереносимости); 2) на фоне приема аллопуринола у пациента развилась любая другая нежелательная лекарственная реакция (например, кожные реакции, не связанные с атопией); 3) на фоне приема максимально возможных доз аллопуринола не достигнут целевой уровень МК.
Вместе с тем ЕМЕА (European Medicines Agency - Европейское агентство по лекарственным средствам) рекомендовало провести дополнительное исследование для сопоставления сердечно-сосудистой безопасности фебук-состата и аллопуринола [20]. В проспективное рандомизированное открытое с заслепленными конечными точками исследование FAST по изучению не меньшей эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом у больных подагрой в Великобритании, Дании и Швеции включали пациентов 60 лет и старше, уже получающих аллопуринол и имеющих как минимум 1 дополнительный сердечно-сосу-
дистый фактор риска. После вводной фазы, во время которой доза аллопуринола была оптимизирована для достижения концентрации уратов в сыворотке <0,357 ммоль/л (<6 мг/дл), пациенты были рандомизированы в 2 группы -для продолжения приема аллопуринола (в оптимизированной дозе) или фебуксостата в дозе 80 мг/сут с увеличением до 120 мг/сут при необходимости для достижения целевой концентрации МК. Первичная конечная точка представляла собой сумму таких событий, как госпитализация по поводу нефатального ИМ или биомаркер-положительного острого коронарного синдрома; нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть. В 2011-2018 годах 6128 пациентов (85,3% мужчин; средний возраст 71 год; 2046 (33,4%) с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе) были включены в исследование и рандомизированы в группы аллопуринола (п = 3065) и фебуксостата (п = 3063). Средний срок наблюдения составил 1467 дней, а медиана наблюдения за лечением - 1324 дня (от 870 до 1919 дней). В ходе наблюдения 189 пациентов (6,2%) в группе фебуксостата и 169 пациентов (5,5%) в группе аллопуринола выбыли из исследования. В группе фебуксостата 222 (7,2%) из 3063 пациентов умерли, а 1720 (57,3%) из 3001 пациента при анализе безопасности имели по крайней мере 1 серьезное нежелательное явление. В группе аллопуринола умерли 263 (8,6%) из 3065 пациентов и у 1812 (59,4%) из 3050 пациентов было 1 или более серьезное нежелательное явление.
(а)
Исследование или подгруппа
Фебуксостат События Всего
Аллопуринол События Всего
Отношение шансов Оценка по методу Сила Мантеля-Хензеля доказатель- с фиксированным ства, % эффектом (95% ДИ)
Отношение шансов Оценка по методу Мантеля-Хензеля с фиксированным эффектом (95% ДИ)
Kang et al., 2019 44 9910 267 39640 7,2 0,66 (0,48; 0,91)
Kojimaetal., 2019 2 537 3 533 0,2 0,66 (0,11; 3,97)
Mackenzie et al., 2020 65 3063 78 3065 5,2 0,83 (0,60; 1,16)
White et al., 2018 49 3098 56 3092 3,8 0,87 (0,59; 1,28)
Zhang et al., 2020 719 24936 2525 74808 83,6 0,85 (0,78; 0,92)
Всего (95% ДИ) 41 544 121138 100,0 0,84 (0,77; 0,90)
Всего событий
879
2929
Неоднородность: Chi2 = 2,43, df = 4 (р = 0,66); lz = I Тест на суммарный эффект: Z = 4,56 (р < 0,00001)
0,5 0,7 1,0 1,5 2,0
Благоприятнее Благоприятнее в основной группе в группе контроля
(б)
Сила
Отношение шансов Оценка по методу Мантеля-Хензеля
Исследование или подгруппа
Фебуксостат Аллопуринол доказатель- с фиксированным События Всего События Всего ства, % эффектом (95% ДИ)
Отношение шансов Оценка по методу Мантеля-Хензеля с фиксированным эффектом (95% ДИ)
Ju et al., 2020 6 276 25 828 1,5 0,71 (0,29; 1,76)
Kang et al., 2019 78 9910 382 39640 18,9 0,82 (0,64; 1,04)
Kojimaetal., 2019 9 537 7 533 0,9 1,28 (0,47; 3,46)
Mackenzie et al., 2020 58 3063 80 3065 9,8 0,72 (0,51; 1,01)
White et al., 2018 71 3098 70 3092 8,6 1,01 (0,73; 1,41)
Zhang et al., 2020 291 24936 977 74808 60,3 0,89 (0,78; 1,02)
Всего (95% ДИ) 41 820 121966 100,0 0,87 (0,79; 0,97)
Всего событий
513
1541
Неоднородность: Chiz = 3,14, df = 5 (р = 0,68); lz = I Тест на суммарный эффект: Z = 2,61 (р = 0,009)
0,5 0,7 1,0 1,5 2,0
Благоприятнее Благоприятнее в основной группе в группе контроля
Рис. 2. Метаанализ исследований по оценке безопасности терапии фебуксостатом и аллопуринолом у пациентов с подагрой: а - срочная коронарная реваскуляризация; б - нефатальный инсульт.
На рис. 1 видно, что в этом исследовании более чем у 6000 пациентов с подагрой, получающих УСТ ингибиторами ксантиноксидазы в дозах, необходимых для снижения концентрации уратов до рекомендованной EULAR (<0,357 ммоль/л), фебуксостат был не хуже (non-inferiority) аллопуринола в отношении частоты развития сердечно-сосудистых событий и смерти, что нашло подтверждение при разных вариантах анализа. Следует особо подчеркнуть, что в отличие от предыдущего крупного исследования при применении фебуксостата не было обнаружено увеличения вероятности смерти от сердечно-сосудистых причин. Авторы этого исследования делают вывод о том, что рекомендации по ограничению использования фебуксостата у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует пересмотреть [20].
Еще в нескольких клинических исследованиях также не получили подтверждения данные о повышенной смертности от всех причин и сердечно-сосудистом риске при приеме фебуксостата [21-23].
Недавно был опубликован систематический обзор и метаанализ 16 клинических исследований, направленный
на оценку сердечно-сосудистой безопасности фебуксостата в сравнении с аллопуринолом при лечении подагры [24]. Фебуксостат имел лучший профиль безопасности по сравнению с аллопуринолом, что выражалось более низкой частотой проведения срочной коронарной реваскуляризации (отношение шансов (ОШ) 0,84; 95% ДИ 0,77-0,90; р < 0,0001) и инсульта (ОШ 0,87; 95% ДИ 0,79-0,97; р = 0,009) (рис. 2). Между группами пациентов, принимавших фебуксостат или аллопуринол, не было обнаружено различий по риску развития нефатального ИМ (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,80-1,22; р = 0,91), смерти по сердечно-сосудистой причине (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,69-1,38; р = 0,89) и общей смертности (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,75-1,15; р = 0,52). Также не наблюдалось каких-либо существенных различий в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин ни в одной из выделенных подгрупп, а анализ подгрупп в соответствии с возрастом (младше или старше 65 лет) добавил новые доказательства безопасности фебуксостата у пожилых людей. По данным этого метаанализа, применение фебуксостата у пациентов с подагрой не было связано с повышенным риском
с
смерти или других сердечно-сосудистых событий в сравнении с аллопуринолом. Эти данные приобретают особую значимость в ситуации неуклонного повышения возраста популяции, "омоложения" подагры и увеличения продолжительности жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями за счет успехов современных технологий.
Место фебуксостата в современной терапии подагры
Результаты сравнительных клинических исследований по безопасности аллопуринола и фебуксостата, а также целого ряда метаанализов этих исследований и данные реальной клинической практики склоняют ревматологов к пересмотру роли фебуксостата как препарата второй линии. Рассмотрим основные причины постепенно изменяющейся ситуации.
Напомним, что главным критерием эффективного лечения подагры является тщательное следование правилу "лечение до достижения цели" в соответствии с основными принципами ревматологии, что является проблемой в условиях реальной клинической практики. Накоплен опыт применения препарата и данные исследований, подтверждающие более высокую эффективность и более высокую скорость достижения целевых уровней МК, что может быть критично для пациентов с гемодинамическими нарушениями. Недавно были опубликованы результаты проспективного одноцентрового исследования, в котором оценивались динамика показателей КЖ и возможности достижения целевого уровня МК у 80 пациентов с диагнозом подагры с неэффективностью и/или наличием противопоказаний к назначению аллопуринола, получающих фебуксостат [25]. Период наблюдения составил не менее 6 мес применения аллопуринола или фебуксостата (Азурикс) в дозах, необходимых для достижения целевого уровня МК. При инициации УСТ назначался аллопуринол 100 мг/сут с последующим титрованием дозы (максимально до 900 мг/сут) до достижения целевого уровня МК (<360 мкмоль/л). Пациентов с неэффективностью аллопуринола и/или наличием нежелательных явлений переводили на фебуксостат (Азурикс) 80-120 мг/сут. На первом и последнем визитах пациенты, которым проводилась терапия фебуксостатом, заполняли опросник SF-36. Через 6 мес наблюдения УСТ получали 70 пациентов (88%), из них 51 (73%) достиг целевого уровня МК. Титрование дозы аллопуринола потребовалось 26 больным, из которых 14 (54%) достигли цели лечения. В связи с неэффективностью аллопуринола 32 пациента были переключены на фебуксостат, что в 69% случаев позволило достичь нормоурикемии. У 15 (68%) из 22 пациентов, которым была инициирована терапия фебуксостатом в связи с наличием нежелательных реакций на аллопуринол, также зафиксирован целевой уровень МК. Высокая приверженность терапии отмечалась у 63% пациентов, получавших фебуксостат, и у 36% пациентов, получавших аллопуринол. Было показано, что у пациентов с неэффективностью
или непереносимостью аллопуринола прием фебуксостата (Азурикс) в 69% случаев позволяет достичь целевого уровня МК, а также улучшить показатели КЖ и приверженность терапии [25].
Есть данные, свидетельствующие о нефропротектив-ной способности фебуксостата. Мочевая кислота как в виде кристаллов, так и в растворенном виде может способствовать развитию и прогрессированию ХБП [26, 27]. Снижение функции почек у пациентов с подагрой встречается намного чаще, чем в популяции [28].
Для определения вероятности достижения целевого уровня МК при проведении терапии фебуксостатом у пациентов с подагрой, стратифицированных в зависимости от функции почек, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), было обследовано 136 больных подагрой, среди которых ХБП стадии 3 была у 62 пациентов (45,6%) стадии 4 - у 16 (11,8%) [29]. Фебуксостат был назначен в дозе 80 мг/сут 98 пациентам (72,1%), в дозе 120 мг/сут - 38 (27,9%). Период наблюдения составил не менее 26 нед. Уровень МК (первичная конечная точка) достоверно уменьшился во всех группах с достижением целевого значения в общей когорте у 84% пациентов, при ХБП стадий 0-1, 2, 3 и 4 - у 83, 89, 82 и 81% пациентов соответственно. Средние значения расчетной скорости клубочко-вой фильтрации (рСКФ) относительно исходных к концу исследования увеличились во всех группах, но достоверными различия были лишь у пациентов с ХБП стадии 0-1. Был сделан вывод о том, что возможность достижения целевого уровня МК при приеме фебуксостата у пациентов с подагрой не зависит от функции почек, в том числе у пациентов с СД2. Не менее важной представляется хорошая переносимость терапии фебуксостатом, которая не зависит от наличия и стадии ХБП, сопутствующего приема препаратов для профилактики приступов артрита и применяемой дозы. Также важно, что динамика рСКФ была обнадеживающей: снижения рСКФ не происходило, а при нормальной или минимально сниженной функции почек наблюдалось статистически значимое увеличение этого показателя, причем независимо от наличия СД2. Таким образом, назначение максимально допустимой дозы фебуксостата пациентам с подагрой при сниженной функции почек представляется полностью оправданным [29].
Из-за ограничений в повышении дозы аллопуринола у пациентов с подагрой и ХБП достижение целевого уровня МК может оказаться невозможным, поэтому в такой ситуации, исходя из идеи максимальной пользы для пациента, есть смысл начинать УСТ сразу с назначения фебуксоста-та. В частности, недавно эксперты SFR (Société Française de Rheumatologie - Французское общество ревматологов) внесли этот пункт в свои клинические рекомендации [30]. Однако единого мнения относительно выбора тактики ведения пациентов с подагрой в сочетании с ХБП нет. В клинических рекомендациях ACR 2020 г. аллопуринол пред-
лагается в качестве препарата первой линии терапии независимо от исходного состояния почечной функции и без коррекции дозы, с учетом рСКФ [9]. Эксперты EULAR в рекомендациях по лечению подагры при ХБП назначают только низкие дозы аллопуринола, а в случае его неэффективности - фебуксостата [31]. В настоящее время эксперты Ассоциации ревматологов России обсуждают изменение позиции фебуксостата, однако рекомендация в отношении пациентов с ХБП уже внесена в клинические руководства.
Необходимость длительного титрования дозы существенно снижает приверженность терапии и в итоге затрудняет достижение целевых уровней МК. Хорошо известно, что при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) титрование доз р-блокаторов до рекомендуемых может занимать до нескольких месяцев, и далеко не все пациенты проходят этот длинный путь. В результате недостижение целевой дозы препарата оборачивается потерей эффективности в снижении риска смерти. В этом плане у пациентов, которые не смогут пройти долгий путь по подбору эффективной дозы аллопуринола, есть хорошая альтернатива - прием фебуксостата.
Изучение сердечно-сосудистых эффектов фебуксостата и аллопуринола
В недавно проведенном наблюдательном исследовании, в котором сравнивали прием фебуксостата и аллопуринола, была выявлена сходная частота основных сердечно-сосудистых событий в обеих группах, в то же время у пациентов, получавших фебуксостат, отмечалась более низкая частота госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН [23].
Дополнительная информация, полученная в исследовании LEAF-CHF (эффект уратснижающего средства фебуксостата у пациентов с ХСН с гиперурикемией), в котором пациенты с ХСН (фракция выброса <40%) и гиперури-кемией (7,0-10,0 мг/сут) были рандомизированы в группы приема фебуксостата или плацебо, с первичной конечной точкой, представлявшей собой изменения уровня натрий-уретического пептида типа В в плазме через 24 нед в сравнении с исходным, может помочь оценить эффекты фебуксостата при сердечной недостаточности [32].
В популяционном когортном исследовании, в котором оценивали фебуксостат в сравнении с аллопуринолом у 99 744 пожилых пациентов (>65 лет), риск событий первичной конечной точки (госпитализация по поводу ИМ или инсульта) был одинаковым в обеих группах через 1 год. Однако наблюдалась тенденция к увеличению смертности от всех причин в группе, которая использовала фебуксостат более 3 лет [21]. В когортном исследовании в тайваньской популяции также не было выявлено существенных различий в риске развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при применении фебуксостата в сравнении с аллопуринолом [33].
В клинических исследованиях также были продемонстрированы положительные эффекты аллопуринола у па-
циентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В исследовании у 65 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) при лечении аллопуринолом отмечалось повышение физической работоспособности, увеличение длительности нагрузочного теста, времени до появления депрессии сегмента ST и боли в груди [34]. Еще в одном исследовании аллопуринол уменьшал массу миокарда левого желудочка у пациентов с ИБС в среднем на 5,2 г по сравнению с 1,3 г в группе плацебо [35]. В крупном наблюдательном исследовании Medicare также было обнаружено, что увеличение продолжительности приема аллопуринола предупреждает развитие ИМ у пожилых людей [36]. Наряду с благоприятными эффектами у пациентов с ИБС было показано, что аллопуринол снижает АД. В метаанализе, включавшем 738 участников, у пациентов в группе аллопуринола было значительно более низкое систолическое и диастоличе-ское АД (на 3,3 и 1,3 мм рт. ст. соответственно) в сравнении с контрольной группой [37]. В метаанализе контролируемых клинических исследований по оценке эффективности ингибиторов ксантиноксидазы в сравнении с плацебо или с отсутствием такой терапии было установлено, что аллопу-ринол в дозе <300 мг/сут не снижал риск основных сердечно-сосудистых событий и смертности, но предупреждал риск развития АГ (ОР 0,54; 95% ДИ 0,37-0,80) и всех событий (ОР 0,60; 95% ДИ 0,44-0,82) [38].
На Европейском конгрессе кардиологов 2022 г. были представлены результаты исследования ALL-HEART, в котором изучалось влияние аллопуринола у 5215 пациентов со стабильной ИБС без гиперурикемии на риск развития сердечно-сосудистых событий и смертности [39]. Пациенты с ИБС (24% женщин; средний возраст 72 года; СД2 у 22%) были рандомизированы в группы дополнительного приема аллопуринола (n = 2853) и только обычного лечения (n = 2868). Аллопуринол назначали в дозе 100 мг ежедневно в течение 2 нед, затем 300 мг ежедневно в течение 2 нед, затем 600 мг ежедневно. Длительность наблюдения составила в среднем 4,8 года. Риск событий первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульт) оказался одинаковым в группах аллопу-ринола и обычного лечения (11,0 и 11,3% соответственно; p = 0,65). Результаты были одинаковыми и среди выделенных подгрупп. Не выявлено межгрупповых различий по таким показателям, как смертность от всех причин (10,1% в группе аллопуринола и 10,6% в группе обычного лечения; p = 0,77) и госпитализация по поводу сердечной недостаточности (2,6% в группе аллопуринола и 3,4% в группе обычного лечения; p = 0,18). Был сделан вывод о том, что у пациентов со стабильной ИБС аллопуринол не улучшал исходы заболевания по сравнению с обычным лечением.
Подагра и терапия сопутствующих заболеваний
Как отмечалось выше, некоторые препараты влияют на уровень уратов в сыворотке крови. В российских и евро-
пейских рекомендациях по лечению подагры указывается, что при приступе артрита желательно провести смену мочегонного препарата у пациентов, находящихся на терапии гидрохлоротиазидом, пациентам с АГ предпочтительнее назначение лозартана, а для коррекции дислипидемии -вместо статинов прием фенофибрата [2, 9]. Рекомендуется прекратить прием низкой дозы ацетилсалициловой кислоты, назначенной по соответствующим показаниям, независимо от активности заболевания. Эксперты ACR считают, что есть доказательства в поддержку замены гидрохло-ротиазида альтернативным диуретиком и независимо от активности болезни при АГ - в поддержку выбора блока-тора рецепторов ангиотензина II лозартана вместо других блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [9]. Вместе с тем отмечается, что доказанный урикемический эффект лозартана не может расцениваться как самостоятельный контроль гиперурикемии при подагре и его применение должно рассматриваться в общем контексте контроля АД. Что касается прекращения приема низких доз ацетилсалициловой кислоты или перехода со статина на фенофибрат из-за его уратснижающего эффекта при подагре, в последней версии американских рекомендаций эти позиции считаются недоказанными и не рекомендуются [9].
Снижение сердечно-сосудистого риска при подагре
Принимая во внимание высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний и связанную с этим смертность у пациентов с ревматическими заболеваниями, в том числе с подагрой, в 2022 г. эксперты EULAR представили рекомендации по оценке сердечно-сосудистого риска и его коррекции на основе анализа данных литературы (клинических исследований) и мнения экспертов [40]. Указывается, что клиницисты должны знать о повышении сердечно-сосудистого риска у пациентов с ревматическими заболеваниями, включая подагру; что снижение активности заболевания, вероятно, приведет к уменьшению степени риска и что ревматологи осуществляют оценку сердечно-сосудистого риска и его коррекцию в сотрудничестве с терапевтами или кардиологами.
Рекомендации при лечении пациентов с подагрой следующие:
• тщательная оценка традиционных факторов сердечнососудистого риска с использованием инструментов прогнозирования у населения в целом;
• контроль АД должен осуществляться в соответствии с рекомендациями, используемыми в общей популяции;
• следует избегать приема диуретиков;
• контроль липидов должен осуществляться в соответствии с рекомендациями, используемыми в общей популяции;
• стандартное применение антиагрегантов для первичной профилактики не рекомендуется, с применением в со-
ответствии с рекомендациями, используемыми в общей популяции;
• поддержание уровня МК в сыворотке крови <0,36 ммоль/л (<6 мг/дл), чтобы потенциально снизить риск сердечнососудистых событий и сердечно-сосудистой смертности;
• нет предпочтения конкретной терапии, снижающей уровень уратов, с точки зрения влияния на состояние сердечно-сосудистой системы;
• нет предпочтения определенной УСТ с точки зрения влияния на состояние сердечно-сосудистой системы.
Далее отмечается, что действующие рекомендации отдают предпочтение аллопуринолу в качестве первого выбора УСТ, за которым следует фебуксостат. В целом, независимо от используемой дозы и продолжительности лечения, как уже отмечалось ранее, не было выявлено различий в количестве сердечно-сосудистых событий [18, 22, 23]. В исследовании CARES сообщалось о более высоком риске сердечно-сосудистой смертности при применении фебуксостата, чем при применении аллопуринола, однако не было различий в риске развития сердечно-сосудистых событий первичной комбинированной конечной точки [18]. В исследовании FAST не было показано различий в риске развития сердечно-сосудистых событий между пациентами с подагрой, принимавшими аллопуринол или фебуксостат [20]. Эксперты делают вывод о том, что из-за ограничений исследования CARES (большое количество выбывших, отсутствие различий в первичном исходе, большинство событий произошли после завершения исследования) и положительных результатов исследования FAST нет оснований рекомендовать использовать конкретный препарат УСТ в отношении сердечно-сосудистых исходов [40].
Заключение
В настоящее время большинство пациентов с подагрой имеют АГ и другие факторы сердечно-сосудистого риска, среди них велика доля пациентов с сопутствующим поражением почек, возрастающая по мере увеличения продолжительности заболевания. Эти факторы обусловливают высокую сердечно-сосудистую смертность таких пациентов. На сегодняшний день ингибиторы ксантиноксидазы рассматриваются как основной вид терапии для достижения целевого уровня МК у пациентов с подагрой. Однако у большинства пациентов, получающих аллопуринол в качестве УСТ, не достигается необходимый уровень МК, поскольку подбор эффективной дозы аллопуринола вызывает сложности у пациентов, что, в свою очередь, может влиять на показатель "treat to target", а также на приверженность УСТ у пациентов с подагрой. В такой ситуации рассмотрение смены препарата УСТ на фебуксостат (Азурикс) может быть выигрышной стратегией за счет его более высокой эффективности и большей скорости достижения целевых уровней МК. Кроме того, прием 1 таблетки в сутки позволяет исключить нарушение приверженности лечению из
числа причин неэффективности УСТ. Дополнительные эффекты фебуксостата позволяют говорить о его благоприятном влиянии на функцию почек у определенной популяции пациентов, что также важно, поскольку нарастание тяжести ХБП повышает сердечно-сосудистые риски у больных подагрой. Результаты исследования FAST, в котором была показана такая же безопасность фебуксостата, как и аллопу-ринола, в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с подагрой, а также доказанные нефропротективные свойства препарата и более высокая приверженность терапии при его использовании открывают перспективы для обсуждения новой позиции фебуксостата в алгоритме лечения подагры.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры - научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология 2004;42(1):5-7.
2. Министерство здравоохранения РФ; Ассоциация ревматологов России. Клинические рекомендации. Подагра. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: М10.0/М10.1/ М10.2/М10.3/М10.4/М10.9. Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (1 раз в 3 года). Возрастная категория: взрослые. М., 2018. 34 с. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ recomend/174 Ссылка активна на 29.11.2022.
3. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T, Barskova V, Conaghan P, Gerster J, Jacobs J, Leeb B, Lioté F, McCarthy G, Netter P, Nuki G, Perez-Ruiz F, Pignone A, Pimentâo J, Punzi L, Roddy E, Uhlig T, Zim-mermann-Gorska I; EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence-based recommendations for gout. Part I: diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics. Annals of the Rheumatic Diseases 2006 Oct;65(10):1301-11.
4. Елисеев М.С., Чикаленкова Н.А., Денисов И.С., Барскова В.Г. Факторы риска подагры: половые различия. Научно-практическая ревматология 2011;49(6):28-31.
5. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burni-er M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EHS Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
6. Российское кардиологическое общество. Артериальная ги-пертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(3):149-218.
7. Kaul S, Gupta M, Bandyopadhyay D, Hajra A, Deedwania P, Roddy E, Mamas M, Klein A, Lavie CJ, Fonarow GC, Ghosh RK. Gout pharmacotherapy in cardiovascular diseases: a review of utility and outcomes. American Journal of Cardiovascular Drugs 2021 Sep;20(5):499-512.
8. EULAR. Managing gout. Available from: https://www.eular.org/ myUploadData/files/richette_summary_good_for_print_final.pdf Accessed 2022 Nov 30.
9. Fitzgerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, Brignardello-Petersen R, Guy-att G, Abeles AM, Gelber AC, Harrold LR, Khanna D, King C, Levy G, Libbey C, Mount D, Pillinger MH, Rosenthal A, Singh JA, Sims JE, Smith BJ, Wenger NS, Bae SS, Danve A, Khanna PP, Kim SC, Len-ert A, Poon S, Qasim A, Sehra ST, Sharma TSK, Toprover M, Tur-
gunbaev M, Zeng L, Zhang MA, Turner AS, Neogi T. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the management of gout. Arthritis Care & Research 2020 Jun;72(6):744-60.
10. Doherty M, Jenkins W, Richardson H, Sarmanova A, Abhishek A, Ashton D, Barclay C, Doherty S, Duley L, Hatton R, Rees F, Stevenson M, Zhang W. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. The Lancet 2018 0ct;392(10156):1403-12.
11. Goldfien R, Pressman A, Jacobson A, Ng M, Avins A. A pharmacist-staffed, virtual gout management clinic for achieving target serum uric acid levels: a randomized clinical trial. The Permanente Journal 2016 Summer;20(3):15-234.
12. Mikuls TR, Cheetham TC, Levy GD, Rashid N, Kerimian A, Low KJ, Coburn BW, Redden DT, Saag KG, Foster PJ, Chen L, Curtis JR. Adherence and outcomes with urate-lowering therapy: a site-randomized trial. The American Journal of Medicine 2019 Mar;132(3):354-61.
13. Stamp LK, Chapman PT, Barclay ML, Horne A, Frampton C, Tan P, Drake J, Dalbeth N. A randomised controlled trial of the efficacy and safety of allopurinol dose escalation to achieve target serum urate in people with gout. Annals of the Rheumatic Diseases 2017 Sep;76(9):1522-8.
14. Phillips LS, Branch WT, Cook CB, Doyle JP, El-Kebbi IM, Gallina DL, Miller CD, Ziemer DC, Barnes CS. Clinical inertia. Annals of Internal Medicine 2001 Nov;135(9):825-34.
15. Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL, MacDonald PA, Palo WA, Eustace D, Vernillet L, Joseph-Ridge N. Febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase: a twenty-eight-day, multicenter, phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response clinical trial examining safety and efficacy in patients with gout. Arthritis & Rheumatology 2005 Mar;52(3):916-23.
16. Schumacher HR, Becker MA, Lloyd E, MacDonald PA, Lademacher C. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford, England) 2009 Feb;48(2):188-94.
17. White WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whelton A, Hunt B, Castillo M, Gunawardhana L; CARES Investigators. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. The New England Journal of Medicine 2018 Mar;378(13):1200-10.
18. Abeles AM, Pillinger MH. Febuxostat and the black box blues. ACR Open Rheumatology 2019 Jul;1(6):343-4.
19. Choi H, Neogi T, Stamp L, Dalbeth N, Terkeltaub R. New perspectives in rheumatology: implications of the cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular morbidities trial and the associated food and drug administration public safety alert. Arthritis & Rheumatology 2018 Nov;70(11):1702-9.
20. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, Hallas J, Hawkey CJ, Webster J, Ralston SH, Walters M, Robertson M, De Caterina R, Findlay E, Perez-Ruiz F, McMurray JJV, MacDonald TM; FAST Study Group. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet 2020 Nov;396(10264):1745-57.
21. Zhang M, Solomon DH, Desai RJ, Kang EH, Liu J, Neogi T, Kim SC. Assessment of cardiovascular risk in older patients with gout initiating febuxostat versus allopurinol: population-based cohort study. Circulation 2018 Sep;138(11):1116-26.
22. Kang EH, Choi HK, Shin A, Lee YJ, Lee EB, Song YW, Kim SC. Comparative cardiovascular risk of allopurinol versus febuxostat in patients with gout: a nation-wide cohort study. Rheumatology (Oxford, England) 2019 Dec;58(12):2122-9.
23. Ju C, Lai RWC, Li KHC, Hung JKF, Lai JCL, Ho J, Liu Y, Tsoi MF, Liu T, Cheung BMY Wong ICK, Tam LS, Tse G. Comparative cardiovascular risk in users versus non-users of xanthine oxidase inhibitors and febuxostat versus allopurinol users. Rheumatology (Oxford, England) 2020 Sep;59(9):2340-9.
24. Gao L, Wang B, Pan Y, Lu Y, Cheng R. Cardiovascular safety of febu-xostat compared to allopurinol for the treatment of gout: a systematic and meta-analysis. Clinical Cardiology 2021 Jul;44(7):907-16.
25. Чикина М.Н., Желябина О.В., Елисеев М.С. Влияние уратсни-жающей терапии на показатели качества жизни у пациентов с подагрой. Современная ревматология 2021;15(3):62-8.
26. Uchida S, Kumagai T, Chang WX, Tamura Y, Shibata S. Time to target uric acid to retard chronic kidney disease progression. Contributions to Nephrology 2018;192:56-68.
27. Елисеев М.С. Хроническая болезнь почек: роль гиперурике-мии и возможности урат-снижающей терапии. Современная ревматология 2018;12(1):60-5.
28. Jaffe DH, Klein AB, Benis A, Flores NM, Gabay H, Morlock R, Teltsch DY, Chapnick J, Molad Y, Giveon SM, Feldman B, Leven-ter-Roberts M. Incident gout and chronic kidney disease: healthcare utilization and survival. BMC Rheumatology 2019 Mar;3:11.
29. Елисеев М.С., Желябина О.В., Чикина М.Н., Тхакоков М.М. Эффективность фебуксостата у пациентов с подагрой в зависимости от функции почек. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение 2022;6(3):140-7.
30. Pascart T, Latourte A, Flipo RM, Chales G, Coblentz-Baumann L, Cohen-Solal A, Ea HK, Grichy J, Letavernier E, Liote F, Ottaviani S, Sigwalt P, Vandecandelaere G, Richette P, Bardin T. 2020 recommendations from the French Society of Rheumatology for the management of gout: urate-lowering therapy. Joint, Bone, Spine 2020 0ct;87(5):395-404.
31. Richette P, Doherty M, Pascual E, Barskova V, Becce F, Castane-da-Sanabria J, Coyfish M, Guillo S, Jansen TL, Janssens H, Liote F, Mallen C, Nuki G, Perez-Ruiz F, Pimentao J, Punzi L, Pywell T, So A, Tausche AK, Uhlig T, Zavada J, Zhang W, Tubach F, Bardin T. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Annals of the Rheumatic Diseases 2017 Jan;76(1):29-42.
32. Yokota T, Fukushima A, Kinugawa S, Okumura T, Murohara T, Tsut-sui H. Randomized trial of effect of urate-lowering agent febuxostat in chronic heart failure patients with hyperuricemia (LEAF-CHF). International Heart Journal 2018 Sep;59(5):976-82.
33. Chen CH, Chen CB, Chang CJ, Lin YJ, Wang CW, Chi CC, Lu CW, Chen WT, Pan RY, Su SC, Hsu LA, Chang YC, Yu KH, Wu YJ, Lin KM,
Hung SI, Chen SM, Chung WH. Hypersensitivity and cardiovascular risks related to allopurinol and febuxostat therapy in Asians: a population-based cohort study and meta-analysis. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2019 Aug;106(2):391-401.
34. Noman A, Ang DS, Ogston S, Lang CC, Struthers AD. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover trial. The Lancet. 2010;375(9732):2161-7.
35. Rekhraj S, Gandy SJ, Szwejkowski BR, Nadir MA, Noman A, Houston JG, Lang CC, George J, Struthers AD. High-dose allopurinol reduces left ventricular mass in patients with ischemic heart disease. Journal of the American College of Cardiology 2013 Mar;61(9):926-32.
36. Singh JA, Yu S. Allopurinol reduces the risk of myocardial infarction (MI) in the elderly: a study of Medicare claims. Arthritis, Research & Therapy 2016 Sep;18(1):209.
37. Agarwal V, Hans N, Messerli FH. Effect of allopurinol on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2013 Jun;15(6):435-42.
38. Bredemeier M, Lopes LM, Eisenreich MA, Hickmann S, Bongior-no GK, d'Avila R, Morsch ALB, da Silva Stein F, Campos GGD. Xanthine oxidase inhibitors for prevention of cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovascular Disorders 2018 Feb;18(1):24.
39. ESC 22: The ALL-HEART Trial: Allopurionol in the Treatment of Is-chaemic Heart Disease. Available from: https://www.cfrjournal. com/video-index/esc-22-all-heart-trial-allopurionol-treatment-is-chaemic-heart-disease. Accessed 2022 Nov 30.
40. Drosos GC, Vedder D, Houben E, Boekel L, Atzeni F, Badreh S, Boumpas DT, Brodin N, Bruce IN, Gonzalez-Gay MÄ, Jacob-sen S, Kerekes G, Marchiori F, Mukhtyar C, Ramos-Casals M, Sattar N, Schreiber K, Sciascia S, Svenungsson E, Szekanecz Z, Tausche AK, Tyndall A, van Halm V, Voskuyl A, Macfarlane GJ, Ward MM, Nurmohamed MT, Tektonidou MG. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in rheumatic and musculoskeletal diseases, including systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81(6):768-79. -
Lifehacks on Management of Patients with Cardiovascular Diseases and Gout
Yu.A. Karpov
Recurrent attacks of gout and associated joint deformity substantially affect the patients' quality of life. However, cardiovascular diseases and kidney damage remain the main causes of death in such patients. The treatment goal is to achieve the target serum uric acid (UA) level for prevention and relief of arthritis attacks and dissolution of deposited monosodium urate crystals. Urate-lowering therapy (ULT) is used for these purposes along with non-pharmacological interventions. The target level of UA is not achieved in the majority of patients administering allopurinol as ULT due to insufficient dose titration. In such case the switch from allopurinol to febuxostat can be a winning strategy because of its higher efficacy and rate of achieving the target UA level. Additional nephroprotective effects of febuxostat help to preserve the kidney function in a certain patient population together with the improvement of treatment adherence, which is important because the increase in severity of chronic kidney failure augments the cardiovascular risks of patients suffering from gout.
Key words: uric acid, gout, cardiovascular diseases, chronic kidney failure, urate-lowering therapy, febuxostat.
