CC BY
149
УДК 616.8-009.7-008.6-085.213 БУРЧИНСКИЙ С.Г.
ГУ «Институт геронтологии АМН Украины», г. Киев
ЛАМОТРИДЖИН В ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ
Резюме. В статье представлена патофизиология невралгической и нейропатической боли, обсуждается роль антиконвульсантов в комплексе ее лечения. Особое внимание уделяется ламотриджину, приведены доказательства эффективности и безопасности препарата ламотриджина Эпилептал®. Ключевые слова: боль, фармакотерапия, ламотриджин, Эпилептал®.
Нейропатические и невралгические синдромы являются одной из ведущих проблем не только неврологии, но и медицины в целом. Это связано, с одной стороны, с вовлечением в комплекс вопросов клиники, диагностики и лечения данных синдромов как неврологов, так и врачей других специальностей — эндокринологов, нейрохирургов, инфекционистов, наркологов и др., а с другой стороны — с существенными медико-социальными последствиями упомянутых форм патологии, приводящими к снижению трудоспособности или даже инвалидизации больных.
Боль представляет собой эволюционно выработанный процесс, возникающий при воздействии на организм ноцицептивных стимулов или в результате угнетения естественной противоболевой системы и характеризующийся интеграцией дискриминативно-сенситивного, мотивационно-аффективного, нейроэндокринного и когнитивного компонентов адаптационного ответа [5]. Рецепция, передача и анализ ноцицептивной информации, а также формирование болевого ощущения обеспечиваются центральными и периферическими нейрональными образованиями и состоят из цепи последовательных процессов [5]:
1) трансдукция — процесс восприятия, трансформации и кодирования ноцицептивной информации рецепторным аппаратом нервной системы с помощью специфических болевых рецепторов (ноцицепторов);
2) трансмиссия — передача ноцицептивной информации по нервным проводникам в интегративные центры ЦНС с помощью афферентных волокон. В зависимости от активации афферентных волокон определенного диаметра различают разные типы болевых ощущений (острая или диффузная боль и др.). Ноцицептивная информация, первично интегрированная на сегментарном уровне спинного мозга, передается по спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефальному трактам в головной мозг;
3) обработка поступившей информации на уровне головного мозга с помощью главного «компьютера» всей соматосенсорной афферентной системы — вентробазаль-ного таламического комплекса. При этом важнейшую роль в центральной регуляции болевой чувствительности играет также ретикулярная формация. Через связи ретикулярной формации с гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой реализуются нейроэн-докринный и мотивационно-аффективный компоненты боли;
4) перцепция (формирование болевого ощущения) происходит в коре головного мозга, в свою очередь определяя мотивационно-аффективное поведение организма в ответ на болевое воздействие.
Кроме того, длительная активация ноцицептивной системы сопровождается развитием хронической стрессорной реакции, в реализации которой принимает участие гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система.
Нейрохимические механизмы, обеспечивающие активацию и ноцицептивной, и антиноцицептивной систем, включают клеточные и системные механизмы и реализуются как на уровне отдельного нейрона, так и путем изменения нейромедиаторного баланса. Упомянутые механизмы включают:
А. Ноцицептивные механизмы:
1) активация нейрональных мембранных натриевых каналов;
2) активация глутаматергической и катехоламинер-гических нейромедиаторных систем.
Б. Антиноцицептивные механизмы: активация опи-атной и ГАМКергической нейромедиаторных систем.
Именно с воздействием на упомянутые механизмы связаны наиболее перспективные пути фармакотерапии болевых синдромов.
В связи с вышеупомянутыми физиологическими компонентами проведения ноцицептивных стимулов все
формы болевых синдромов можно разделить на периферические и центральные [12].
К периферическим формам следует отнести:
— диабетическую, травматическую, токсическую, алкогольную, компрессионную (опухоль, инфильтрат) нейропатии;
— демиелинизирующую полирадикулоневропатию;
— невралгию тройничного нерва;
— постгерпетическую невралгию;
— фантомные боли в конечностях и т.д.
К центральным формам относятся:
— болевые синдромы при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона;
— сирингомиелии;
— постишемические миелопатии;
— постинсультные болевые синдромы и т.д.
В то же время следует помнить, что при всех упомянутых формах болевых синдромов в той или иной степени задействованы как центральные, так и периферические механизмы [7, 12, 20], поэтому приведенная классификация носит в известной мере условный характер. В то же время она подчеркивает то обстоятельство, что оптимальное средство анальгетической фармакотерапии упомянутых форм патологии должно обладать максимально комплексным антиноцицептивным действием, т.е. влиять: 1) на центральные и периферические компоненты ноцицептивных реакций; 2) на нейрональные и системные (нейромедиаторные) механизмы регуляции болевой чувствительности [4].
Основную роль в патогенезе невралгической и нейро-патической боли играют нарушения функционирования потенциалзависимых натриевых каналов нейронов.
Как известно, патофизиологической основой болевых синдромов являются нарушения, связанные с генерацией и проведением ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а также процессы контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах головного и спинного мозга.
Нарушение генерации импульсов в периферических нервах проявляется в виде эктопической активности (потенциалов действия сверхвысокой амплитуды). Эти разряды возникают вследствие увеличения количества и изменения структуры натриевых каналов на мембране нервных волокон. Методом полимеразной цепной реакции установлено, что повреждение нервов сопровождается изменениями в регуляции экспрессии генов, кодирующих различные типы натриевых каналов [3].
Как правило, изменение структуры и количества натриевых каналов на мембране нервных волокон регистрируется в зонах демиелинизации и регенерации нерва, невромах, а также в нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с поврежденными аксонами. Эктопические разряды, возникающие в этих зонах, могут активировать соседние волокна, создавая перекрестное возбуждение и усиливая афферентный ноцицептивный поток [3, 4].
Описанный механизм характерен для всех типов болевых синдромов, и, таким образом, возможность влияния на измененные свойства натриевых каналов при болевых синдромах представляет собой одну из наиболее актуаль-
ных и перспективных задач с точки зрения эффективной патогенетически обоснованной терапии.
В целом фармакотерапия нейропатических и невралгических болевых синдромов является сложной и в полной мере не решенной проблемой. Наряду с лечением основного заболевания важнейшую роль в данной ситуации играет обезболивающая терапия, направленная на устранение или ослабление тех или иных механизмов активации ноцицептивных реакций. При этом во многих случаях обезболивание следует рассматривать не просто как симптоматическое лечение, а в определенной мере и как патогенетическое воздействие, нормализующее стрессзависимые нарушения центральных регуляторных процессов, связанные с болевой реакцией и усугубляющие клиническую картину основного заболевания. Кроме того, адекватная обезболивающая фармакотерапия способствует нормализации психоэмоционального состояния и улучшает качество жизни данной категории больных.
Наибольшая эффективность выявлена у противо-судорожных препаратов: карбамазепин, ламотриджин,
габапентин, вальпроаты, фенитоин и др.
Однако вследствие наличия серьезных побочных эффектов у карбамазепинов, фенитоина, габапентинов, вальпроатов внимание фармакологов и клиницистов было направлено на выявление возможностей и перспектив применения в качестве инструментов фармакотерапии болевых синдромов других представителей антиконвульсантов нового поколения. Одним из таких препаратов является ламотриджин.
Как и многие другие новые антиконвульсанты, ла-мотриджин вначале был зарегистрирован как препарат для дополнительного лечения криптогенной или симптоматической эпилепсии у взрослых. На сегодняшний день этот препарат широко применяется как средство лечения эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет с парциальными и генерализованными припадками, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса — Гасто, в составе комбинированной терапии или монотерапии. В последнее время ламотрид-жин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора при лечении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками.
Эффективность ламотриджина была изучена и доказана при различных формах невралгических и нейропатических болевых синдромов. Основой эффективности является уникальный механизм действия данного средства, позволяющий влиять на различные звенья патогенеза болевого синдрома.
Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить препарат Эпилептал® производства компании Фармак®, выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы и в итоге облегчает достижение комплайенса в процессе лечения. Эпилептал® полностью соответствует всем европейским стандартам качества.
Механизм действия ламотриджина (Эпилептал®) определяется сочетанием нейронального и нейромедиа-торного компонентов, что позволяет говорить о наличии: а) клеточных; б) системных эффектов данного препарата.
Основой действия препарата Эпилептал® является:
— селективная блокада потенциалзависимых медленно инактивирующихся №+-каналов нейронов, в результате чего происходит ингибирование нейронов с высокочастотной активностью без влияния на деятельность нормально функционирующего нейрона;
— ингибирование высвобождения и синтеза основного возбуждающего медиатора — глутамата, играющего важную роль в генезе ноцицептивной реакции [2, 19];
— блокирование и потенциалзависимых Са2+-каналов нейронов гиппокампа и стриатума, где упомянутые каналы играют важную роль в регуляции выброса глутамата [28].
По некоторым данным, Эпилептал® обладает и способностью повышать содержание ГАМК в мозге при
хроническом применении, что существенно расширяет его потенциал как антиконвульсанта [1, 18], а также оказывает серотонинергическое действие.
Таким образом, эффекты препарата Эпилептал®, с одной стороны, характеризуются выраженной селективностью в плане воздействия на нейроны, а с другой — широтой влияния на ведущие системные механизмы формирования боли. Эпилептал® непосредственно влияет на основные звенья патогенеза болевых синдромов в отличие от вальпроатов. В то же время это действие является более селективным, точечным, что предполагает более благоприятные характеристики безопасности препарата Эпилептал® по сравнению с карбамазепином. Данные свойства препарата Эпилептал® представляются особо ценными в клиническом плане с точки зрения сочетания эффективности и широты клинико-фармакологического профиля препарата как эффективного и достаточно безопасного инструмента фармакотерапии невралгической и нейропатической боли.
Эпилептал® способен влиять на большинство звеньев проведения болевых импульсов (трансдукция) и их восприятия (перцепция), т.е. оказывать комплексное политопное антиноцицептивное действие. Таким образом, с точки зрения своих фармакологических эффектов Эпилептал® оптимально соответствует инструменту фармакотерапии таких полипатогенетических состояний, как болевые синдромы.
В клинической практике накоплен положительный опыт применения ламотриджина (Эпилептал®) при различных формах болевых синдромов: невралгии тройничного нерва, диабетической нейропатии, парок-сизмальных синдромах при рассеянном склерозе, постинсультном болевом синдроме, радикулопатиях и т.д.
Несмотря на то что стандартом лечения болевого синдрома в рамках тригеминальной невралгии продолжает оставаться карбамазепин, за последние годы накоплен массив данных о достаточно высокой эффективности ламотриджина (Эпилептал®) при данной патологии [14, 25, 29]. Важно подчеркнуть, что если анальгетические эффекты карбамазепина реализуются путем блокады
передачи болевых импульсов на уровне тригеминального ядра спинального тракта и таламических ядер, то в механизмах действия препарата Эпилептал® задействованы также и структуры фронтальной, париетальной и темпоральной коры, т.е. высшие центры регуляции болевой чувствительности [25]. Это представляется очень важным в связи с тем, что динамика боли при тригеминальной невралгии отражает состояние гипервозбудимости афферентных волокон, по которым передаются болевые импульсы в ЦНС. При последующих приступах боли происходит сенситизация высших мозговых центров (таламус, кора), определяющих восприятие боли, что может усиливать болевые ощущения с течением времени [22]. Именно комплексное разностороннее действие препарата Эпилептал® отражает важное преимущество в фармакотерапии данной формы патологии [11, 13].
Еще одной потенциальной сферой применения препарата Эпилептал® следует назвать диабетическую нейропатию.
Патогенез болевых синдромов при диабете включает:
— повреждения нейрональных мембран метаболического характера;
— эндоневральные микрососудистые поражения;
— дефицит нейротрофических факторов;
— активацию протеинкиназы С;
— нейроиммунные механизмы и др. [8, 10].
В связи с недостаточной разработанностью патогенетической фармакотерапии диабетической нейропатии основную роль продолжает играть симптоматическое обезболивающее лечение. И здесь важное место в терапевтической стратегии отводится противосудорожным средствам, в частности ламотриджину (Эпилептал®).
Весьма убедительные доказательства эффективности ламотриджина (Эпилептал®) как инструмента обезболивающей терапии при диабетической нейропатии при условии соблюдения принципа медленного титрования дозы [13, 30]. Уже сегодня Эпилептал® рассматривается как перспективный анальгетик у ряда категорий пациентов с упомянутой патологией [13, 16], в том числе с нарушениями функций печени, почек, сердечно-сосудистой и кроветворной систем и другими заболеваниями, весьма частыми у пациентов с диабетом и исключающими применение карбамазепина, а также с нарушениями экзо-кринной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит), у которых не рекомендуется применение габапентина.
Одной из наиболее сложных проблем в неврологии является устранение болевых синдромов при рассеянном склерозе, включающих дизестезию, головную, мышечную, суставную и боль другой локализации. Внимания заслуживают спастические болевые синдромы, в том числе мышечные тонические спазмы, для лечения которых так же, как и для терапии дизестезий, в качестве препаратов первой линии применяются антиконвульсан-ты. Эпилептал® является одним из немногих препаратов данной группы, эффективных при всех упомянутых типах болевых синдромов [23, 26], особенно в сочетании с центральными миорелаксантами и физиотерапией при лечении спастических болей.
Наконец, следует отметить убедительные свидетельства эффективности препарата Эпилептал® при постгерпетической невралгии [6, 30], резистентном к другим видам фармакотерапии дискогенном радикулярном синдроме [27], нейропатическом болевом синдроме при ВИЧ-инфекции [26], а также при такой крайне трудно поддающейся коррекции форме патологии, как центральный болевой синдром, у пациентов с инсультом в рамках комплексной терапии [17].
В подавляющем большинстве исследований эффективная доза препарата Эпилептал® составляла 200—400 мг/сут, период титрования — от 6 до 8 недель, а курс лечения — 12—19 недель.
Говоря о роли препарата Эпилептал® в фармакотерапии болевых синдромов, следует обратить внимание на два новых направления исследований, результаты которых выглядят весьма перспективными:
1. В эксперименте было убедительно показано наличие тормозного влияния ламотриджина на развитие толерантности к антиноцицептивному действию морфина [24]. Ламотриджин пролонгирует и усиливает основной клинический эффект опиоидов. Упомянутое действие ламотриджина реализуется за счет воздействия на ионную проницаемость опиатных рецепторов либо (а возможно, и также) за счет влияния на нейромедиаторный баланс через свое ГАМКергическое действие. Применение препарата Эпилептал® в качестве «активатора» и «усилителя» опиатной антиноцицепции представляется очень заманчивой перспективой для дальнейшего развития клинической фармакологии обезболивания. Также привлекает внимание возможность уменьшения дозы морфина для достижения необходимого анальгетического эффекта при его совместном применении с препаратом Эпилептал®.
2. Также в эксперименте при моделировании болевых реакций на фоне тревожного состояния выявлено сочетанное и взаимосвязанное антиноцицептивное и анксиолитическое действие ламотриджина [21]. Данное открытие представляет интерес, исходя из частоты коморбидности болевых и тревожных синдромов в клинической практике и, соответственно, открывающейся возможности одномоментного воздействия на них с помощью одного препарата — Эпилептал®, что позволяет уменьшить полипрагмазию и повысить доступность фармакотерапии. Кроме того, данное исследование привлекает внимание к дальнейшему изучению механизмов действия ламотриджина, охватывающих различные нейромедиаторные системы мозга, за пределами его основного эффекта — блокады натриевых каналов.
Большое значение имеют и высокие показатели переносимости препарата Эпилептал®, связанные с минимальным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином.
Таким образом, препарат Эпилептал® сегодня можно рассматривать как препарат с обширным потенциалом применения в фармакотерапии болевых синдромов различного генеза. В настоящее время ламотриджин (Эпилептал®) переживает интенсивный всплеск иссле-
дований его клинических возможностей за пределами эпилептологии. В рамках данных исследований особое место отводится дальнейшему анализу антиноцицептив-ных свойств препарата Эпилептал® и расширению сферы его клинического применения в этом качестве. Очевидно, что и украинская неврология не должна стоять в стороне от этого процесса, поэтому препарат Эпилептал® должен широко применяться в клинической практике.
Список литературы
1. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии // Междунар. неврол. журн. — 2005. — № 4. — С. 72-83.
2. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Укр. вкн. психоневрол. — 2005. — Т. 13, вып. 1. — С. 101-103.
3. Кукушкин М.Л. Неврогенная (невропатическая) боль // Медицина. — 2006. — № 2. — С. 24-27.
4. Мищук И., Дмитриев Д., Откаленко Ю. и др. Боль: патофизиологические подходы к лечению//Укр. мед. газета. — 2005. — № 2. — С. 11-12.
5. Павленко А.Ю., Хижняк А.А. Болевой синдром: патофизиологические механизмы развития и методы воздействия на этапах оказания медицинской помощи // Медицина неотложн. сост. — 2006. — № 1. — С. 29-39.
6. Backonja M.M. Use (¡/anticonvulsants for treatment of neuropathic pain //Neurology. — 2002. — Vol. 59, suppl. 2. — P. S14-S17.
7. Backonja M.M. Defining neuropathic pain//Anesth. Analg. — 2003. — Vol. 97. — P. 785-790.
8. Bansal V., Kalita J., Misra U.K. Diabetic neuropathy // Postgrad. Med. J. — 2006. — Vol. 82. — P. 95-100.
9. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 476-479.
10. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. — 1997. — Vol. 46, suppl. 2. — P. 31-37.
11. Cummins T.R., Rush A.M. Voltage-gated sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain // Expert. Rev. Neurother. — 2007. — Vol. 7. — P. 1597-1612.
12. Dworkin R.H., Backonja M, Rowbotham M.C. et al. Advances in neuropathic pain // Arch. Neurol. — 2003. — Vol. 60. — P. 1524-1534.
13. Eisenberg E, River Y., Shifren A. et al. Antiepileptic drugs in the treatment of neuropathic pain // Drugs. — 2007. — Vol. 67. — P. 1265-1289.
14. Gronseth G, Cruccu G, Alksne J. et al. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment of trigeminal neuralgia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies // Neurology. — 2008. — Vol. 71. — P. 1183-1190.
15. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. La-motrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. — 1999. — Vol. 40. — P. 985-991.
16. Jensen T.S., Finnerup N.B. Management of neuropathic pain // Curr. Opin. Support Palliat. Care. — 2007. — Vol. 1. — P. 126-131.
17. Kim J.S. Post-stroke pain // Expert. Rev. Neurother. — 2009. — Vol. 9. — P. 711-721.
18. Kuzniecky R. Modulation of cerebral GABA by topiramate, lamotrigine and gabapentin in healthy adults // Neurology. — 2002. — Vol. 58. — P. 368-372.
19. Matsuo F. Lamotrigine // Epilepsia. — 1999. — Vol. 40, suppl. 5. — P. 30-36.
20. Max M.B. Clarifying the definition of neuropathic pain // Pain. — 2002. — Vol. 96. — P. 406-407.
21. Munro G, Erichsen H.K., Mirza N.R. Pharmacological comparison of anticonvulsant drugs in animal models of persistent pain and anxiety // Neuropharmacology. — 2007. — Vol. 53. — P. 609-618.
22. Nurmikko T.J., Eldridge PR. Trigeminal neuralgia — patho-physiology, diagnosis and current treatment // Brit. J. Anaesth. — 2001. — Vol. 87. — P. 117-132.
23. Pollmann W, Feneberg W. Current management of pain associated with multiple sclerosis// CNSDrugs. — 2008. — Vol. 22. — P. 291-324.
24. Saben M, Chavooshi B. Suppressive effects of lamotrigine on the development and expression oftolerance to morphine-induced antinociception in the male mouse // Brain Res. — 2009. — Vol. 1291. — P. 32-39.
25. Scrivani S, Wallin D, Moulton E.A. et al. A fMRI evaluation of lamotrigine for the treatment of trigeminal neuropathic pain: a pilot study//Pain Med. - 2010. - Vol. 11. - P. 920-941.
26. Titlic M, Jukic I., Tonkic A. et al. Lamotrigine in the treatment of pain syndromes and neuropathic pain //Bratisl. Lek. Listy. — 2008. - Vol. 109. - P. 421-424.
27. Titlic M, Jukic I., Tonkic A. et al. Lamotrigine therapy for resistant pain in radicular lesions of cervical segments C4—C5 and C5—C6: a case report// Acta Clin. Croat. — 2009. — Vol. 48. — P. 157-160.
28. Walden J. Calcium antagonism as a common mode of action of some antiepileptic drugs in the treatment of epilepsies and affective disorders //XXI CINP Congr. Abstr. - 1998. - P. S36-2.
29. Zakrzewska J.M., Linskey M.E. Trigeminal neuralgia // Clin. Evid. (Online). - 2009. - P. ii1207.
30. Zin C.S., Nissen L.M., Smith M.T. et al. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathia // CNS Drugs. - 2008. - Vol. 22. -P. 417-442.
Получено 02.02.11 □
Бурчинский С.Г.
ДУ «!нститут геронтологи АМН Укра'ни», м. Ки1в
ЛАМОТРИДЖИН У ФАРМАКОТЕРАПП БОЛЬОВИХ СИНДРОМ1В
Резюме. У стати подана патос^зюлопя невралпчного та нейропатичного болю, обговорюеться роль антиконвульсантш у комплекс його лжування. Особлива увага придияеться ламотриджину, наведеш докази ефективносп й безпеки препарату ламотриджину Епшептал®.
Ключовi слова: биь, фармакотератя, ламотриджин, Епшептал®.
Burchinsky S.G.
SI Institute of Gerontology of AMS of Ukraine, Kyiv, Ukraine LAMOTRIGINE IN PHARMACOTHERAPY OF PAIN SYNDROMES
Summary. In the article there is presented the pathophysiology of neuralgic and neuropathic pain, the role of anticonvulsants in complex of its treatment is discussed. The special attention was given to lamotrigine, there were cited the evidences of efficacy and safety of preparation of lamotrigine Epileptal®.
Key words: pain, pharmacotherapy, lamotrigine, Epileptal®.
