CC BY
91
Осипов Ю. С.1, Михайлов Е. С.1, Иванов В. В.1, Салогуб Г. Н.1, Бессмельцев С. С.2, Чечеткин А. В.2
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава РФ».
2 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства».
ЛАКТАТАЦИДОЗ У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ КОРРЕКЦИИ
Osipov 1.1, Mikhaylov E.1, Ivanov V.1, Salogub G. N.1, Bessmeltsev S. S.2, Chechetkin A. V.2
1 Almazov National Medical Researche center, Saint Petersburg.
2 Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint Petersburg.
LACTIC ACIDOSIS IN PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES: ETIOLOGY, PATHOGENESIS AND THERAPY
Резюме. Лактатацидоз является нередким осложнением при онкогематологических заболеваниях. В настоящее время описано несколько типов лактатацидоза в зависимости от этиологического механизма его развития. В статье рассмотрены основные типы лак-татацидоза при онкогематологических заболеваниях, патофизиологические механизмы возникновения и пути коррекции состояния. Приведены клинические случаи, иллюстрирующие типичные проявления лактатацидо-за в онкогематологии.
Ключевые слова: лактат, лактатацидоз, сепсис, гиперлактатемия, онкогематологиче-ские заболевания, дефицит тиамина.
Abstract. Lactic acidosis is a common complication in oncohematological diseases. Currently described are several types of lactic acidosis, depending on the etiological mechanism of its development.
The article discusses the main types of lactic acidosis in hematologic malignancies, patho-physiological mechanisms of onset and therapy of this condition. Clinical cases are presented illustrating typical manifestations of lactic acidosis in oncohematology.
Key words: lactate, lactic acidosis, sepsis, hy-perlactatemia, hematologic malignancies, thia-mine deficiency.
Введение. Лактатацидоз — разновидность метаболического ацидоза с увеличенным анионным промежутком, определяется как снижение рН< 7,35 с одновременным увеличением концентрации лактата в плазме > 5 ммоль/л [1, 12]
В настоящее время выделяется два основных типа лактатацидоза [12]: Тип «А» развивается в условиях тканевой гипоперфузии и гипоксии. Основной причиной его развития у онкогематологических пациентов следует рассматривать именно тканевую гипоперфу-зию (а не гипоксию) на фоне сепсиса или септического шока.
Тип «В», напротив, не связан с гипопер-фузией и гипоксией тканей. В настоящее время выделяется 3 подтипа лактатацидоза «В»: «В1» ассоциирован с соматической патологией (сахарный диабет, болезни печени
и почек), травмами или неопластическими процессами; «В2» имеет преимущественно «токсическую» этиологию и развивается на фоне приёма лекарственных препаратов или ядов (ацетаминофен, бигуаниды, кокаин, ди-этиловый эфир, метанол, этанол, налидик-совая кислота, теофиллин, аналоги нукле-озидов и др.); «В3» включает врождённые аномалии, связанные с нарушением митохон-дриального окисления пирувата.
Очевидно, что у пациентов с онкогемато-логическими заболеваниями этиология лак-татацидоза может быть гетерогенной (типы лактатацидоза А, В1, В2), что на практике должно отражаться в дифференцированном подходе к терапии.
В настоящей статье рассмотрена этиология гиперлактатемических состояний у пациентов со злокачественными заболеваниями
системы крови, а также отражены основные принципы терапии в зависимости от типа лактатацидоза.
Лактатацидоз типа «А» при сепсисе и септическом шоке
В 2016 г. консенсусом SEPSIS-3 были приняты новые определения для характеристики тяжёлой инфекции. В отличие от предыдущих руководств, в последней редакции оставлены только понятия сепсиса и септического шока, а такие состояния, как «синдром системной воспалительной реакции» и «тяжёлый сепсис» исключены [28].
В настоящее время под сепсисом понимают вызвавшую угрозу жизни органную дисфункцию, обусловленную дисрегуляцией ответа организма на инфекцию. Септический шок рассматривается как разновидность сепсиса с глубокими расстройствами кровообращения, развитием клеточных и метаболических нарушений, идентифицируемая на основании потребности в назначении вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления выше 65 мм рт. ст., и уровнем лактата в сыворотке более 2 ммоль/л (> 18 мг/дл.) в отсутствии гиповолемии. Новое определение септического шока позволило выделить группу пациентов с самым неблагоприятным прогнозом, нуждающихся в раннем начале интенсивной терапии.
Этиология гиперлактатемии и лактата-цидоза при сепсисе и септическом шоке довольно хорошо известна. Основной причиной гиперпродукции лактата рассматривается дисбаланс между доставкой и потреблением кислорода периферическими тканями, что приводит к развитию митохондриальной дисфункции и активации клетками анаэробного метаболизма [7, 25]. Наряду с повышенной продукцией лактата, ключевым моментом в развитии нарушений кислотно-щелочного равновесия является нарушение его элиминации (клиренса) вследствие органной дисфункции/недостаточности.
Существует и теория «адаптивной ги-перлактатемии» [23]. В данной концепции рассматривается способность различных тканей к гиперпродукции лактата в условиях, когда под воздействием адренергиче-ской стимуляции увеличивается активность №+К+АТФазы. Однако такая «адаптивная»
этиология гиперлактатемии должна оцениваться в первую очередь как патологический, а не физиологический ответ организма на инфекционный процесс, так как степень лактатацидоза непосредственно коррелирует с тяжестью инфекционного процесса.
Основной целью терапии сепсиса и септического шока является максимально быстрое устранение периферической гипоперфузии с целью предотвращения прогрессирования синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности. Естественно, ведущая роль в этом отводится адекватной антимикробной химиотерапии, однако процесс верификации возбудителя и оценка чувствительности патогена может занимать довольно длительное время. В данной ситуации целесообразно использование лабораторных параметров, с помощью которых в короткие сроки можно оценить эффективность проводимой терапии.
В качестве одного из маркеров оценки эффективности терапии в настоящее время предложен клиренс лактата. Купирование лактатацидоза и нормализация абсолютных значений лактата при этом указывают на эффективность проводимой терапии, в то время как отсутствие кинетики лактата или прогрессирование лактатацидоза свидетельствует о неэффективности лечения, нарастании периферической гипоперфузии и ассоциированы с высоким риском неблагоприятного исхода [20]. Влияние клиренса лактата в течение первых 6-24 часов от начала терапии септического шока в настоящее время показано в ряде одноцентровых и многоцентровых исследований [4, 5, 24, 26].
Приводим клинический случай модификации антимикробной терапии на основании кинетики лактата у пациента с острым лим-фобластным лейкозом.
Пациент 27 лет с острым B-лимфобластным лейкозом, NOS, стандартная группа риска (ALL-BFM-2009). С 15.06.2018 г. была начата терапия по протоколу ALL-BFM-2009 для группы стандартного риска (протокол IA: преднизолон 60 мг/м. кв. Д1-35, винкристин 1,5мг/м. кв. ДД 8, 15, 22, 29; даунорубицин 30 мг/м. кв. ДД8,15; L-аспарагиназа 5000 ЕД/м. кв. 12,15,18, 21, 24, 27,30,33; метотрексат 12 мг интратекально ДД 1,12, 33).
С момента госпитализации дважды в неделю согласно локальным стандартам Центра проводились бактериологические исследова-
ния крови, мочи, соскобов со слизистых, прямой кишки—роста патогенной флоры выявлено не было.
На 22 сутки терапии (07.07.2018 г.) в периоде постцитостатического агранулоци-тоза (абсолютное число нейтрофилов — 0,05х109/л) впервые развитие лихорадки, сопровождающейся потрясающими ознобом, в течение 15 минут—развитие артериальной гипотензии до 70/40 мм. рт. ст. С подозрением на развитие септического шока пациент был переведён в отделение реанимации и интенсивной терапии. На момент диагностики септического шока уровень С-реактивного белка составил 52,5 мг/л [0-5 мг/л], про-кальцитонина —72,5 нг/мл [0-0,5 нг/мл], по данным газового состава артериальной крови —уровень лактата 8,5 ммоль/л, рН — 7.29, рО2-116 мм.рт.ст. [80-100], pCO229,3 мм. рт.ст. [32-48], HCO3-16,8 ммоль/л [21-28]. Оценка клинического состояния по шкале SOFA — 9 баллов.
С учётом микробного профиля отделения, подозреваемой грамм-отрицательной этиологии возбудителя, начата антимикробная терапия комбинацией полимиксина В 2,5 мг/кг/сутки, тигециклина 200 мг/сут-ки, фосфомицина 16,0 г/сутки. С целью мониторинга газового состава артериальной крови и инвазивного мониторинга АД выполнена катетеризация a. radialis dextra; начата вазопрессорная терапия норадреналином 0,35 мкг/кг/мин, на фоне чего была достигнута стабилизация АД на уровне 95/50100/55 мм.рт.ст. (САД = 72,5 мм.рт.ст.). В течение первых2 часов от начала интенсивной терапии произошла относительная стабилизация состояния, однако сохранялось снижение темпа диуреза (менее 0,5 мл/кг/час), несмотря на нормоволемическое состояние. Через 3 часа —ухудшение состояния в виде прогрессирования синдрома полиорганной недостаточности: сохранение олигоурии, про-грессирование гипотензии, потребовавшей увеличения доз вазопрессорной и инотропной поддержки: норадреналин до 0,6 мкг/кг/мин, адреналин 0,09 мкг/кг/мин. При мониторинге КЩР артериальной крови —уровень лактата составил 8,8 ммоль/л (+3,5 % от исходных значений). К 5,5 часам терапии состояние оставалось тяжёлым, отмечено уменьшение потребности в вазопрессорной поддержке в виде снижения дозы норадреналина до 0,4 мкг/кг/мин, доза адреналина — без измене-
ний, однако при контроле КЩР артериальной крови через 6 часов зарегистрировано нарастание уровня лактата до 10,5 ммоль/л. Не исключалось прогрессирование гиперлакта-темии (+23,5 %) на фоне терапии адренерги-ческими препаратами, но низкие значения центральной венозной сатурации (SvcO2 54 %), высокая венозно-артериальная разница pCO2 (8,5 мм.рт. ст.), а также значения дыхательного фактора более 1,7 позволили подтвердить происхождение гиперлактатемии в рамках периферической гипоперфузии. Несмотря на отсутствие прогрессирования гипотензии, сохраняющейся тяжести состояния пациента, оцениваемой в 9 баллов по шкале SOFA, отсутствие клиренса лактата позволило предположить неэффективность этиотроп-ной антимикробной терапии. По жизненным показаниям было принято решение о смене антибактериальных препаратов: продолжена терапия фосфомицином и тигециклином, прекращена терапия полимиксином Вычитывая развившееся острое повреждение почек, к терапии добавлен азтреонам 8,0 гр/сутки в сочетании с цефтазидимом/авибактамом 2,5 гр х 4 р/сутки. На фоне модификации антимикробной терапии произошла быстрая стабилизация состояния: через 6 часов после модификации терапии отмечено уменьшение потребности в вазопрессорах (норадреналин 0,1 мкг/кг/мин), восстановление темпа диуреза, снижение уровня лактата до 3,9 ммоль/л (-62 % от максимальных значений). К 24 часам терапии — стабилизация гемодинамики, апирексия, снижение уровня прокальцитони-на сыворотки.
Через 36 часов терапии от диагностики сепсиса верифицирована положительная ге-мокультура Klebsiella pneumoniae, штамм с экстремальной устойчивостью с продукцией карбапенемаз расширенного спектра и металлобеталактаз (резистентность к полимиксину В, полимиксину Е, тигецикли-ну, меропенему, дорипинему, имипинему/ци-ластатину, амикацину, гентамицину, фос-фомицину). При генотипировании штамма выявлены металлобеталактамазы NDM-1 и OXA-48, обуславливающие резистентность возбудителя к основным классам антибактериальных препаратов (в том числе к антибиотикам «глубокого резерва»). Тем не менее, своевременная модификация антимикробной терапии, основанная на персистенции маркеров периферической гипоперфузии, с использо-
ванием препаратов, активных в отношении данного штамма, позволили достичь контроля над инфекционным процессом.
Суммарная длительность антимикробной терапии составила 14 суток. По завершению индукционного курса специфического лечения, была достигнута клинико-гематологическая ремиссия, в последующем была продолжена химиотерапия в соответствии с протоколом. Рецидива инфекции, ассоциированной с данным штаммом Kl. Pneumoniae, за все время последующей терапии зарегистрировано не было.
Лактатацидоз типа В, связанный со злокачественными новообразованиями
При агрессивном течении онкогематоло-гических заболеваний, особенно в условиях высокой пролиферативной активности опухоли (злокачественные лимфомы, острые лейкозы) уже на этапе верификации диагноза ряд пациентов имеет значимые метаболические нарушения. Одним из самых тяжёлых изменений кислотно-щелочного равновесия, встречающихся у данной категории больных, является развитие лактатацидоза В1. Данная проблема получила широкое освещение в литературе только в последние 10-15 лет и в настоящее время отсутствуют руководства и рекомендации, определяющие алгоритм ведения таких пациентов.
Ruiz et al. показали, что уровень лактата в отсутствии системной гипоперфузии у данной категории больных может достигать 4-46 ммоль/л [8, 14, 35]. Развитие лактатаци-доза является фактором неблагоприятного прогноза [2, 16, 21]: 22 из 29 пациентов умерли в течение 2-35 дней с момента его развития [8]. В работе Sillos E.M. et al. [27] также сообщалось о развитии тяжёлого лактатаци-доза у 28 пациентов с агрессивными лимфо-мами и у 25 — с острыми лейкозами.
В то же время, в последние годы появились сообщения о возможности развития данного состояния у больных с «неагрессивными» формами онкогематологических заболеваний (например, при хроническом лимфолей-козе, макроглобулинемии Вальденстрема, индолентных лимфомах), что позволяет говорить о лактатацидозе как о специфическом осложнении не только быстро пролифериру-ющих опухолей.
В целом, ведущим в патогенезе данного типа лактатацидоза следует считать способность опухоли к конверсии клеточного метаболизма на гликолитический фенотип, при этом процессы окислительного кислородо-зависимого пути либо полностью прекращаются, либо оказываются замедлены (эффект или фенотип Варзбурга).
Способность опухоли к гиперпродукции лактата в условиях нормооксии была описана ещё в 30-40-х годах XX века немецким физиологом Отто Варзбургом [32]. Более поздние работы показали, что «фенотип Варзбурга» может реализовываться в зависимости от состояния микроокружения опухоли и степени снабжения опухоли кислородом [34]. Как правило, скорость роста злокачественной ткани опережает скорость неоангиогенеза и в данных условиях клетки постоянно подвергаются воздействию пониженных концентраций кислорода, что приводит к селекции клеточной линии, в которой метаболические механизмы сведены к гликолитическому фенотипу. Результатом является неэффективное производство АТФ клетками опухоли и избыточная продукция молочной кислоты, что приводит к развитию ацидоза. Локальная гипоксическая среда и ацидоз способствуют дальнейшей экспрессии генов выживания и прогрессированию патологического процесса [6, 15, 34].
Таким образом, ключевой особенностью лактатацидоза типа В является его развитие в условиях нормооксии и нормооксигенации периферических тканей.
Ведущими эпигенетическим событиями при развитии данного типа лактатацидоза могут являться:
1. Экспрессия опухолевой тканью индуцируемого гипоксией фактора-1а (НШ1а), что приводит к увеличению поглощения клетками глюкозы (закономерным событием при этом является развитие гипогликемических состояний) и «уклонению» от нормального окислительного процесса в сторону гликолитического пути с образованием избыточного количества лактата [11].
2. Аберрантная передача сигналов инсули-ноподобного фактора роста, которая индуцирует сверхэкспрессию гексокиназы II [16].
3. Секреция фактора некроза опухоли-аль-фа (Т^-а). Показано, что гиперпродук-
ция Т^-а приводит к ингибированию активности пируватдегидрогеназы, которая превращает пируват в ацетил-КоА. Возможна также паракринная регуляция, когда высокая концентрация лактата сама по себе индуцирует транскрипцию гена, кодирующего Т^-а.
Однако изолированной локальной гипер-лактатемии часто недостаточно для развития тяжёлого системного ацидоза. Необходимыми условиями для значимого нарушения КЩР макроорганизма наряду с увеличением локальной продукции является снижение клиренса лактата на фоне сопутствующей почечной или печёночной дисфункции различной этиологии, а также недостаточность ферментов и коферментов пируват-деги-дрогеназного цикла (в частности, дефицит тиамина). Закономерно, что максимальному риску развития лактатацидоза данного типа подтверждены пациенты с исходно нарушенной функцией почек или печени вследствие специфической инфильтрации опухолью или наличия сопутствующей патологии.
Не вызывает сомнения, что лечение больных с лактатацидозом на фоне опухолевого роста должно быть направлено на нормализацию клиренса лактата и подавление его гиперпродукции. При крайней степени выраженности ацидоза может рассматриваться проведение заместительной почечной терапии, дополнительно необходима коррекция нутритивного статуса с обязательным применением высоких доз тиамина. Эффективность терапии внутривенными формами бикарбоната натрия в лечении лактатацидоза типа В на фоне опухолевого процесса окончательно не определена. Показания к инфузии гидрокарбоната натрия должны определяться согласно локальным стандартам интенсивной терапии, учитывая потенциальный риск ухудшения состояния больного на фоне бесконтрольной коррекции метаболических нарушений данным способом [10, 13, 17, 22]. Важнейшим и единственным радикальным вариантом терапии лактатацидоза у онкогематологических больных является неотложное и агрессивное лечение основного заболевания. В отсутствие своевременно начатой адекватной химиотерапии остальные меры вряд ли будут эффективны.
Приводим клинический случай, показывающий глубину метаболических расстройств у больного с неконтролируемой опухолевой пролиферацией.
Пациент В.—мужчина 35 лет с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой с октября 2015 года. В качестве первой линии терапии по месту жительства с 27.10.2015 г. по 17.04.2016 г. проведено 8 курсов терапии «Я-СИОР» с достижением частичного ответа. Прогрессирование верифицировано по данным МСКТ 20.10.2016 г.: диффузное утолщение стенок желудка, увеличение парааорталь-ных, аортокавальных, парапанкреатических лимфатических узлов. Амбулаторно получал «сдерживающую» терапию низкими дозами дексаметазона.
В конце ноября 2016 года госпитализирован в Центр в тяжёлом состоянии: В-симптоматика, интоксикационный синдром, хронический болевой синдром. Кроме этого, обращало на себя внимание нарушение сознания (оценка по шкале комы Глазго —
10 баллов), дыхательная недостаточность
11 ст.
По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) выявлена лимфоаде-нопатия средостения, брюшной полости, за-брюшинного пространства:
^ в средостении определяются крупные лимфоузлы, неравномерно накапливающие контрастный препарат: левый брон-хопульмональный — 49 х 32 мм, правый бронхопульмональный — 20 х 16 мм; на уровне верхушки сердца — 30 х 40 мм; ^ в проекции нижней трети пищевода определяется крупное патологическое образование, размерами 93 х 64 х 88 мм, неоднородной структуры. Просвет пищевода на его фоне не прослеживается; ^ в воротах печени кпереди от воротной вены крупный узел — около 73х46 мм, на уровне тела поджелудочной железы — около 64 х 40 мм, парааортальный на этом же уровне — 27 х 22 мм Лабораторно выявлен тяжёлый лакта-тацидоз (рН 7.17, лактат — 12,8 ммоль/л). В ходе обследования исключён инфекционный процесс (прокальцитонин в динамике менее 0,5 нг/мл), протекающий с гиперлактатеми-ей, дефицит тиамина (пробная терапия — без ответа), что позволило предположить наличие у больного лактатацидоза, ассоциированного с основным заболеванием. Учитывая неэффективность консервативной терапии, направленной на купирование метаболических нарушений, нарастание дыхательной недостаточности на фоне глубоких расстройств
КЩР, по жизненным показаниям начата терапия II линии по протоколу R-DHAP.
На фоне специфической терапии в течение первых суток произошло быстрое улучшение
состояния пациента, уменьшение выраженности лактатацидоза с полным его разрешением к 3-4 суткам терапии (табл. 1).
Таблица 1
Изменение основных показателей КЩР у больного на фоне специфической терапии
28.11 30.11 01.12 Единицы измерения Нормы
pH 7.17 7.32 7.44 ед. (7.35-7.45)
pO2 79.0 103.0 105.0 mmHg (80.0-100.0)
pCO2 19.1 29.0 32.0 mmHg (32.0-48.0)
ABE -11.9 -2.9 -0.4 ммоль/л (-2.5-2.5)
HCO3-(P) 14.2 19.0 23.0 ммоль/л (21.0-28.0)
sO2 93.0 98.0 98.0 % (95.0-99.0)
ctHb 108.0 112.0 112.0 г/л (115.0-175.0)
Hct 0.34 0.35 0.35 % (0.35-0.50)
К+ 4.2 4.5 4.4 ммоль/л (3.5-5.0)
Na+ 136.0 136.0 139.0 ммоль/л (135.0-150.0)
Ca2+ 1.06 1.09 1.15 ммоль/л (1.12-1.29)
Cl- 110.0 110.0 109.0 ммоль/л (90.0-110.0)
Глюкоза 4.5 6.4 7.7 ммоль/л (3.3-6.1)
Лактат 12.8 3.2 2.2 ммоль/л (0.4-2.2)
Осмолярность 277 278 285 mOsm/кг (280-290)
В последующем, у пациента был достигнут полный ответ, в качестве консолидации выполнена аутологичная трансплантация периферических гемопоэтических стволовых клеток. При наблюдении в течение 24 мес. не выявлено прогрессирования/рецидива основного заболевания.
Лактатацидоз типа В, связанный с лекарственными препаратами и нутритивной поддержкой, или «ятрогенные причины» лактатацидоза
Следующими двумя важными причинами, приводящими к развитию негипоксического лактатацидоза, являются токсичность лекарственных препаратов и дефицит тиамина — одного из важнейших кофакторов метаболических путей в организме.
Частота и факторы риска развития лактатацидоза на фоне приёма метформина у пациентов с сахарным диабетом или аналогов нуклеозидов у ВИЧ-инфицированных пациентов (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — НИОТ) хорошо известны. Для этих состояний в настоящее время
сформулированы чёткие принципы терапии, созданы прогностические шкалы для оценки вероятности развития метаболических нарушений, а также сформулированы противопоказания к тому или иному варианту терапии в зависимости от сопутствующей патологии (например, степень анемии, скорость клубочковой фильтрации, лекарственные взаимодействия). Однако у пациентов онкогематологического профиля проблема лекарственно-индуцированного лактатаци-доза широко не освещена.
Среди препаратов, применяемых в современной онкогематологии, с высоким риском развития лактатацидоза ассоциированы аналоги нуклеозидов. В первую очередь, это пу-риновые аналоги (кладрибин, флударабин), которые входят как в состав «стандартной» химиотерапии, так и в режимы кондиционирования при выполнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Отдельно стоит отметить противовирусные препараты — валганцикло-вир, ганцикловир. Также имеются указания на возможность развития лактатацидоза на фоне приёма такролимуса и препаратов ми-кофеноловой кислоты — препаратов, широко применяемых для профилактики и лече-
ния реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, печени, почек и т.д.
Механизм развития лактатацидоза типа В на фоне приёма данных препаратов в настоящее время изучен недостаточно, а об истинной частоте этого осложнения достоверно судить не представляется возможным.
Представляется, что ганцикловир способен влиять на активность ферментов дыхательной цепи митохондрий. Ингибирование синтеза митохондриальной ДНК закономерно нарушает дыхательную цепь, что приводит к активации анаэробного гликолиза и избыточному образованию молочной кислоты [3]. В настоящее время имеются ограниченные экспериментальные данные, свидетельствующие о повреждении митохондрий ге-патоцитов крыс, подвергшихся воздействию ганцикловира в присутствии тимидинкина-зы, продуцируемой вирусом простого герпеса [19, 31]. В литературе описано несколько клинических случаев тяжёлого лактатацидо-за, ассоциированного с терапией ганцикло-виром [33].
Возможность развития лактатацидоза при терапии флударабином была описана ещё в 1986 году по результатам I фазы клинических исследований у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острого мие-лоидного лейкоза [30]. Механизм развития метаболических нарушений при этом аналогичен описываемому при применении ганци-кловира.
Основой коррекции метаболических нарушений является отмена препарата, вызвавшего лактатацидоз. По аналогии с принципами терапии лактатацидоза у ВИЧ-инфицированных на фоне приёма НИОТ, в ряде случаев эффективным может быть применение тиамина. Его эффективность объясняется наличием структурного сходства между аналогами нуклеозидов и тиамином, при котором конкурентное ингиби-рование сходным по структуре препаратом приводит к торможению ферментативных процессов, кофактором в которых является тиаминпирофосфат (ТПФ).
У пациентов с рисками развития лактата-цидоза нельзя игнорировать частоту развития таких нежелательных явлений противоопухолевой терапии, как тошнота и рвота, а также тяжёлых алиментарных мукозитов, что определяет необходимость перевода
больного на полное парентеральное питание с целью коррекции белково-энергетической недостаточности. Большинство коммерческих препаратов для парентерального питания не содержит в своём составе тиамина, что может приводить к быстрому истощению его эндогенных запасов и закономерному развитию лактатацидоза. Говоря об онкогема-тологических пациентах в периоде постци-тостатической цитопении, нельзя забывать и про вероятность развития колонопатии, когда эндогенный синтез тиамина становится невозможен. Первый случай развития лактатацидоза на фоне тотального парентерального питания был описан в 2004 году в журнале «Нера^аБ^оеМего^у» [9] у пациента после выполненной операции пан-креатодуоденальной резекции. В настоящее время рекомендуется назначение тиамина в дозе 100-300 мг/день в течение первых 3 дней госпитализации для пациентов с факторами риска дефицита тиамина [29].
Ниже приводится описание клинического случая развития тяжёлого лактатацидоза у пациентки после аллогенной трансплантации периферических гемопоэтических стволовых клеток с цитомегаловирусным колитом.
Пациентке 55 лет во II клинико-гемато-логической ремиссии острого миелоидного лейкоза, ассоциированного с устойчивыми генетическими аберрациями (НиЫХ-НиЫХТ1), была выполнена аллогенная неродственная трансплантация периферических гемопоэтических стволовых клеток.
На Д+118 аллогенной ТГСК—развитие эн-теропатии 2-3 ст (суммарный объём диареи до 1000-1500мл/сутки). С целью верификации диагноза проведена колоноскопия с биопсией слизистой толстой кишки, при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании отмечено преобладание изменений, характерных для вирусного (цитомегаловирусного) поражения.
После верификации диагноза была начата терапия ганцикловиром 10 мг/кг/сутки в сочетании с внутривенным иммуноглобулином (суммарно 2,0 грамма/кг). Через 8 суток от начала терапии ганцикловиром отмечено постепенное нарастание лактатемии, вплоть до развития тяжёлого лактоацидоза к 14 суткам. Попытки симптоматической терапии и коррекции лактатацидоза путём введения гидрокарбоната натрия были неэффективны.
По данным МСКТ-ангиографии брюшной полости убедительных рентгенологических признаков ишемического колита не выявлено (в том числе в рамках течения цитомегало-вирусного васкулита мезентериальных сосудов). Альтернативные причины лактатаци-доза (системная гипотензия, периферическая гипоперфузия, печёночная, почечная недостаточность, инфаркт кишечника) также были исключены.
Принимая во внимание хронологическое развитие лактатацидоза с началом терапии ганцикловиром, а также вероятный дефицит тиамина на фоне нарушений нутритивного статуса, в качестве основных этиологических факторов гиперлатактатемии рассматривались лекарственная токсичность ган-цикловира, либо дефицит тиамина. Оба этих
фактора могли вызвать нарушение функционирования митохондриальной дыхательной цепи, что повлекло за собой активацию молочнокислого гликолиза и ингибирование глюконеогенеза. Начата терапия тиамином 300 мг/сутки и уже спустя 12 часов была отмечена нормализация уровня лактата и остальных показателей, характеризующих кислотно-щелочное равновесие (рН, ВЕ, НС03-). В последующем терапия ганцикловиром была продолжена на фоне продолжающегося введения тиамина 300 мг/сутки ежедневно, на фоне чего лактатацидоз не рецидивировал. К36 суткам достигнуто полное разрешение клиники цитомегаловирусного колита.
Динамика лабораторных показателей продемонстрирована на рисунке 1.
Рисунок 1. Динамика уровня лактата на фоне терапии ганцикловиром.
Заключение. Пациенты онкогематологи-ческого профиля представляют собой уникальную когорту больных, что обусловлено как особенностями течения основной патологии, так и спецификой проводимой терапии и её осложнений.
Одним из универсальных маркеров метаболизма, отражающих тяжесть состояния пациента, является уровень сывороточного лактата. В настоящее время измерение дан-
ного показателя является общепринятым диагностическим тестом в медицине критических состояний. Однако, несмотря на известные ещё с 60-х годов два основных типа лактатацидоза, принципы патогенетической терапии данных патологических состояний у больных со злокачественными заболеваниями системы крови не до конца разработаны.
Учитывая полиэтиологичность лактатацидоза у этой группы больных (гипоперфузия
на фоне септического шока; гиперпродукция лактата опухолями и нарушение его клиренса на фоне специфической инфильтрации паренхимы органов, лекарственно-индуцированный лактатацидоз, ятрогенные причины гиперлактатемии на фоне несбалансированного парентерального питания и т.д.), тактика ведения должна основываться на результатах дифференциальной диагностики лактатацидоза. Только при установлении истинных причин гиперлактатемии становится возможной адекватная патогенетическая тактика ведения выявляемых метаболических нарушений. В противном случае, «однобокая» трактовка лактата, как исключительно маркера периферической гипоперфузии на фоне инфекционного процесса, может привести к необоснованным интенсивным мероприятиям, которые могут ухудшить состояние больного. Дополнительная оценка маркеров гипоперфузии (венозно-артери-альная разница парциального напряжения углекислого газа, дыхательный фактор, центральная венозная сатурация) способна облегчить проведение дифференциальной диагностики типа лактатацидоза.
Регулярный мониторинг лактата должен входить в стандарты оказания медицинской помощи пациентам онкогематологического профиля и широко применяться в условиях рутинной клинической практики. В настоящее время могут быть выделены следующие группы пациентов, нуждающихся в регулярной оценке кислотно-щелочного равновесия:
1. Пациенты с острыми лейкозами и агрессивными лимфомами с момента верификации диагноза и во время проведения противоопухолевой терапии;
2. Все больные, независимо от нозологии, в случае развития тяжёлого инфекционного процесса (сепсис, септический шок);
3. Пациенты с факторами риска развития лекарственно-опосредованного лакта-тацидоза;
4. Больные с нарушением выработки эндогенного витамина В1 на фоне спец-ифической/постцитостатической энте-ропатии; а также получающие полное парентеральное питание.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кишкун А. А. Организационные аспекты лабораторной диагностики неотложных состояний // Клинич. лаб. диагностика.— 2012.— № 1.— С. 19-27.
2. Andersen L. W., Mackenhauer J., Roberts J. C., BergK. M., CocchiM. N., Donnino M. W. Etiology and therapeutic approach to elevated lactate levels // Mayo Clin Proc.— 2013.—V. 88.— P. 1127-1140.
3. Arenas-Pinto A., Grant A. D., Edwards S., Weller I. V. Lactic acidosis in HIV infected patients: a systematic review of published cases // Sex Transm Infect.— 2003.—Vol. Aug 79(4].— P. 340-343.
4. BakkerJ., Gris P., Coffernils M., Kahn R.J., VincentJ. L. Serial blood lactate levels can predict the development of multiple organ failure following septic shock // Am J Surg.— 1996.— Vol. 171(2].— P. 221-226.
5. Bhat, Sundeep R. et al. Lactate Clearance Predicts Survival Among Patients in the Emergency Department with Severe Sepsis // Western journal of emergency medicine.— 2015.— Vol. 16, № 7.— P. 1118-1126.
6. Bonuccelli G., Tsirigos A., Whitaker-Menezes D., Pavlides S., Pestell R. G., Chiavarina B., Frank P. G., Flomenberg N., Howell A., Martinez-Outschoorn U. E., Sotgia F., Lisanti M. P. Ketones and lactate "fuel" tumor growth and metastasis: Evidence that epithelial cancer cells use oxidative mitochondrial metabolism // Cell Cycle.— 2010 — Vol. 9.— P. 3506-3514.
7. BroderG., WeilM.H.Excess lactate: an index of reversibility of shock in human patients // Science.— 1964.— Vol. 143(3613].— P. 457-1459.
8. Chan F. H., Carl D., Lyckholm L. J. Severe lactic acidosis in a patient with B-cell lymphoma: a case report and review of the literature. // Case Rep Med — 2009.—Vol. 2009:1. P. 6.
9. ChoY. P., Kim K., Han M.S., Jang H. J., Kim J. S., KimY. H., Lee S. G. Severe lactic acidosis and thiamine deficiency during total parenteral nutrition — case report // Hepatogastroenterology.— 2004.—Vol. 51(55].—P. 253-255.
10. Cuhaci B., Lee J., Ahmed Z., Forsythe S. M. and G.A.Schmidt. Sodium bicarbonate controversy in lactic acidosis // Chest.— 2000.—V. 118.— N. 3.— P. 882-884.
11. DohertyJ. R., Cleveland J. L. Targeting lactate metabolism for cancer therapeutics // J Clin Invest.— 2013.—Vol. 123.—P. 3685-3692.
12. ElbadriA.A., AlshaariA.A., SheriffD.S. A perspective on Serum Lactic acid, Lactic Acidosis in a Critical Care Unit // International Journal of BioMedicine.— 2013.—Vol. 3.— P. 129-131.
13. Forsythe S. M. and Schmidt G. A. Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis // Chest.— 2000.— Vol. 117.— N. 1.— P. 260-267.
14. Friedenberg A.S., BrandoffD. E., SchiffmanF.J.Type B lactic acidosis as a severe metabolic complication in lymphoma and leukemia: a case series from a single institution and literature review // Medicine.— 2007.—Vol. 86:225. P. 32.
15. Gillies R. J., Gatenby R. A. Adaptive landscapes and emergent phenotypes: why do cancers have high glycolysis? // J Bioenerg Biomembr.— 2007.—Vol. 39.—P. 251-257.
16. de Groot R., Sprenger R. A., Imholz A. L., Gerding M. N. Type B lactic acidosis in solid malignancies // Neth J Med.— 2011.—Vol. 69.— P. 120-123.
17. Halperin M. L., Cheema-Dhadli S., Halperin F.A. and Kamel K. S. Rationale for the use of sodium bicarbonate in a patient with lactic acidosis due to a poor cardiac output // Nephron.— 1994 — Vol. 66.— N. 3.— P. 258-261.
18. Hanahan D., Weiberg R. A. Hallmarks of cancer: The next generation // Cell.— 2011.—Vol. 144.— P. 646-74
19. Herraiz M., Beraza N., SolanoA., Sangro B., MontoyaJ., Qian C. et al. Liver failure caused by herpes simplex virus thymidine kinase plus ganciclovir therapy is associated with mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA depletion // Hum Gene Ther.— 2003.— Vol. 14.— P. 463-4672.
20. JonesA.E., ShapiroN.I. et al. Lactate Clearance vs Central Venous Oxygen Saturation as Goals of Early Sepsis Therapy A Randomized Clinical Trial // JAMA.— 2010.— Vol. 303(8).— P. 739-746.
21. Kraut J. A., Madias N. E. Lactic Acidosis // N Engl J Med.— 2014.—Vol. 371.— P. 2309-2319.
22. Mathieu D., Neviere R., Billard V., Fleyfel M., and Wattel F. Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study // Critical Care Medicine.— 1991 —Vol. 19.—N. 11.—P. 1352-1356.
23. McCarter F.D., NiermanS.R. et al. Role of skeletal muscle Na+-K+ ATPase activity in increased lactate production in sub-acute sepsis // Life Sci.— 2002.— Vol. 8;70(16).— P. 1875-1888.
24. Nguyen H. B., Rivers E. P. et al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock // Crit Care Med.— 2004.— Vol. 32, N8.— P. 1637-1642.
25. Peretz D. I., McGregor M., Dossetor J. B. Lacticacidosis: A Clinically Significant Aspect of Shock // Can Med Assoc J.— 1964.—Vol. 900, N11.— P. 673-675.
26. PuskarichM.A., TrzeciakS., ShapiroN.I. et al. Whole blood lactate kinetics in patients undergoing quantitative resuscitation for severe sepsis and septic shock // Chest.— 2012.— Vol. 143, N6.— P. 15481553.
27. Sillos E. M., Shenep J. L. et al. Lactic acidosis: a metabolic complication of hematologic malignancies: case report and review of the literature // Cancer.— 2001 — Vol. 92, N9.— P. 2237-2246.
28. Singer M., Deutschman C. S., Seymour C. W. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA.— 2016.—Vol. 315, N8.— P. 801-10.
29. Singer P., Berger M. M., Van den Berghe G., Biolo G., Calder P., Forbes A. et al. ESPEN Guidelines on parenteral nutrition: Intensive care // Clin Nutr. 2009.—Vol. 28.— P. 387-400.
30. SpriggsD.R., StopaE., MayerR.J., SchoeneW., Kufe D.W. Fludarabine phosphate (NSC312878) infusions for the treatment of acute leukemia: phase I and neuropathological study // Cancer Res.— 1986.— Vol. 46, N11.—P. 5953-8.
31. Van der Eb M. M., Geutskens S. B., van KuilenburgA. B., van Lenthe H., van DierendonckJ. H., Kuppen P.J. et al. Ganciclovir nucleotides accumulate in mitochondria of rat liver cells expressing the herpes simplex virus thymidine kinase gene // J Gene Med.— 2003.—Vol. 5.— P. 1018-1027.
32. Warburg O. On the origin of cancer cells // Science.— 1956.—Vol. 123.— P. 309-314.
33. Wittebole X., Morelle J. and Hantson P. Fatal lactic acidosis possibly related to ganciclovir therapy in a renal transplant patient // Indian J Crit Care Med.— 2015.—Vol. 9, N3.— P. 177-179.
34. Xie J., Wu H., Dai C., Pan Q., Ding Z., Hu D., Ji B., Luo Y., Hu X. Beyond Warburg effect — dual metabolic nature of cancer cells // Sci Rep.— 2014.—V. 4: 4927 — P. 1-12.
35. YunS., Walker C. N., Vincelette N. D., AnwerF. Acute renal failure and type B lactic acidosis as first manifestation of extranodal T-cell lymphoblastic lymphoma // BMJ Case Rep.— 2014.— V. 9.— P. 1-4.
