CC BY
17https://doi.Org/10.26442/2075082X.2020.2.200235
ЛАГ: за рамками
идиопатической формы патологии
Для цитирования: VIII Евразийский конгресс кардиологов. Обзор симпозиумов. ЛАГ: за рамками идиопатической формы патологии. Системные гипертензии. 2020; 17 (2): 84-90. РО!: 10.26442/2075082Х.2020.2.200235
PAH: beyond the idiopathic form of disease
For citation: VIII Eurasian Congress of Cardiology. Overview of symposiums. PAH: beyond the idiopathic form of disease. Systemic Hypertension. 2020; 17 (2): 84-90. DOI: 10.26442/2075082X.2020.2.200235
Опыт применения антагониста рецептора эндотелина бозентана в лечении пациентов с легочной артериальной гипертензией
Руководитель отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России доктор медицинских наук Т.В. Мартынюк начала свое выступление с упоминания о присутствующем сегодня на фармацевтическом рынке обширном арсенале лекарственных средств специфической терапии легочной артериальной гипертен-зии (ЛАГ), воздействующих на основные патогенетические мишени - гиперактивацию системы эндотелина-1, дефицит эндогенного оксида азота и простациклина.
Препарат российской компании «Сотекс» бозентан, который относится к классу антагонистов рецепторов эндотели-на, куда кроме него входят еще два препарата (амбризентан и мацитентан), занимает в этом ряду достойное место, о чем свидетельствует опыт его многолетнего широкого использования для лечения ЛАГ как в Российской Федерации, так и ряде стран Евразийского содружества.
Победоносное шествие бозентана началось с 2001 г. после опубликования результатов пилотных исследований Study 351 (12 нед) [1] и BREATHE-1 (16 нед) [2]. С тех пор было проведено большое количество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) бозентана, включая РКИ при ЛАГ у детей (BREATHE-3) [3], у больных с врожденными пороками сердца (ВПС), синдромом Эйзенменгера (BREATHE-5) [4], у больных с функциональным классом (ФК) II (EARLY) [5] и других популяциях больных, подтвердивших эффективность данного препарата не только при лечении идиопатической легочной гипертензии (ИЛГ), но и ЛАГ, вызванной множеством других причин.
Следует подчеркнуть, что при изучении эффективности бо-зентана в качестве ЛАГ-специфической терапии учитывались разнообразные параметры оценки исходов терапии: время до клинического ухудшения [1, 2, 5], толерантность к нагрузкам (тест 6-минутной ходьбы - Т6МХ) [1, 2, 4, 6-8], гемодинамиче-ские показатели (ФК по Всемирной организации здравоохранения) [1, 3-7, 9, 10, 12], качество жизни [6, 13, 14], данные эхо-кардиографии [6, 15] и др., что также обеспечило высокую достоверность результатов РКИ.
Далее докладчица остановилась на результатах ранних исследований бозентана у пациентов с ИЛГ, проведенных в Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова под руководством И.Е. Чазовой, подчеркнув, что уже тогда была продемонстрирована впечатляющая эффективность препарата - после 12-недельного курса лечения каждый пятый пациент, принимавший бозентан в дозе 125 мг с увеличением ее до 250 мг через 3 нед (1-я группа) или 250 мг (2-я группа), достиг ФК I (до лечения преобладали больные с ФК II - 37,1% и ФК III -45,7%). Для оценки динамики ФК использовали индекс одыш-
ки по Боргу и Т6МХ. В обеих группах наблюдалась достоверная положительная динамика по обоим показателям: к концу лечения (12 нед) индекс одышки по Боргу снизился с 2,78±0,5 до 2,06±0,3 (р<005) в 1-й группе и с 2,81+0,5 до 1,93±0,3 (р<005) во 2-й группе; дистанция в Т6МХ увеличилась на 52,9 м (р<0,022) в 1-й группе и на 46,4 м (р=0,031) - во 2-й. Однако комплексная оценка гемодинамических параметров при терапии бозентаном в разных дозовых режимах показала достоверное улучшение всех гемодинамических показателей только во 2-й группе: среднее давление в легочной артерии - ДЛА (р=0,002), сердечный выброс (р=0,04) и легочное сосудистое сопротивление (р=0,007). В следующий этап исследования были включены 20 пациентов с ИЛГ (9 - с ФК II и 11 - с ФК III), которые продолжили лечение бозентаном в дозе 250 мг/сут. Согласно полученным данным, через 6 мес долгосрочной терапии бозентаном ФК I удалось достичь у 15% пациентов, а к концу лечения (15±3 мес) - у 30%. В сумме доля больных с ФК I и ФК II к концу исследования составила 75%. Интересно отметить, что достоверная положительная динамика Т6МХ в общей группе пациентов отмечалась уже через 3 мес и продолжала нарастать, достигнув к концу исследования (15±3 мес) +53 м. Помимо высокой эффективности бозентан демонстрировал благоприятный уровень переносимости, не вызывая значимого повышения уровня транс-аминаз (гепатотоксичность) как при монотерапии, так и в комбинации с силденафилом. Только у одного пациента наблюдались эпизоды головной боли и чувство жара в первые 2 сут монотерапии бозентаном, но они не привели к отмене лечения. Назначение комбинированной терапии не приводило к снижению уровня системного артериального давления и увеличению частоты сердечных сокращений.
По данным Российского регистра, на сегодняшний день в структуре ЛАГ-специфической терапии у больных с ИЛГ доля монотерапии составляет 51%, бозентан используется у 13% пациентов. Но если взять ЛАГ в целом, то на долю специфической монотерапии приходится уже 61,8%, а бозентан получают почти 1/3 (28,9%) больных с ЛАГ разной этиологии.
Обращает на себя внимание еще один показатель эффективности препарата: годичная выживаемость больных ЛАГ, как ИЛГ, так и ассоциированными формами ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном, по данным американского и французского регистров, составила 96%, трехлетняя выживаемость - 86%.
Ретроспективный анализ эффективности бозентана у больных с ЛАГ, вызванной системной склеродермией (ССД), которая имеет достаточно агрессивное течение, показал аналогичные результаты: двухгодичная выживаемость пациентов с ЛАГ-ССД, получавших бозентан в качестве монотерапии, составила 71%. Кроме того, прием бозентана приводил к уменьшению количества новых дигитальных язв у пациентов с ССД
-It
84
в сравнении с плацебо: на 38% через 12 нед (р=0,048) и на 30% через 24 нед лечения (р=0,035).
По данным Российского регистра, в структуре ЛАГ на втором месте после ИЛГ (40,9%) находятся ЛАГ, ассоциированные с ВПС (36,6%). Клинические формы ЛАГ-ВПС включают:
• синдром Эйзенменгера;
• ЛАГ-ВПС при преимущественно системно-легочном сбросе
крови;
• ЛАГ, ассоциированная с малыми дефектами;
• ЛАГ после хирургической коррекции ВПС.
При проведении ЛАГ-специфической терапии у данной категории пациентов бозентан находится вне конкуренции - в качестве монотерапии он используется у 62% пациентов в сравнении с силденафилом - у 52% и мацитентаном - у 28%; кроме того, бозентан хорошо компонуется с другими препаратами (24%) при проведении комбинированной терапии. Если говорить об отдельных вариантах ЛАГ-ВПС, то в качестве монотерапии бозентан применяется у 48% больных с синдромом Эйзенменгера, у 26% больных с ЛАГ-ВПС - со сбросом крови слева направо и резидуальной ЛАГ. В составе двойной терапии у больных с ЛАГ-ВПС наиболее частым партнером бозентана становится силденафил (38%), у каждого десятого пациента используется комбинация бозентан + риоцигуат. При резиду-альной ЛАГ 66% пациентов требуют проведения тройной ЛАГ-специфической терапии, и в этих схемах бозентан также является «точкой опоры» и используется в сочетании с силденафилом + илопрост (50%) или риоцигуатом + илопрост (33%).
В пилотном исследовании первого российского генериче-ского бозентана - препарата Бозенекс® - у пациентов с ЛАГ было показано, что по эффективности и безопасности Бозе-некс® не уступает оригинальному препарату [16]. В исследование были включены 45 пациентов с ЛАГ, из них 35 - с ИЛГ и 7 -с ЛАГ-ВПС (4 пациента с малыми дефектами межпредсердной или межжелудочковой перегородки и 3 - с резидуальной ЛАГ после коррекции простых ВПС спустя более чем 3 года). У 22 больных впервые инициирована терапия бозентаном (Бозенекс®, «Сотекс», Россия), у 20 - перевод с оригинального бозентана (Траклир®, АйеНоп, Швейцария). Средний возраст пациентов в группе инициации терапии (1-я группа) составил 40,1±12,3 года, в группе переключения (2-я группа) -42,5±13,4 года. В 1-й группе у 45% пациентов установлен ФК II, у 55% - ФК III; во 2-й группе - у 16% пациентов ФК I, у 58% - ФК II и у 26% - ФК III. На момент завершения лечения (24±2 нед) в 1-й группе была выявлена положительная динамика - 15% пациентов достигли ФК I, во 2-й группе - показатели функциональной активности сохранялись на уровне таковых до переключения на препарат-генерик. К концу исследования в группе инициации терапии дистанция в Т6МХ увеличилась на 43 м (р<0,01), в группе переключения также отмечался прирост дистанции, но изменения не достигли достоверности (р>0,05).
При проведении эхокардиографии через 24 нед терапии в 1-й группе были выявлены: значительное снижение уровня
систолического ДЛА (р<0,05), уменьшение площади правого предсердия (р<0,05) по сравнению с исходным визитом. По данным катетеризации правых отделов сердца к окончанию исследования (24±2 нед) в группе инициации терапии наблюдались положительные изменения среднего ДЛА, среднего давления в правом предсердии и легочного сосудистого сопротивления. Остальные показатели центральной гемодинамики в этой группе и группе переключения не достигли статистической значимости. Особо следует отметить благоприятный профиль переносимости препарата Бозенекс®, который в данном исследовании был сопоставим с таковым у оригинального препарата. Наиболее частыми нежелательными явлениями в 1 и 2-й группах были головные боли (9,1 и 10% соответственно), инфекции верхних дыхательных путей (9,1 и 10%), назофарингит (4,5 и 5%) и приливы (9,1 и 5%). За весь период наблюдения транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз (аланин- и аспартатаминотрансферазы) отмечалось у 9,1 и 5% пациентов в 1 и 2-й группах соответственно, что было сопоставимо с аналогичными показателями при лечении оригинальным бозентаном.
В заключение докладчица остановилась на Евразийских рекомендациях по лечению ЛАГ, отметив, что, согласно данному документу, бозентан имеет высокий уровень доказательности у этой категории больных:
• в качестве начальной монотерапии - класс I A у пациентов с ФК II и III и класс IIb C - у пациентов с ФК IV;
• в режиме последовательной комбинированной терапии (бозентан + риоцигуат) - класс I B у пациентов с ФК II и III и класс IIa C - у пациентов с ФК IV;
• в режиме последовательной комбинированной терапии (бозентан + ингаляционный илопрост) - класс IIb B у пациентов с ФК II и III и класс IIb C - у пациентов с ФК IV;
• в режиме последовательной комбинированной терапии (бозентан + силденафил) - класс IIb C у пациентов с ФК II-IV. Бозентан показан для лечения ЛАГ II-IV ФК (Всемирная организация здравоохранения) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических синдромов у взрослых и детей старше 1 года (начальная доза 62,5 мг 2 раза, рекомендуемая доза 125 мг 2 раза).
У больных с ИЛГ, ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, синдромом Эйзенменгера, в 6 РКИ [1, 2, 4, 5, 17, 18] бозентан доказал способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам и ФК, гемодина-мические и эхокардиографические параметры, увеличивать время до наступления клинического ухудшения в сравнении с плацебо.
Препарат Бозенекс® («Сотекс», РФ), который имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом, зарегистрирован не только в России, но и странах Евразийского содружества (Беларусь, Казахстан), где уже накоплен опыт его успешного применения для лечения ЛАГ не только при ИЛГ, но и целом ряде ассоциированных форм ЛАГ.
Литература/References
1. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary artery hypertension: A randomized placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 1119-23.
2. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896-903.
3. Barst RJ, Ivy D, van Giersbergen PL et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Therapeutics 2003; 73: 372-82.
4. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006; 114: 48-54.
5. Galie N, Rubin LJ, Jansa P et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized, controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093-100.
6. Sitbon O, Gressin V, Speich R et al. Bosentan in pulmonary arterial hypertension associated with HIV infection. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 1212-7.
7. Hughes RJ, Jais X, Bonderman D et al. Bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: efficacy at 1 year. Eur Respir J 2006; 28: 138-43.
8. Bonderman D, Nowotny R, Skoro-Sajer N et al. Bosentan Therapy for Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Chest 2005; 128: 2599-603.
9. Provencher S, Sitbon O, Humbert M et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27: 589-95.
10. Williams MH, Das C, Handler CE et al. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart 2006; 92: 926-32.
11. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A et al. Effects of Long-Term Bosentan in Children With Pulmonary Arterial Hypertension. JACC 2005; 46 (4): 697-704.
12. Jais X, Ghofrani A, Hoeper MM et al. Bosentan for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): a randomized, placebo-controlled trial. Am J Resp Crit Care Med 2007; 173: A896.
13. Guillevin L, Gabrielli A, Peter H et al. Long-term effects of bosentan on quality of life (QoL), survival, safety and tolerability in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease (PAH-CTD). Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl. 2): 392.
14. Keogh AM, McNeil KD, Wlodarczyk J et al. Quality of life in pulmonary arterial hypertension: improved and maintained with bosentan. J Heart Lung Transplantation 2007; 26: 181-7.
15. Galie N, Seeger W, Naeije R et al. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 81S-88S.
16. Архипова О.А., Грацианская С.Е., Мартынюк Т.В. Оценка эффективности и безопасности первого российского генерического бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Системные гипертензии. 2018; 15 (4): 53-8.
[Arkhipova O.A., Gratsianskaia S.E., Martyniuk T.V. Evaluation of the effectiveness and safety of patients with pulmonary arterial hypertension. Systemic Hypertension. 2018; 15 (4): 53-8 (in Russian).]
17. McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani H-A et al. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 405-13.
18. Hoeper MM, Leuchte H, Halank M et al. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2006; 28: 691-4.
Доказательная база специфических легочных вазодилататоров у больных с врожденными пороками сердца
А.А. Шмальц, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России
Значение легочной гипертензии (ЛГ), ассоциированной с врожденными пороками сердца (ВПС), становится понятным, если посмотреть на обновленную классификацию ЛГ (2018 г.), в которой ВПС как причина ЛГ находятся в 4 из 5 основных разделов:
• легочная артериальная гипертензия (ЛАГ);
• ЛГ при заболеваниях левых отделов сердца,
• ЛГ при обструкции легочных артерий;
• ЛГ с неясными и/или мультифакторными механизмами [1].
В Европейских рекомендациях по терапии ЛАГ при ВПС
2015 г. говорится, что лечить ЛГ следует только при синдроме Эйзенменгера, а наилучшую доказательную базу при этом имеет бозентан (класс I B), что основано на результатах рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) BREATHE-5 [2], в то время как доказательная база других ЛАГ-специфических препаратов меньше (класс IIa C) [3].
В рекомендациях Европейского педиатрического сообщества по васкулярным заболеваниям легких (2019 г.) к показаниям к проведению ЛАГ-специфической терапии добавлена (помимо синдрома Эйзенменгера) ЛГ после операции Фонтена [4].
Эффективность специфической терапии при ЛАГ при малых/сопутствующих ВПС и ЛАГ после радикальной коррекции ВПС, которые патофизиологически и клинически схожи с идиопатической ЛАГ, показана в базовых РКИ ЛАГ-специфических препаратов, в которых пациенты этих двух групп составляли от 4 до 18% [5-11]. Так, субанализ РКИ PATENT-1 и 2 (n=45) продемонстрировал хорошую переносимость и эффективность риоцигуата у больных ЛАГ после радикальной коррекции ВПС [12]. В субанализе РКИ GRIPHON (n=110) селексипаг снижал риск прогрессирования ЛАГ/смертности на 42% vs плацебо в подгруппе больных с корригированными ВПС [13].
Эффективность специфической терапии при синдроме Эй-зенменгера также была показана в целом ряде контролируемых [2, 14, 15] и неконтролируемых [16-20] исследований ЛАГ-специфических препаратов, среди которых почетное место занимает РКИ бозентана BREATHE-5.
В классическом исследовании BREATHE-5, включавшем 54 больных с синдромом Эйзенменгера, бозентан достоверно снижал легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) (р=0,038) и увеличивал дистанцию в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) в сравнении с плацебо (р=0,008) [2]. Кроме того, было показано увеличение дистанции Т6МХ у этой категории больных при долгосрочном применении бозентана: +61,3 м vs +33,2 м в группе плацебо.
Силфенафил при синдроме Эйзенменгера имеет небольшую доказательную базу, в основном это неконтролируемые исследования [16-18].
Согласно данным ретроспективного одноцентрового РКИ (n=229), лечение ЛАГ-специфическими препаратами (73,5% пациентов получали бозентан, 25% - силденафил и 1,5% -эпопростенол) достоверно снижало кумулятивную летальность в сравнении с группой без ЛАГ-специфической терапии (р=0,015) у больных с синдромом Эйзенменгера [21].
Недавний метаанализ (2019 г.), включавший 15 исследований (456 пациентов), среди которых было 4 РКИ, 6 проспективных и 5 ретроспективных исследований, показал, что у больных с синдромом Эйзенменгера ЛАГ-специфическая терапия в течение первого года после назначения улучшала дистанцию Т6МХ (р<0,001), функциональный класс - ФК (р<0,001) и индекс одышки по Боргу (р<0,001), а также снижала среднее давление в легочной артерии - ДЛА (р<0,001) и ЛСС (р=0,008) [22]. Однако если взять более длительный срок, то здесь доказатель-
ная база накоплена только для бозентана. При пролонгированном лечении бозентан повышал дистанцию Т6МХ (р<0,001) и ФК (р=0,006) [23].
Эти данные совпадают с результатами еще одного метаанали-за (17 исследований, 1 РКИ, 456 больных) бозентана у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС, без разделения на подгруппы ЛАГ при ВПС, в котором показано, что терапия бозентаном в течение менее 6 мес улучшала дистанцию Т6МХ и ФК по Всемирной организации здравоохранения, но не влияла на индекс одышки по Боргу и сатурацию кислорода в покое (SpO2), однако при пролонгированном лечении улучшались не только дистанция Т6МХ и ФК по Всемирной организации здравоохранения, но и SpO2 и частота сердечных сокращений [23].
Согласно данным метаанализа исследований препаратов для лечения ЛАГ-ВПС у взрослых без разделения на подгруппы ЛАГ при ВПС, риоцигуат, бозентан, эпопростенол и силденафил улучшали функциональные возможности и гемодина-мические показатели пациентов с ЛАГ при ВПС [24]. Следует заметить, что, к сожалению, во всех этих исследованиях не изучалось влияние ЛАГ-специфической терапии на смертность.
Что касается целесообразности применения ЛАГ-специфической терапии у больных с ВПС и лево-правым сбросом крови, то, с одной стороны, такая терапия позволяет добиться снижения ЛСС, создавая условия для оперативного лечения, снизить вероятность легочно-гипертензивных кризов в раннем послеоперационном периоде (при коротком курсе) [2527], улучшить функциональное состояние и качество жизни неоперабельных больных [28]. Однако, с другой стороны, остаются опасения в отношении увеличения артерио-веноз-ного сброса и возможного потенцирования развития легоч-но-сосудистой болезни (при длительном применении) [27].
Сегодня набирает силу подход treat-and-repair, когда у больных с «пограничной» ЛАГ-ВПС проводят короткий курс ЛАГ-специфической терапии с последующей хирургической коррекцией ВПС. Такой подход может быть рассмотрен (класс IIb C) согласно Европейским рекомендациям по педиатрической ЛГ (2019 г.) [29], однако «пока не является доказанным», согласно материалам 6-го Всемирного симпозиума по ЛГ (2018 г.) [1]. В то же время у детей c ЛГ, если пациент признан неоперабельным, рекомендуется в качестве последней попытки краткосрочный курс ЛАГ-специфической терапии, что позволяет часть больных перевести в операбельное состояние [29].
Далее докладчик перешел к терапии ЛГ при сложных пороках, в частности сегментарной ЛГ, отметив, что в последнее время накапливаются доказательства, что ЛАГ-специфическая терапия, в первую очередь бозентан и силденафил, может быть эффективной и у этой категории больных [30, 31].
Есть еще одна группа сложных ВПС - пороки с унивентрику-лярной гемодинамикой, при которых выполняется многоэтапная хирургическая коррекция с операцией Фонтена на последнем этапе (полный обход правых отделов сердца, когда венозная кровь из полых вен перенаправляется напрямую в легочную артерию). Здесь низкое ЛСС имеет критически важное значение для гемодинамики по принципу Фонтена. Выживаемость при таком лечении составляет 90% через 15 лет, при этом 80% больных относятся к ФК I и II [31]. В то же время при операции Фонтена создаются предпосылки для повышения ЛСС, что, с одной стороны, может приводить к венозной ги-пертензии с последующим развитием гидроторакса, белково-дефицитной энтеропатии, отекам и застойной сердечной недостаточности, а с другой - к недостаточной преднагрузке системного желудочка и уменьшению сердечного выброса (СВ).
С целью уменьшения ЛСС может быть использована ЛАГ-специфическая терапия, и здесь бозентан имеет наибольшую доказательную базу [32-37]. Было показано, что у больных со сложными ВПС после операции Фонтена бозентан улучшал ФК и систолическую функцию системного желудочка [32], уменьшал частоту развития артерио-венозных фистул и белко-во-дефицитной энтеропатии, увеличивал дистанцию Т6МХ [33]. В РКИ TEMPO (n=75, завершили 69), лечение бозентаном в течение 14 нед повышало пиковое потребление кислорода при физической нагрузке после операции Фонтена в сравнении с плацебо: прирост 1,99 vs 0,50 мл/(кг мин) соответственно (относительный риск 1,39, 95 ДИ 0,18-2,59, £=0,0245) [35]. Кроме того, у больных, получавших бозентан, наблюдалась тенденция к улучшению ФК без значимых побочных эффектов и гепато-токсичности. В исследовании G. Derk и соавт. (2015 г.) бозентан у больных после операции Фонтена достоверно увеличивал дистанцию Т6МХ (р=0,03) и СВ (р=0,03) и улучшал ФК [36]. Следует отметить, что в настоящее время бозентан - единственный препарат ЛАГ-специфической терапии, для которого у пациентов после операции Фонтена выполнен метаанализ РКИ и было показано снижение ФК по NYHA на 0,4 [37]. Исследование, проведенное в ФГБНУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева», показало, что бозентан в раннем периоде после операции Фонтена у больных с исходной ЛАГ значительно снижал продолжительность и объем плевральной транссудации в сравнении с традиционной терапией (р<0,05).
Силденафил также имеет некоторую доказательную базу у больных со сложными ВПС после операции Фонтена. В частности, показано, что силденафил достоверно увеличивал пиковое потребление кислорода при физической нагрузке, легочный кровоток и СВ (р<0,05) [38], а также уменьшал тяжесть белково-дефицитной энтеропатии, пластического бронхита [39], улучшал эффективность дыхания (снижал частоту дыхания и минутную вентиляцию легких) [40]. В более поздних исследованиях однократный прием силденафила после операции Фонтена снижал ЛСС в покое (р=0,012) и при физической нагрузке (р=0,006), повышал сердечный индекс в покое (р=0,012) и при физической нагрузке (р=0,0001) по сравнению с контрольной группой [41]; прием силденафила в течение 3 мес приводил к снижению ЛСС (р<0,001), увеличению дистанции Т6МХ (р<0,01) и снижению ФК (р<0,05) [42]. В то же время в исследовании J. Collins и соавт. (2017 г.) показано, что рутинное, превентивное назначение силденафила в раннем периоде после операции Фонтена у больных с исходно низким ДЛА и ЛСС не приводит к улучшению клинического течения - объема и длительности плевральной транссудации и времени пребывания в стационаре в сравнении с группой пациентов, не принимавших силденафил [43].
На сегодня существует одно исследование мацитентана (n=8), показавшее, что терапия мацитентаном в течение 6 мес вызывала снижение ЛСС (р<0,01) и повышение сердечного индекса (р=0,03) [44], и одно исследование амбризентана (n=28, завершили исследование 19), в котором терапия ам-бризентаном в течение 12 нед приводила к повышению пикового потребления кислорода (р=0,05) и снижению соотношения эквивалента вентиляции (=0,019) [45] у пациентов после операции Фонтена.
Также проведено 1 РКИ илопроста после операции Фонтена (n=18, завершили исследование 15), в котором показано, что однократная ингаляция илопроста способна вызывать уве-
личение кислородного пульса и пикового потребления кислорода на пиковой физической нагрузке по сравнению с контрольной группой [46].
Таким образом, если проследить эволюцию показаний к ЛАГ-специфической терапии после операции Фонтена, то можно заметить, что, если в Европейских рекомендациях (2015 г.) [3] обращалось внимание, что рабочая группа знает о наличии этой группы заболеваний, при которых легочно-со-судистая болезнь вероятна, ЛАГ-специфическая терапия нужна, но доказательная база еще недостаточна, то в рекомендациях Европейского педиатрического сообщества (2016 и 2019 гг.) уже сказано, что детей и подростков после операции Фонтена следует рассматривать как кандидатов на целевую терапию ЛГ (класс IIa-b C) [4]. Сегодня ожидается, что по результатам метаанализа бозентана [37] и будущих исследований будут сформулированы рекомендации с высоким классом и уровнем (I A?) доказательности.
Затем автор остановился на целесообразности ЛАГ-специфической терапии у больных с унивентрикулярной гемодинамикой и противопоказаниями к гемодинамической коррекции функционально единственного желудочка сердца ввиду ЛАГ (при умеренном врожденном стенозе легочной артерии и/или после суживания легочной артерии), отметив, что у этой категории пациентов существует та же проблема, что и при некор-ригированных ВПС с бивентрикулярной гемодинамикой. С одной стороны, ЛАГ-специфическая терапия будет способствовать снижению ЛСС, ДЛА и повышать возможность гемодина-мической коррекции [42]. С другой - при длительном применении такой терапии возможны прогрессирование легочно-со-судистой болезни и увеличение объемной преднагрузки единственного желудочка и даже ускорение его дисфункции [47].
В заключение докладчик привел рекомендации по медикаментозной терапии ЛАГ при ВПС (ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ, 2020), основанные на результатах всех перечисленных исследований:
• ЛАГ-специфическая терапия рекомендована больным:
1) с синдромом Эйзенменгера;
2) с резидуальной ЛАГ после радикальной бивентрикуляр-ной коррекции ВПС;
3) с ЛАГ при малых/сопутствующих дефектах;
4) с ЛАГ и/или недостаточностью кровообращения после операции Фонтена или двунаправленного кавопульмо-нального анастомоза без дополнительного источника легочного кровотока и отсутствии дисфункции системного желудочка (класс I B).
• При отрицательном тесте на вазореактивность ЛАГ-специфическая терапия может быть рассмотрена у больных:
1) 3Б гемодинамической группы с посттрикуспидальными дефектами и сложными ВПС;
2) после паллиативного суживания легочной артерии или открытого артериального протока;
3) с функционально единственным желудочком сердца при противопоказаниях к операциям «обхода» правых отделов сердца ввиду ЛАГ;
4) с сегментарной ЛАГ (большие аорто-легочные артерии без стенозирования и др.) при сложных ВПС (класс II-b C).
Постоянная ЛАГ-специфическая терапия противопоказана неоперированным больным 1-3Б гемодинамических групп, имеющим положительный тест на вазореактивность (класс III C).
flMTepaTypa/References
1. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019; 53 (1). DOI: 10.1183/13993003.01913-2018
2. Galie N, Beghettie M, Gatzoulis MA et al. Bosentan Therapy in Patients With Eisenmenger Syndrome: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Circulation 2006; 114: 48-54.
3. Galié N, Humbert M, Vachiery JL et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): En-
dorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37 (1): 67-119. DOI: 10.1093/eur-heartj/ehv317
Hansmann G, Koestenberger M, Alastalo TP et al. 2019 updated consensus statement on the diagnosis and treatment of pediatric pulmonary hypertension: The European Pediatric Pulmonary Vascular Disease Network (EPPVDN), endorsed by AEPC, ESPR and ISHLT. J Heart Lung Transplant 2019; 38 (9): 879-901. DOI: 10.1016/j.healun.2019.06.022
[Rekomendatsii Evropeiskogo pediatricheskogo soobshchestva po vaskuliarnym zabolevaniiam legkikh. 2016 (in Russian).]
5. Galie N et al. Treatment of Patients With Mildly Symptomatic Pulmonary Arterial Hypertension With Bosentan (EARLY Study): A Double-Blind, Randomised Controlled Trial. Lancet 2008; 371: 2093-100.
6. McLaughlin V et al. Bosentan Added to Sildenafil Therapy in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 405-13.
7. Torbicki A et al, Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2148-57. DOI: 10.1056/NEJMoa050010
8. Simonneau G et al. Addition of Sildenafil to Long-Term Intravenous Epoprostenol Therapy in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2008; 149: 521-30.
9. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 809-18.
10. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013; 369 (4): 330-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1209655
11. Beghetti M, Channick RN, Chin KM et al. Selexipag Treatment for Pulmonary Arterial Hypertension Associated With Congenital Heart Disease After Defect Correction: Insights From the Randomised Controlled GRIPHON Study. Eur J Heart Fail 2019; 21 (3): 352-9. DOI: 10.1002/ejhf.1375
12. Rosenkranz S, Ghofrani HA, Beghetti M et al. Riociguat for Pulmonary Arterial Hypertension Associated With Congenital Heart Disease. Heart 2015; 101 (22): 1792-9. DOI: 10.1136/heartjnl-2015-307832
13. Beghetti M, Channick RN, Chin KM et al. Selexipag treatment for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease after defect correction: insights from the randomised controlled GRIPHON study. Eur J Heart Fail 2018. DOI: 10.1002/ejhf.1375
14. Galie N et al. Evaluation of macitentan in patients with Eisenmenger syndrome: Results from the randomised controlled MAESTRO study. Eur Heart J 2017; 38 (Suppl 1): P5462. https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/suppl_1/ehx493.P5462/4086822
15. Singh TP, Rohit M, Grover A et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J 2006; 151 (4): 851.e1-5. DOI: 10.1016/j.ahj.2005.09.006
16. Sun YJ, Yang T, Zeng WJ et al. Impact of sildenafil on survival of patients with Eisenmenger syndrome. J Clin Pharmacol 2013; 53 (6): 611-8.
17. Garg N, Tripathy N, Sinha N. Comparative efficacy of sildenafil in Eisenmenger's syndrome secondary to atrial septal defect versus ventricular septal defect: a cardiac catheterisation follow-up study. Cardiol Young 2011; 21 (6): 631-8. DOI: 10.1017/s1047951111000497
18. Zhang Z-N, Jiang X, Zhang R et al. Oral sildenafil treatment for Eisenmenger syndrome: a prospective, open-label, multicentre study. Heart 2011; 97 (22): 1876-81. DOI: 10.1136/heartjnl-2011-300344
19. Zuckerman WA, Leaderer D, Rowan CA et al. Ambrisentan for Pulmonary Arterial Hypertension Due to Congenital Heart Disease. Am J Cardiol 2011; 107 (9): 1381-5. DOI: 10.1016/j.amjcard.2010.12.051
20. Min Ku Chon, Kyoung Im Cho, Kwang Soo Cha et al. Effects of Long-Term Iloprost Treatment on Right Ventricular Function in Patients With Eisenmenger Syndrome. J Cardiol 2017; 69 (5): 741-6. DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.07.002
21. Dimopoulos K, Inuzuka R, Goletto S et al. Improved Survival Among Patients With Eisenmenger Syndrome Receiving Advanced Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2010; 121 (1): 20-5. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.883876
22. Li Q, Kuang HY, Wu YH et al. What is the position of pulmonary arterial hypertension-specific drug therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A systematic review and meta-analysis. Medicine 2019; 98 (20): e15632. DOI: 10.1097/md.0000000000015632
23. Kuang HY, Wu YH, Yi QJ et al. The efficiency of endothelin receptor antagonist bosentan for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018; 97 (10): e0075. DOI: 10.1097/MD.0000000000010075
24. Varela DL, Teleb M, El-Mallah W. Advanced therapies for the management of adults with pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease: a systematic review. Open Heart 2018; 5 (1): e000744. DOI: 10.1136/openhrt-2017-000744
25. Kozlik-Feldman R et al. Pulmonary Hypertension in Children With Congenital Heart Disease (PAH-CHD, PPHVD-CHD). Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Paediatric Pulmonary Hypertension. The European Paediatric Pulmonary Vascular Disease Network, Endorsed by ISHLT and DGPK. Heart 2016; 102: ii42-ii48.
26. Abman SH et al. Pediatric Pulmonary Hypertension: Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society. Circulation 2015; 132 (21).
27. Бокерия Л.А., Горбачевский С.В., Шмальц А.А. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца у взрослых. Методическое пособие. М.: НЦССХ им. А.Н.Бакулева, 2016; с. 833-50.
[Bokeria L.A., Gorbachevsky S.V., Shmalts A.A. Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart defects in adults. Toolkit. Moscow: NTsSSKh im. A.N.Bakuleva, 2016; p. 833-50 (in Russian).]
28. Горбачевский С.В., Шмальц А.А., Плотникова Л.Р. Легочная гипертензия у детей с врожденными пороками сердца. М., 2018.
[Gorbachevsky S.V., Shmalts A.A., Plotnikova L.R. Pulmonary hypertension in children with congenital heart defects. Moscow, 2018 (in Russian).]
29. Hansmann G, Koestenberger M, Alastalo T-P et al. 2019 Updated Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Pediatric Pulmonary Hypertension. The European Pediatric Pulmonary Vascular Disease Network (EPPVDN), endorsed by AEPC, ESPR and ISHLT. J Heart Lung Transplantation 2019. DOI: 10.1016/j.healun
30. Lim ZS, Vettukattill JJ, Salmon AP et al. Sildenafil therapy in complex pulmonary atresia with pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 2008; 129 (3): 339-43. DOI: 10.1016/j.ijcard.2007.08.016
31. Hosein RB, Clarke AJ, McGuirk SP et al. Factors influencing early and late outcome following the Fontan procedure in the current era. The 'Two Commandments'? Eur J Cardiothorac 2007; 31 (3): 344-53.
32. Bowater SE, Weaver RA, Thorne SA, Clift PF. The safety and effects of bosentan in patients with a Fontan circulation. Congenital Heart Dis 2012; 7 (3): 243-9.
33. Shang XK, Li YP, Liu M et al. Efficacy of Endothelin Receptor Antagonist Bosentan on the Long-Term Prognosis in Patients After Fontan Operation. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2013; 41 (12): 1025-8.
34. Schuuring MJ, Vis JC, van Dijk AP et al. Impact of bosentan on exercise capacity in adults after the Fontan procedure: a randomized controlled trial. Eur J Heart Fail 2013; 15 (6): 690-8.
35. Hebert A, Mikkelsen UR, Thilen U et al. Bosentan improves exercise capacity in adolescents and adults after Fontan operation: the TEMPO (treatment with endothelin receptor antagonist in Fontan patients, a randomized, placebo-controlled, double-blind study measuring peak oxygen consumption) study. Circulation 2014; 130 (23): 2021-30.
36. Derk G, Houser L, Miner P et al. Efficacy of Endothelin Blockade in Adults with Fontan Physiology. Congenital Heart Dis 2015; 10 (1): E11-E16.
37. Shang XK, Lu R, Zhang X et al. Efficacy of Bosentan in patients after Fontan procedures: a doubleblind, randomized controlled trial. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2016; 36 (4): 534-40. DOI: 10.1007/s11596-016-1621-8
38. Giardini A, Balducci A, Specchia S et al. Effect of sildenafil on haemodynamic response to exercise and exercise capacity in Fontan patients. Eur Heart J 2008; 29 (13): 1681-7. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn215
39. Reinhardt Z, Uzun O, Bhole V et al. Sildenafil in the management of the failing Fontan circulation. Cardiol Young 2010; 20 (5): 522-5. DOI: 10.1017/S1047951110000648
40. Ciliberti P, Giardini A. Impact of oral chronic administration of sildenafil in children and young adults after the Fontan operation. Future Cardiol 2011; 7 (5): 609-12. DOI: 10.2217/fca.11.52
41. Van De Bruaene A, La Gerche A, Claessen G et al. Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics in Fontan Patients. Circulation: Cardiovascular Imaging 2014; 7 (2): 265-73. DOI: 10.1161/circimag-ing.113.001243
42. Mori H, Park IS, Yamagishi H et al. Sildenafil reduces pulmonary vascular resistance in single ventricular physiology. Int J Cardiol 2016; 221: 122-7. https://doi.org/10.10167j.ijcard.2016.06.322
43. Collins JLG, Law MA, Borasino S et al. Routine Sildenafil Does Not Improve Clinical Outcomes After Fontan Operation. Pediatr Cardiol 2017; 38 (8): 1703-8. DOI: 10.1007/s00246-017-1716-4
44. Agnoletti G, Gala S, Ferroni F et al. Endothelin inhibitors lower pulmonary vascular resistance and improve functional capacity in patients with Fontan circulation. J Thoracic Cardiovasc Surg 2017; 153 (6): 1468-75. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2017.01.051
45. Cedars AM, Saef J, Peterson LR et al. Effect of Ambrisentan on Exercise Capacity in Adult Patients After the Fontan Procedure. Am J Cardiol 2016; 117 (9): 1524-32. DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.02.024
46. Rhodes J, Ubeda-Tikkanen A, Clair M et al. Effect of inhaled iloprost on the exercise function of Fontan patients: a demonstration of concept. Int J Cardiol 2013; 168 (3): 2435-40. DOI: 10.1016/j.ij-card.2013.03.014
47. Dimopoulos K, Wort SJ, Gatzoulis MA. Pulmonary hypertension related to congenital heart disease: a call for action. Eur Heart J 2014; 35 (11): 691-700. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht437
48. Yamamura K, Nagata H, Ikeda K et al. Efficacy of bosentan therapy for segmental pulmonary artery hypertension due to major aortopulmonary collateral arteries in children. Int J Cardiol 2016; 161 (1): e1-e3.
Системные аутоиммунные ревматические заболевания и кардиоваскулярная патология. Ответы на актуальные вопросы
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России А.А. Клименко посвятила свое выступление системным аутоиммунным ревматическим заболеваниям (САРЗ), отметив, что, по данным исследований последних лет, ведущей причиной снижения продолжительности жизни пациентов с САРЗ являются кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеро-склеротическим поражением сосудов и тромбозами [1, 2]. В этой связи большое значение приобретают ответы на вопросы, возникающие в практике, в том числе в совместной практике кардиолога и ревматолога:
1. Своевременная диагностика поражения сердца и назначение лечения.
2. Проблема легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) при САРЗ.
3. Другая сосудистая патология: синдром Рейно и дигитальные язвы.
Поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) при САРЗ могут проявляться в виде:
• нарушения ритма и проводимости;
• поражения клапанных структур;
• поражения миокарда;
• поражения перикарда;
• сосудистых нарушений.
Одним из наиболее актуальных сосудистых поражений при САРЗ, объединяющих усилия кардиолога и ревматолога, является ЛАГ. В структуре ЛАГ при САРЗ основное место принадлежит системной склеродермии - ССД (75%), затем идут си-
стемная красная волчанка (8-19%), смешанные заболевания соединительной ткани - СмЗСТ (8-9%), ревматоидный полиартрит (3-5%) и реже, но они также очень важны - дермато-полимиозит (4%) и синдром Шегрена (1%).
По данным метаанализа примерно 25% смертельных случаев, связанных с ССД, обусловлены сердечными причинами, а клинически выраженное поражение сердца при ССД ассоциируется с неблагоприятным прогнозом (летальность до 70% в ближайшие 5 лет). Поражение сердца при ССД может затрагивать миокард (83-90%), эндокард (18-35%) и перикард (13-21%). Выделяют:
1) первичную болезнь сердца/кардиомиопатию при ССД (ССД-КМ), которая включает миокардит, в том числе аутоиммунный; фиброз миокарда с развитием кардиомиопатии с диастолической/систолической дисфункцией, приводящей к легочной гипертензии 2-й группы (венозной); эндокардит; нарушения ритма и проводимости; перикардит;
2) вторичные поражения сердца при ССД, которые обусловлены ЛАГ, интерстициальным заболеванием легких, сопутствующей кардиоваскулярной патологией (ишемическая болезнь сердца - ИБС, артериальная гипертензия, атеросклероз) и др.
Предположительные механизмы поражения ССС при ССД связаны с патогенезом самого заболевания и включают:
• ишемическое повреждение интрамуральных сосудов с развитием фибриноидного некроза, фиброза и гипертрофии интимы с сужением просвета;
• линейные некрозы кардиомиоцитов вследствие преходящих спазмов сосудов (локальный синдром Рейно);
• изменения макрососудистого звена (коронарных артерий) в развитии и прогрессировании патологии сердца.
В реальной клинической практике задачу выявления поражений ССС у пациентов с ССД чаще всего приходится решать врачу общей практики, ревматологу, иногда пульмонологу (исключение других причин одышки), реже - кардиологу. Диагностический алгоритм включает выявление общих симптомов («красных флажков») поражения ССС (одышка, ортопноэ, сердцебиение, пре/синкопы) и специальную оценку (специфические симптомы ССД и наличие в анамнезе синдрома Рейно, уплотнения кожи, дигитальных язв и др.). Существует прямая связь между выраженностью симптомов ССД и степенью поражения ССЗ, поэтому своевременная диагностика ССД-КМ и макроваскулярных поражений/ИБС у этой категории больных крайне важна. Сегодня существует большой арсенал методов диагностики, позволяющий решить эту задачу.
Среди таких методов - радионуклидная диагностика, включающая:
• сцинтиграфию миокарда;
• однофотонную эмиссионную компьютерную томографию;
• позитронно-эмиссионную томографию.
Методика однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет количественно оценить дефекты перфузии миокарда, движение миокарда, дисфункцию желудочков при диффузной ССД, что существенно облегчает постановку диагноза и дифференциальную диагностику кардиоваскуляр-ных поражений при диффузной ССД. Также используют магнитно-резонансную томографию, позволяющую уже на ранних стадиях выявить миокардит, в том числе аутоиммунный, у пациентов с ССД.
Существует алгоритм ведения пациентов с ССД и поражением сердца, который включает:
• При ССД-КМ:
- базисную терапию ССК: иммуносупрессию (глюкокор-тикостероиды, цитостатики);
- антиаритмическую терапию (медикаментозную, установку пейсмейкера, проведение аблации);
- ЛАГ-специфическую терапию в случае ЛАГ.
• При макрососудистых поражениях/ИБС:
- фармакотерапию с воздействием на прогноз (ацетилсалициловая кислота, статины, ингибиторы ангиотензинпре-
Способствует улучшению ключевых гемодинамических параметров и толерантности больных к физическим нагрузкам*
Пролонгирует время до клинического ухудшения*
Позитивно влияет
на качество жизни**
бозенекс*|
Бозентан
625м, ,|1
_ 56 ДО
бозенекс*
Бозентан
данные из инструкции по медицинскому применению S.Keogh, et at J Heart Lung Transplant 2007 (VITAL). Реклама, РУЛП-004208 21.03.2017 г. Отпускается no рецепту врача. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией
СОТЕКС
ИНФОРМАЦИЯ Р ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ, МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
Реклама
вращающего фермента, диуретики, антиангинальные препараты и др.);
• воздействие на традиционные факторы риска (контроль массы тела, артериального давления, глюкозы крови, отказ от курения);
• интервенционные методы лечения (при необходимости, как в обычной практике).
Наряду с этим принципиальное значение у больных с ССД и поражением ССС имеет своевременное использование двухступенчатого алгоритма DETECT для раннего выявления признаков ЛАГ и определения показаний к катетеризации правых отделов сердца.
Согласно данным регистра REVEAL прогноз пациентов с ЛАГ-СЗСТ значительно хуже, чем при идиопатической ЛАГ: выживаемость в течение года составляет 86 и 93% при ЛАГ-СЗСТ и идиопатической ЛАГ соответственно.
На сегодняшний день существует 5 классов препаратов для ЛАГ-специфической терапии, направленных на разные терапевтические мишени: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторы фосфодиэ-стеразы 5-го типа, стимуляторы гуанилатциклазы, аналоги простациклина и антагонисты рецепторов простациклина. Современный алгоритм ведения больных ЛАГ основан на оценке риска летального исхода и предусматривает как монотерапию, так и комбинированную терапию, в том числе при ЛАГ-ССД. Разработаны Европейские рекомендации как по стартовой, так и последовательной специфической ЛАГ-терапии (2019 г.), которые основаны на большом числе рандомизированных контролируемых исследований и являются гордостью кардиологического сообщества.
Достойное место в ЛАГ-специфической терапии занимает АРЭ бозентан, имеющий наилучшую доказательную базу при лечении легочной гипертензии (о чем много было сказано в двух предыдущих докладах).
Далее автор обратила внимание слушателей на то, что сегодня предлагается проводить оценку фенотипа пациентов с ЛАГ, что будет способствовать лучшему пониманию популяции пациентов, которые объединены важными клиническими характеристиками и которые по-разному могут отвечать на ЛАГ-специфическую терапию [3]. Например, если для лимитированной формы ССД характерно превалирование вас-кулопатий, прогрессирование ЛАГ, то для диффузной ССД -преимущественно прогрессирование интерстициального заболевания легких и, на втором месте, ЛАГ.
В действующих рекомендациях Ассоциации ревматологов России и Рекомендациях Европейской противоревматической лиги по лечению ССД уделяется внимание особенностям ведения больных с ССД и кардиоваскулярной патологией, включая ЛАГ-ССД, и привлекается внимание к фенотипам па-
циентов с ССД [4, 5]. В частности, сказано, что пациенты с САРЗ/ССД имеют и другую сосудистую патологию (синдром Рейно, дигитальные язвы), представляя собой особый фенотип, который часто имеют также ЛАГ и тяжелые сосудистые поражения, ассоциированные с ССД.
Согласно данным Российского регистра, большая доля больных с ЛАГ в качестве ЛАГ-специфической терапии получают АРЭ, среди которых бозентан занимает 2-е место по частоте назначения после силденафила - 31,6 и 54,5% соответственно [6]. С точки зрения ревматолога такое назначение у пациентов с ССД и поражением ССС совершенно оправдано, поскольку позволяет не только уменьшить скорость прогрессирования ЛАГ, но и воздействовать на прогрессирование феномена Рейно и формирование дигитальных язв. В рекомендациях Ассоциации ревматологов России по ведению больных с ССД, синдромом Рейно без дигитальных язв применение АРЭ не предусмотрено, однако сегодня уже получены доказательства того, что применение бозентана в течение 6 мес в дозе 62,5 мг/сут при диги-тальных язвах и синдроме Рейно способствует улучшению микроциркуляции и тканевой перфузии в сосудах кожи, заживлению язв и уменьшению количества новых язв [7, 8]. Это позволило рекомендовать ингибиторы эндотелина-1 - бозентан 62,5 мг 2 раза в день, далее 125 мг 2 раза вдень (А для предупреждения, В для заживления) в составе комбинированной терапии у пациентов с дигитальными язвами.
Таким образом, на основании изложенного можно дать ответы на вопросы, поставленные в начале данного доклада:
1. Существующий алгоритм диагностики поражения сердца и современные инструментальные методы исследования позволяют четко верифицировать поражение сердца при САРЗ.
2. Специфическая терапия ЛАГ значительно улучшает качество жизни и прогноз пациентов с ЛАГ-САРЗ.
3. Место бозентана также определено как в лечении ЛАГ, несмотря на то, что он перестал быть препаратом выбора 1-й линии, так и в лечении другой сосудистой патологии - синдрома Рейно и дигитальных язв при САРЗ.
В заключение были озвучены проблемы, которые с точки зрения ревматологов существуют сегодня в ведении больных с ЛАГ-СЗСТ:
• Необходимо повысить заинтересованность врача-ревматолога в контроле состояния больного с САРЗ и ЛАГ.
• Проблема межклассового взаимодействия лекарственных препаратов (генно-инженерно-биологические препараты, цитостатики и ЛАГ-специфическая терапия).
• Необходимо врачу-ревматологу представить маршрутизацию больного ЛАГ.
• Нет регистра, учета больных ЛАГ-СЗСТ, что значительно снижает качество оказания помощи больным данной категории.
Литература/References
1. Onat A, Direskeneli H. Excess cardiovascular risk in inflammatory rheumatic diseases: pathophysiology and targeted therapy. Curr Pharm Des 2012; 18 (11): 1465-77. DOI: 10.2174/138161212799504740
2. Попкова Т.В. и др. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. [Popkova T.V. et al. Ateroskleroz pri revmaticheskikh zabolevaniiakh. V kn.: Revmatologiia: natsional'-noe rukovodstvo. Pod red. E.L. Nasonova, V.A. Nasonovoi. M.: GEOTAR-Media, 2008 (in Russian).]
3. Hoeper MM, Apitz C, Grünig E et al. Targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol 2018; 272S: 37-45. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.08.082
4. Рекомендации Ассоциации ревматологов России по лечению ССД. 2016. [Rekomendatsii Assotsiatsii revmatologov Rossii po lecheniiu SSD. 2016. (in Russian).]
5. Рекомендации Европейской противоревматической лиги по лечению ССД. [Rekomendatsii Evropeiskoi protivorevmaticheskoi ligi po lecheniiu SSD (in Russian).]
6. Chazova IE, Arkhipova OA, Martynyuk TV. Pulmonary arterial hypertension in Russia: six-year observation analysis of the National Registry. Ter Arkh 2019; 91 (1): 24-31. DOI: 10.26442/00403660.2019.01.000024
7. Hamaguchi Y, Sumida T, Kawaguchi Y et al. Safety and tolerability of bosentan for digital ulcers in Japanese patients with systemic sclerosis: Prospective, multicenter, open-label study. J Dermatol 2017; 44 (1): 13-7. DOI: 10.1111/1346-8138.13497
8. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011; 70 (1): 32-8. DOI: 10.1136/ard.2010.130658
Симпозиум при поддержке компании «Сотекс».
Symposium sponsored by "Sotex".
