CC BY
5LABORATORY CONTROL OF ANTICOAGULANT PROPHYLAXIS IN PREGNANT WOMEN WITH CARDIOVASCULAR DISEASES
V. Medved, Professor. Head of Department of internal pathology pregnants, State Institution "Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named academic Elena M. Lukyanova of National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
T. Savka, Junior Researcher, Department of internal pathology pregnants, State Institution "Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named academic Elena M. Lukyanova of National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30012021/7402
ABSTRACT
This article examines the effect of anticoagulant prophylaxis on pregnancy, childbirth and the postpartum period in women with heart disease. The main mechanisms of formation of side effects from anticoagulant prophylaxis in pregnant women with diseases of the cardiovascular system were studied by means of laboratory research methods. Have been studied the effects and interaction of different types of anticoagulant prophylaxis and aspirin prophylaxis on primary hemostasis. An algorithm for diagnosing the negative effect of anticoagulants on platelets has been developed. The study examines the possibility of drug correction of the development of side effects from anticoagulant thromboprophylaxis for women with diseases of the cardiovascular system.
Citation: V. Medved, T. Savka. (2021) Laboratory Control of Anticoagulant Prophylaxis in Pregnant Women with Cardiovascular Diseases. World Science. 1(62). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30012021/7402
Copyright: © 2021 V. Medved, T. Savka. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
ARTICLE INFO
Received: 19 November 2020 Accepted: 16 January 2021 Published: 30 January 2021
KEYWORDS
pregnancy, heart disease, low-molecular-weight heparin, warfarin, aspirin, side effect, thrombocytopenia.
Вступ. Венозний тромбоемболiзм е одшею з провщних причин летальносн та швалщизаци в свт. Ризик його розвитку шд час ваптносп та в шсляпологовому перiодi е значно вищий шж в популяци в цшому. За останш 20 роюв спостертаеться збшьшення частоти розвитку тромбоемболiчних ускладнень в акушерськш практищ, i як наслщок збшьшення !х частки в структурi материнсько! смертносп [1-3].
Сучасна стратепя попередження ВТЕ в акушерсга полягае в стратифшаци ризику розвитку тромбоемболiчних ускладнень (ТЕУ) за необхщносп, проведенш медикаментозно! тромбопрофшактики. Одним iз факторiв розвитку венозного тромбоемболiзму (ВТЕ) в акушерськш практищ е наявшсть серцево-судинно! патологи. Незважаючи на численш дослщження впливу кардiально! патологи на переб^ ваптносп та полопв, вщсутш достовiрнi даш щодо впливу антикоагулянтно! профшактики на переб^ ваптносп, полопв та шсляпологовий перюд у дано! групи пащенток [4,5].
Бшьшють сучасних настанов розширяють покази та тривалють застосування медикаментозно! тромбопрофшактики, однак мехашзми розвитку побiчних ефектiв вщ дано! профiлактики та фактори, як сприяють !х розвитку, залишаються дискутабельними [6,7].
Одним з найбшьш небезпечних ускладнень проведення антикоагулянтно! профiлактики е розвиток гепарин-шдуковано! тромбоцитопени (Г1Т).
Умовно Г1Т подiляють на два типи [8]: Г1Т I типу - неiмунна, неiдiосинкритична тромбоцитопенiя та Г1Т II типу - iмунна, iдiосинкритична тромбоцитопенiя.
Механiзм розвитку неiмунного типу Г1Т полягае в здатносп тромбоцитiв посилювати активнiсть тромбоцитiв, що призводить до розвитку компенсаторно! транзиторно!
гшеркоагуляцп. Найбшьш mддатливi до транзиторно1 пперагрегаци незрш та молодi форми тромбоцитiв, яю становлять 20-30% вiд загального пулу [9].
Для Г1Т I характерним е зниження рiвня тромбоцитiв в межах до 30% вщ вихщного рiвня, яке виникае в першi 2 доби пiсля початку прийому гепарину i зберiгаеться протягом 1014 дiб [10]. Виявлення нещюсинкритично1 Г1Т залежить в першу чергу вщ термiну повторного обстеження на кшьюсть тромбоцитiв (максимально на 2-гу та 10-ту добу) та частоти проведення даного обстеження, i становить в середньому 45-60% серед ваптних, як приймають гепарин-вмiснi антикоагулянти. При даному сташ, на фонi фiзiологiчного перебiгу вагiтностi, клiнiчнi прояви вщсутш i терапiя, вiдповiдно, не потрiбна [8].
Нажаль, неiмунна Г1Т е основною причиною вiдмiни антикоагулянтно! профiлактики пiд час вагiтностi. Така ситуащя е вкрай небезпечною оскшьки у пацiентiв, якi отримували антикоагулянти з приводу наявност помiрного чи високого ризику розвитку тромбоемболiчних ускладнень, при необrрунтованiй вiдмiнi гепаринiв зростае ризик розвитку тромбоемболiчних ускладнень [8].
Г1Т II (iмунна, антитiл- асоцшована, iдiосинкратична тромбоцитопенiя) - це клшко-лабораторний синдром для встановлення якого необхщними е дотримання 2-ох критерив:
1. Лабораторний: рiзке зниження рiвня тромбоцитiв на 4-14 добу шсля першого прийому гепарин-вмiсних антикоагулянтiв (зниження рiвня тромбоцитiв на 50% вщ вихщного рiвня).
2. Клiнiчний: розвиток артерiальних або венозних тромбозiв на фош використання гепаринiв [8].
Важливо зазначити, що для дiагностики тромбоцитопени в такому випадку, критерiем е зниження тромбоципв на 50% вщ вихiдного рiвня, i може становити понад 150х10х9/л. [8, 9].
Клшчне значення iмунноl Г1Т полягае у важких наслщках, якi виникають при данш патологи. Так за даними Е. Warkentin й а1., в 35-70% пащенпв виникають тромбоемболiчнi ускладнення, в 20% - iшемiчнi змши, якi виникають внаслiдок тромбозiв призводять до необхщносп ампутаци кiнцiвки, а летальшсть становить майже 30% [8].
Не зважаючи високу клiнiчну значущють Г1Т II проведення лабораторно! дiагностики даного захворювання е досить проблематичним, в бшьшост випадкiв взагалi неможливим i тому зводиться фактично до визначення рiвня тромбоцитiв.
Iмунний генез тромбоцитопени пiдтверджують за допомогою виявлення специфiчних антитiл до тромбоцитiв (PF4-асоцiйованi антитiла), якi виявляють за допомогою полiмеразно-ланцюгово1 реакци або iмунофлюоресцентним методом [10]. Данi методи дiагностики е дороговартiсними i, нажаль, недоступними для рутинно1 ктшчно1 практики. Бшьше того при пiдозрi на антитш-асоцшовану ПТ ситуацiя вимагае вiд клшщиста конкретних дiй протягом першо1 доби з моменту шдозри даного стану.
Окрiм антитiл асоцiйованого механiзму, в розвитку тромбозiв, важливе клiнiчне значення полягае в компенсаторному збшьшенш тромбшу та VIII фактора згортання кров^ а також в рiзкому зниженш кiлькостi та функщонально1 активностi ендогенних антикоагулянтiв (антитромбiна III, проте1на С та протеша S). Саме рiзким зниженням активностi проте1на С, який е вгамш-К залежним антикоагулянтом, пояснюють мехашзм прогресування розвитку тромбозiв та виникнення шюрних некрозiв в разi корекцil гепарино-терапil варфарином [9].
Отже використання варфарину при розвитку антитш-асоцшовано1 ГГТ е вкрай небезпечним. Альтернативою залишаються новi оральнi антикоагулянти (НОАК). Однак даних про використання НОАК шд час вагiтностi е недостатньо для того щоб рекомендувати !х прийом пiд час гестацil. Особливо небезпечним вважаеться використання дано1 групи препара^в в першому триметрi ваптносп та в першу добу шсляпологового перiоду [8,10].
Вивчення проявiв та механiзмiв можливих негативних дiй на оргашзм матерi та плода, розробка диференцшованих дiагностично-лiкувальних алгоритмiв дозволить шдвищити ефективнiсть та материнську i перинатальну безпечнiсть тривало1 антикоагулянтно1 терапil при захворюваннях серцево-судинно1 системи у ваптних.
Мета даного дослщження вивчити особливосп гемостазiограми та показникiв обмiнну юстково1 тканини у пацiенток iз захворюваннями серцево-судинно1 системи (ЗССС) на тлi антикоагулянтно1 профiлактики венозного тромбоемболiзму i на основi отриманих даних розробити диференцшоваш дiагностичнi та лiкувально-профiлактичнi заходи, спрямоваш на своечасне виявлення та корекщю ускладнень вагiтностi, пологiв й шсляпологового перюду та побiчних ефекпв вiд проведено1 антикоагуляцil.
Матерiали та методи.
Вщповщно до поставлених мети i завдань нами проведено обстеження 140 ваптних i3 ЗССС, яю отримували антикоагулянтну профiлактику (АКП): 72 вагiтних жiнки i3 ЗССС (основна група) - застосовували запропоновану нами модифшовану АКП та комплексну терашю з першо1 половини вагiтностi; до групи порiвняння увiйшло 68 жшок i3 ЗССС, з помiрним та високим ступенями ризику розвитку венозного тромбоемболiзму (ВТЕ), яю були скероваш на дообстеження, лiкування та шдготовку до пологiв в ДУ «1ПАГ iм. акад. О.М. Лук'яново1 НАМН Украши» в термiнi 34-38 тижшв вагiтностi, i вiдповiдно отримували, до госпiталiзацiï, лише стандартну АКП. Групу контролю склали 50 здорових ваптних жшок з низьким ризиком розвитку ВТЕ.
Основна група жшок отримувала о^м стандартноï АКП запропоновану нами модифшовану терапiю, яка включала: дезагрегантний препарат - ацетилсалщилову кислоту в дозi 150мг 1 раз на добу перорально, шсля прийому ]_'ж1, з 12 по 36 тиждень ваптностц комбiнований препарат, який регулюе обмiн кальцiю та фосфору в органiзмi - кальцiй- D3, який мютить в однiй таблетцi кальщю карбонат - 1250 мг, що еквiвалентно 500 мг кальцiю, холекальциферол (вгамш D3) - 10 мкг (400 МО) у виглядi концентрату холекальциферолу 4 мг, по 1 жувальнш таблетщ пiд час вечер^ з 16 тижня вагiтностi до полопв; комбiнований препарат, який покращуе стан ендотелiю, мае протизапальний та фiбринолiтичний ефекти -бетаргiн, який мютить в одному саше аргшш - 1000мг та 1000мг бета].'ну, по 1 саше розчиненому в склянщ (100 мл) питноï води кiмнатноï температури двiчi на добу шсля ]_'ж1.
Група порiвняння жшок з ЗССС отримувала виключно стандартну антикоагулянтну терашю.
Кшькють тромбоцитiв визначали при мшроскопи шляхом прямого шдрахунку в камерi Горяева за допомогою фазовоконтрастноï приставки.
Кров для аналiзу функцiональних особливостей тромбоцитiв брали за допомогою широко].' сухоï силiконованоï голки без шприцу з кубiтальноï вени вшьним потоком в центрифужнi силшоноваш пробiрки, потiм ïï змiшували з 3,8 % розчином цитрату натрда в сшввщношенш 9 : 1 i центрифугували при швидкостi 1500 обер^в на хвилину протягом 7 хвилин для одержання тромбоцитно1' плазми. Для одержання плазми, збiдненоï тромбоцитами, кров центрифугували iз швидкiстю 3000 об/ хв. протягом 20 хвилин.
Для вивчення агрегацшно1' активностi тромбоцитiв був використаний фотометричний метод з графiчною реестращею процесiв. Агрегацiю тромбоцитiв реестрували однопроменевим фотоелектроколориметром ФЕ-М i потенцюметром КСП-4. В кювету товщиною 5 мм, яка знаходилась в зеленому св^ловому потощ, вводили 1,5 мл цитратно-тромбоцитарно1' плазми, постiйно перемiшуючи ïï силшонованою мiшалкою, розмiщеною за св^ловим потоком, з швидкiстю 3 об/сек. В якосп iндуктора агрегацiï була використана аденозин-5-дифосфорна кислота (АДФ), розчинена забуференим розчином в концентраци 10-6 ммоль/л. Таким чином отримували графiчне вiдображення агрегацiï тромбоцитiв - агрегатограму. За агрегатограмою розраховували наступнi показники: кут агрегаци тромбоцитiв (КАТ), час агрегаци тромбоцитiв (ЧАТ), рiзницю зниження оптичноï щiльностi плазми (РЗОЩ), висоту агрегаци тромбоцита (ВАТ), час латентноï агрегаци тромбоципв (ЧЛА).
Сумарний вдекс агрегацiï тромбоцитiв (С1АТ) розраховували за формулою M.A. Howard et al. у модифшаци В.Г. Личева.
Визначення функцiональноï активностi рiвня протеïну С було проведено експрес методом, який являе собою модифшащю стандартного методу визначення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ).
Статистичну обробку даних проводили за допомогою пакета програми Microsoft Excel, SPSS- 14.0 for Windows. Для виявлення статистичноï значущосп вщмшностей використовували непараметричний U-критерiй Манна-Уïтнi для незалежних змiнних i критерiй Стьюдента. Вщмшносп мiж аналiзованими показниками вважали достовiрними при рiвнi значимостi р < 0,05.
З метою дослщження функцiональноï активностi тромбоцитiв, проводилось вивчення ix агрегацiйного потенцiалу. На початковому етапi усiм вагiтним було проведено агрегорграму в перший день прийому асшрину. При аналiзi кривих встановлено показники, в межах референтних значень, однак результати обстежень свщчать про активащю судинно-тромбоцитарноï ланки гемостазу у жшок iз ЗССС (таблиця 1).
При aHani3i штенсивносп процесу агрегаци встановлено достовiрну вiдмiннiсть в куп агрегаци тромбоципв (КАТ) - 65,6±1,14о проти 44,7±1,12о - у жiнок групи порiвняння, рiзницi оптично! щiльностi плазми (РОЩП) 28,8±0,38 в основнiй грyпi, проти 27,2±0,39 - у грyпi порiвняння; та в сумарному iндексi агрегаци тромбоцитiв (С1АТ) - 63,8±1,87% в основнш грyпi, проти 71,3±1,74% - в груш порiвняння. Менш виражена рiзниця в показниках, якi вщповщали за швидкiсть агрегацп. Так, у пащенток основно! групи достовiрно нижчою була висота агрегацп тромбоцитiв (ВАТ) - 2,7±0,12см, на вiдмiнy вщ 3,0±0,13см - у грyпi порiвняння; час агрегацп тромбоцитiв (ЧАТ) - 10,5±0,41 хв в основнiй груш, проти 13,5±0,39хв - в груш порiвняння; та час латентно! агрегаци тромбоципв (ЧЛАТ) 28,7 ±0,46с проти 34,4± 0,45с - у ваптних групи контролю.
Таблиця 1. Показники агрегаци тромбоципв у пaцiенток до призначення aспiринопрофiлaктики_
Показник Група жшок
Основнагрупа (n=72) Група пор1вняння (n=68)
Висота агрегаци тромбоципв (см) 2,7±0,12 3,0±0,13
Час агрегаци тромбоципв (хв) 10,5±0,41 13,5±0,39
Час латентно!' агрегаци (с) 28,7±0,46 34,4± 0,45
Кут агрегаци (град.) 65,6±1,14 44,7±1,12
Р1зниця змши оптично!' швидкосп 28,8±0,38 27,2±0,39
Сумарному шдека агрегаци (%) 63,8±1,87 71,3±1,74
В подальшому проводилась оцiнкa ефективностi дезагрегантного ефекту астрину в пaцiенток обох груп на 3-тю добу прийому. Оскшьки АСК призводить до пригнiчення тромбоксан-залежного шляху агрегацп тромбоцитiв на aгрегогрaмi ефективнiсть дози aспiринy встановлюеться при пригшченш друго! хвилi агрегацп та незворотносп процесу агрегацп першо! хвиль При aнaлiзi агрегограм було встановлено, що в 16 (34,1%) ваптних основно! групи та в 9 (21,4%) ваптних групи порiвняння реaкцiя тромбоцитiв на астрин е субоптимальною. Показники агрегограм в обох групах не мали достовiрно!' рiзницi (результати обстеження наведено в таблиц 2), за винятком КАТ - 46,2±1,13о у груш порiвняння проти 43,5±1,12о - у жшок в основно! групи.
Таблиця 2. Показники агрегаци тромбоципв у пащенток на 3-тю добу тсля призначення АСК_
Показник Група жшок
Основнагрупа (n=72) Група пор1вняння (n=68)
Висота агрегаци тромбоципв (см) 2,9±0,13 3,0±0,12
Час агрегаци тромбоципв (хв) 12,8±0,40 13,4±0,41
Час латентно!' агрегаци (с) 32,6±0,46 33,7± 0,45
Кут агрегаци (град.) 43,5±1,12 л 46,2±1,13
Р1зниця змши оптично!' швидкосп 27,8±0,37 27,3±0,38
Сумарному шдека агрегаци (%) 70,9±1,82 71,2±1,78
Примпка А - рiзниця достовiрнa вiдносно групи порiвняння (p<0,05)
З метою досягнення ефективно! дезагрегатно! ди, було проведено ескалащю дози аспiрину до 150 мг на добу. З метою встановлення асшринорезистентносп, через двi доби тсля збшьшення дози АСК було повторно проведено дослщження агрегацшного потенщалу тромбоцитiв. При аналiзi агрегограм було встановлено, що в 4 (5,6%) ваптних основно! групи та в 5 (7,6%) пащенток групи порiвняння збер^аеться зворотнш характер друго! хвилi агрегаци що свщчить про ютинну резистентнiсть даних пацiентiв до астрину.
Отже можна висновок, що призначення АСК мае позитивний ефект на судино-тромбоцитарний гомеостаз у ваптних iз ЗССС; тд час ваптносп найбшьш оптимальним е призначення асшринопрофшактики в дозi 150мг на добу, оскшьки при такому дозувант частота субоптимально! реакци мiнiмiзуеться, а потенщювання гшеркоаляторно! транзиторно! тромбоцитопени не е вираженою. Частота розвитку аспiринорезистентнотi у ваптних iз ЗССС е достовiрно вищою нiж у здорових жшок, свщчить про напружешсть компенсаторних механiзмiв первинного гемостазу в дано! групи жшок i е одним iз додаткових факторiв призначення антикоагулянтно! профшактики данш групi вагiтних.
З метою встановлення основних закономiрностей впливу антикоагулянта на концентращю тромбоцитiв проведено анатз результатiв клiнiко-лабораторних обстежень, пiд час ваптносп та в пiсляпологовому перюдь
Варто зазначити, що пацiенткам основное' групи та групи контролю дослщження кровi на концентрацiю тромбоцитiв проводилось тд час вагiтностi: в 1-й день поступлення в стащонар, на 10-й, 20-й день отримання АКТ, в 36-38 тижшв гестацл, в 1-у добу та в шсляпологовому перiодi - на 1-у та на 10-у добу.
Жшкам групи порiвняння дослiдження проводилось лише в 36-38 тижшв гестацл, в 1-у добу та в шсляпологовому перiодi - на 1-у та на 10-у добу. Результати отриманих результата наведет в таблиц 3.
Таблиця 3. PiBeHb тромбоцитiв у обстежених жшок в pi3Hi термiни ваптносп та в пiсляпологовому перiодi_
Час обстеження Значення показника по групах обстежених жшок
Основнагрупа n=72 Група пор1вняння n=68 Контрольна, n=50
1-ий день (212,3±3,2)Л - 271,5±3,2
10-ий день (192,8±3,2)л - 272,4±2,7
20-ий день (201,4±3,3) л - -
36-38 тижшв (173,7±3,5 ) л* (164,4±3,3)л 205,7±3,1
2-га доба ШШ (179,6±3,2) л* (168,9±3,4)л 195,3±3,5
10-та доба ППП (183,4±3,1)л (188,1±3,5)л 201,7±3,2
Примггка. л Р1зниця достов1рна в1дносно контрольно! групи, р<0,05; * - р1зниця достов1рна в1дносно групи пор1вняння, р<0,05;
Концентращя тромбоцитiв була достовiрно нижчою у жшок основно! групи: (212±3,2) х10 9/л проти (271,5±3,4) ><10 9/л - в контрольнiй rpyni. Таким чином можна зробити висновок, що тд час вагiтностi у жшок i3 ЗССС спостерiгаються штенсивш адаптативнi процеси судинно-тромбоцитарного гемостазу. На початку АКП, спостерiгаeться поступове зниження рiвня тромбоцитiв, яке утримуеться протягом перших 10-ти дшв. Така тенденщя спостерiгаeться, як у жшок i3 високим ризиком розвитку ВТЕ, так i в пацiенток з помiрним ризиком, в основнiй грyпi. Використання НМГ, як антикоагулянтно! профiлактики тд час вагiтностi окрiм основного антитромботичного ефекту призводить також до бшьш виражених змiн в сyдино-тромбоцитарнiй ланщ гемостазу, що вiдображаеться в пперкоагуляторному транзиторному зниженнi концентрацл тромбоцитiв на 10-20 %.
Найбшьш виражене зниження тромбоцита вщбуваеться в III триместр^ коли ефекти антикоагyлянтiв на тромбоцити потенщюються такими компенсаторними механiзмами як гемодилющя i триммiнг тромбоцитiв в плацента В III триместрi концентращя тромбоцита була достовiрно нижча у жшок групи порiвняння: 164,4±3,3 проти 173,7±3,5 в основнiй грyпi, i була достовiрно нижче (в середньому на 22%) за показники у жшок контрольно! групи - 205,7±3,1.
В шсляпологовому перiодi - ефект антикоагулянта потенщюеться пщвищеним споживанням тромбоцита в плацентарнш дiлянцi. Встановлено достовiрно нижчу рiзницю концентрацл тромбоцитiв у пащенток iз ЗССС, якi отримують АКП в порiвнянi iз пащентками групи контролю (179,6±3,2 проти 195,3±3,5). Порiвнюючи отриманi результати в шсляпологовому перiодi виявлено зменшення в рiзницi показникiв мiж основною групою та групою порiвняння 179,6±3,2 проти 167±3,4, тобто рiвень тромбоцитiв в основнш грyпi на 14% вищий за показники в груш порiвняння. Отримаш результати свiдчать про ефективнiсть проведено! медикаментозно! корекцл АКП.
В ytix групах спостерiгаеться поступове збiльшення концентрацл тромбоцитiв на 10-у добу шсляпологового перiодy, показники у основнiй груш та у груш порiвняння суттево не вiдрiзняються (181,5±3,2 та 180,3±3,1 вiдповiдно), але залишаються нижчими за результати отримаш в груш контролю (201,7±3,2).
Серед обстежених жшок у 12 (16,7%) пащенток основно! групи та у 14 (20,6%) групи порiвняння в III тримес^ виявлено концентращю тромбоцита нижче за 150х109/мл. Серед ваптних контрольно! групи аналопчний показник становив 8%.
При ретельному aHani3i piBHiB тромбоципв серед даних ваптних, встановлено наступш 3aKOHOMipHOCTi (табл. 4). 1нтенсившсть розвитку тромбоцитопени була бшьш вираженою у пaцieнток i3 групи поpiвняння: в жiнок основно! групи лише у одше! (1,4%) piвень тромбоцитопени був нижчим за 120*109/мл. Тодi як в груш поpiвняння в половинi всiх випадюв тpомбоцитопенiй piвень тpомбоцитiв становив менше 120*109/мл, з них у 2 (2,9%) < 80*109 мл, що обумовило тимчасову вiдмiнy антикоагулянтно! профшактики в даних пaцieнток, i отже збшьшило ризик розвитку рикошетних тpомбозiв.
Таблиця 4. Показники тромбоцитопени серед обстежених жiнок, абс. ч, (%)
Концентращя тромбоципв Значення показника по групах обстежених жшок
Основна група, n=72 Група пор1вняння, n=68 Контрольна група, n=50
150-120х109/мл 11 (15,3) Л* 7 (10,3) 4 (8,0)
119-80х109/мл 1 (1,4)* 5 (7,6) -
<80х109/мл - 2 (2,9) -
Примггка. л Р1зниця достов1рна вщносно контрольно! групи, р<0,05; * - р1зниця достов1рна вщносно групи пор1вняння, р<0,05;
Тромбоцитопешя пiд час вагiтностi е досить частим явищем, при цьому в понад 80 % даний стан е гестацшно обумовленим станом, який не потребуе корекци.
Антикоагулянти та дезагрегантнi препарати сприяють бшьш вираженому зниженню концентраци тромбоцитiв. Серед обстежених жшок, якi пiд час ваптносп приймали антикоагулянти у 18,6 % (26 випадюв) було встановлено тромбоцитопешю.
Враховуючи високу частоту розвитку даного побiчного ефекту та вагоме ктшчне значення гепарин^ндуковано! тромбоцитопени доцшьним е створення ранньо! дiагностики та корекци даного стану.
Гепарин-шдукована тромбоцитопешя (Г1Т) - рiдкiсне, тяжке ускладнення гепаринотерапи яке призводить до виникнення тяжких форм венозних та/або артерiальних тромбозiв iмунного генезу на фош рiзкого зниження рiвня тромбоцитiв [8].
З метою виключення даного стану дослщжувалась динамiка зниження рiвня тромбоцитiв у даних пацiентiв за останш 4 тижнi. З огляду на патогенез розвитку Г1Т II, в третьому триместрi, в цшьову групу обстеження було включено 57 пащенток (40,7%) iз ЗССС, яю входили до основно! групи та групи порiвняння, враховуючи зниження рiвня тромбоцитiв на 30% i бшьше протягом останнiх 4 тижнiв. Отриманш результати в процесi проведення даного до^дження лягли в основу побудови алгоритму вщмши антикоагулянтiв при пiдозрi на Г1Т II (рис. 1).
Рис. 1. Алгоритм вгдмти низькомолекулярних гепаримв при тдозрг на тромбоцитопешю
¡мунного генезу
Етапи проведеного дослщження:
1. Формування цiльовоï групи - включено 57 пащенток (40,7%) iз ЗССС, яю входили до основноï групи та групи порiвняння, враховуючи зниження рiвня тромбоцитiв на 30% i бшьше протягом останшх 4 тижнiв.
2. З цiльовоï групи виключено 31 пацiентку, оскшьки рiвень тромбоцитiв у них становив понад 150*109/мл. Таким чином дослщження на ймовiрнiсть розвитку Г1Т II проведено у 26 (18,6%) ваптних.
3. Даним пащенткам проведено скриншговий тест оцiнки порушень в систем протеïну С в плазмi кровi людини клоттiнговим методом: проведено шкубащю нормальноï плазми з активатором (отрутою щитомордника Agkistrodon сontortrix). Дана реакщя викликае активацiю ендогенного протеïну С i протешу S, що подовжуе час згортання нормальноï плазми в тест активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Без додавання активатора АЧТЧ цiеï ж плазми не змшено. Таким чином на основi часу змши АЧТЧ можна експрес-методом визначити функщональну активнiсть ендогенних антикоагулянтiв i на основi отриманих даних виключити розвиток Г1Т II. Серед обстежених пащенток в жодному випадку не було дiагностовано патологiчне зниження рiвня протеïну С, що дае можливють виключити пiдозру на ПТ II типу.
4. При наявносп патолопчних значень рiвня протеïну С, рекомендовано припинити призначення НМГ, перейти на НОАК та провести iмуноферментний метод визначення рiвня антитiл до тромбоцита в плазмi кровi.
При аналiзi клiнiчного перебiгу вагiтностi, пологiв та тсляпологового перiоду у обстежених жшок не було виявлено факту розвитку тромбоемболiчниx ускладнень, що свiдчить про ефектившсть проведеноï тромбопрофiлактики.
Обговорення результапв.
У жiнок iз ЗССС спостерпаються бiльш виражене напруження компенсаторних меxанiзмiв судинно-тромбоцитарного гемостазу.
Використання антикоагулянтноï профшактики пiд час вагiтностi окрiм основного антитромботичного ефекту призводить також до бшьш виражених змiн в судино-тромбоцитарнiй ланцi гемостазу, що вщображаеться в гiперкоагуляторному транзиторному зниженнi концентраци тромбоцитiв на 10-20 %.
Найбшьш виражене зниження тромбоцита вщбуваеться в III триместр^ коли ефекти антикоагулянта на тромбоцити потенщюються такими компенсаторними мехашзмами як гемодилющя i триммшг тромбоцита в плаценп.
Збшьшення рiвня тромбоцитiв на 14% у жшок основноï групи свiдчить про ефектившсть запропонованоï схема корекци АКП, вона дозволяе зменшити частоту та штенсившсть тромбоцитопени у вагiтниx iз ЗССС.
Призначення АСК мае позитивний ефект на судино-тромбоцитарний гомеостаз у ваптних iз ЗССС. Пщ час ваптносп найбiльш оптимальним е призначення асшринопрофшактики в дозi 150 мг на добу, оскшьки при такому дозуванш частота субоптимальноï реакци мiнiмiзуеться, а потенщювання гiперкоаляторноï транзиторноï тромбоцитопени не е вираженим.
Враховуючи високу частоту розвитку тромбоцитопени у ваптних iз ЗССС, яю отримують антикоагулянти, необхщно проводити диференцiальну дiагностику, з метою виключення розвитку тромбоцитопени iмунного генезу.
Висновки.
1. У жiнок iз ЗССС встановлено напруження компенсаторних можливостей судино-тромбоцитарного гемостазу.
2. Проведення дезагрегантноï та антикоагулянтноï терапи потенцiюе данi процеси.
3. Позитивний ефект вщ проведеноï медикаментозноï корекци антикоагулянтноï профiлактики, дозволяе рекомендувати ïï використання для ваптних iз ЗССС.
4. Висока частота розвитку тромбоцитопени при проведенш антикоагулянтноï та дезагрегатноï тромбопрофiлактики, потребуе подальшого вивчення меxанiзмiв формування даного стану та розробки методiв профiлактики його розвитку.
5. Запропонований алгоритм дiагностики iмунноï тромбоцитопени дозволив продовжити ефективну тромбопрофiлактику.
^ITEPATyPA
1. RCOG. Green-top Guideline No. 37a (April 2015). Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium. Great Britain. Retrieved from https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf
2. Bates S. et al. (2012) American College of Chest Physicians. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: Chest. 2012 Feb;14l(2 Suppl):e691S-e736S. DOI: 10.1378/chest.11-2300.
3. Watson H, Davidson S and Keeling D (2012) Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia: second edition. Br J Haematol. 2012 Dec;159(5):528-40. DOI: 10.1111/bjh.12059. Epub 2012 Oct 9.
4. Centre for Maternal and Child Enquiries (CMACE). Saving Mothers' Lives: Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-08. The Eighth Report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. BJOG 2011 Apr;66(4):243-6. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2011.06689.x. Epub 2011 Mar 2.
5. Samama C et al. (2006); Committee for Good Practice Standards of the French Society for Anaesthesiology and Intensive Care (SFAR). Venous thromboembolism prevention in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur J Anaesthesiol. 2006 Feb;23(2):95-116. DOI: 10.1017/S0265021505002164.
6. Vera Regitz-Zagrosek et al. (2018) 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy: The Task Force for the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal, Volume 39, Issue 34, 07 September 2018, Pages 3165-3241, Retrieved from https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy340
7. European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis. Retrieved from
https://www.angiolife.com.ua/media/pages/files/2021/ESVS%20Clinical%20Practice%20Guidelines%20o n%20the%20Management%20of%20Venous%20Thrombosis%202021 .pdf
8. Farm M et al. (2017) Evaluation of a diagnostic algorithm for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Thromb Res. 2017 Apr; 152:77-81. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.02.015. Epub 2017 Feb 24.
9. Liederman Z, et al. (2019) Heparin-induced thrombocytopenia: An international assessment of the quality of labor testing. J Thromb Haemost. 2019 Dec;17(12):2123-2130. DOI: 10.1111/jth.14611. Epub 2019 Sep 25.
10. Gowthami M. Arepally (2017) Heparin-induced thrombocytopenia. J Blood (2017) 129 (21): 2864-2872. Retrieved from https://doi.org/10.1182/blood-2016-11-709873
