CC BY
31
Лабораторная диагностика у различных групп населения юга Западной Сибири при зобной эндемии
Аппельганс Т.В.\ Маклакова Т.П.2
Laboratory diagnostics at various groups of the population of Western Siberia south at thyroid gland pathology
Appelgans T.V., Maklakova T.P.
1 Городская клиническая больница №1, г. Новокузнецк
2 Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей, г. Новокузнецк
© Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П.
Обследовано коренное население Горного Алтая и славянское население Кузбасса с патологией щитовидной железы. Составлены прогностические алгоритмы оценки периферического действия гормонов щитовидной железы. Алгоритмы обследования больных с диффузным зобом могут быть рекомендованы для практического использования. Для мониторинга аутоиммунной патологии щитовидной железы прогностическое значение имеет оценка количественного соотношения тиреотропного гормона, а2-макроглобулина и ин-терлейкина-6 в сыворотке крови.
Ключевые слова: щитовидная железа, эутиреоз, аутоиммунная патология, алгоритмы, цитокины, макроглобулины.
The indigenous population of Mountainous Altai and the Slavic population of Kuzbas Region with a thyroid gland pathology is surveyed. Prognostic algorithms of an estimation of peripheric action of hormones of a thyroid gland are made. Algorithms of inspection of patients with a diffusive struma can be recommended for practical use. For monitoring of an autoimmune pathology of a thyroid gland the estimation of a quantitative parity of a thyritropic hormone, an a2-macroglobulins and IL-6 in blood serum has prognostic value.
Key words: thyroid glands, euthyroidism, autoimmune pathology, algorithms, cytokines, macroglobulins.
УДК 616.441-071(571.1)
Введение
Известно, что при нарушениях в эндокринной системе изменяются все обменные процессы организма как первично, так и вследствие адаптационно-приспособительных механизмов. Оценка количественных показателей лабораторного исследования производится врачом-специалистом путем сопоставления с данными нормы. Интервалы нормальных значений определяют, обследуя большие массивы практически здорового населения с проведением статистических расчетов [6, ю, 12]. Полученные интервалы бывают достаточно большими, и при наблюдении за пациентом изменения того или иного параметра могут оставаться внутри интервала нормы как при
положительной, так и при отрицательной динамике течения патологического процесса.
Население Западной Сибири неоднородное. Имеются регионы, где проживают коренные народности, а также территории, заселенные пришлым, как правило славянским, населением. Комплексное обследование популяций, отличающихся друг от друга по этническому происхождению и условиям проживания, в состоянии внести значительный вклад в объяснение этиологии и патогенеза заболеваний [4, 7]. Существует множество доказательств того, что представители коренных и некоренных национальностей имеют значительные различия в наборе факторов риска и механизмах разви-
тия различных патологических процессов, в том числе и заболеваний щитовидной железы.
Цель настоящего исследования — оценка параметров гемограммы, сывороточных белков и показателей гуморального иммунитета при диффузном зобе и аутоиммунном тиреоидите у различных групп населения юга Западной Сибири.
Материал и методы
Опытные группы были сформированы в Горном Алтае из числа сельского коренного взрослого населения с тиромегалией, в Кузбассе — из славянского населения европеоидной расы, проживающего в регионе более ю лет. Основным критерием включения в группы было наличие зоба, выявляемого пальпаторно и при ультразвуковом исследовании. Критериями исключения являлись сопутствующая эндокринная патология (сахарный диабет, заболевания надпочечников и ожирение), тяжелая соматическая патология печени и почек, а также аллергические заболевания. Формирование опытных и контрольных групп осуществляли врачи-эндокринологи как в условиях экспедиции в Горном Алтае, так и в эндокринологическом отделении городской клинической больницы № 1 г. Новокузнецка. Всего было обследовано 887 пациентов, из них теленгитов Алтайского высокогорья — 146 человек, алтай-кижи Алтайского низкого-рья — 175 человек, представителей славянского населения юга Кузбасса — 252 человека. Контрольную группу составили 108 человек: 27 теленгитов, 37 алтай-кижи и 44 жителей Кузбасса. Группы были сопоставимы по полу и возрасту: 83% составляли женщины в возрасте 18—65 лет (средний возраст 38—44 года), которые на момент обследования были признаны практически здоровыми.
Функциональная оценка щитовидной железы (ЩЖ) проводилась по уровню тиреотропного гормона и гормонов ЩЖ — свободного и общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3) иммуноферментными методами (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Гемограмма оценивалась стандартными рутинными методами с
подсчетом лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов и ретикулоцитов. Определение концентрации лактоферрина (ЛФ) в сыворотке крови выполнялось твердофазным иммунофер-ментным методом на тест-системах «Лактофер-рин-стрип» (ЗАО «Вектор-Бест») по инструкции изготовителя. Результаты иммуноферментного анализа (ИФА) регистрировали на микропланшетном ридере «Bio-Rad 3550-UV» («Bio-Rad Lab.»,
США). Уровень гаптоглобина (ГБ) определяли иммунотурбидиметрическим методом с использованием моноспецифических кроличьих антисывороток против данного белка [5]. Гуморальный иммунитет оценивался по концентрации общих иммуноглобулинов (ig) основных классов (g, а, м) методом радиальной иммунодиффузии в геле. Количество органоспецифических антител (АТ) к тиреоглобулину и тиреопероксидазе определялось иммуноферментным методом ЗАО « Алкор - БИО » (Россия). Концентрацию а2-макроглобулина (МАГ) и ассоциированного с беременностью а2-гликопротеина (ПАГ) в сыворотке крови исследовали методом низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифических антисывороток против данного белка [2, 5].
Для определения большей части общепринятых биохимических показателей применяли наборы фирмы «Spinreact» (Испания) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «stat-
FAX 1904 + » с проточной кюветой «Mosquito» («Awareness Technology Inc.», США). Сывороточные регулятор-ные пептиды интерлейкины-i, -2, -6 (ИЛ-i, -2, -6), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интер-ферон-у (ИФН-у) определялись методом ИФА наборами фирм «Протеиновый контур » и «Вектор- Бест» (Россия).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ spss 13.0. и 15.0.
Диагностическая информативность лабораторных тестов оценивалась методом бинарной логистической регрессии с графическим отображением данных в виде ROC-кривых (receiver-operator characteristic curve). На Roc-кривых по оси ординат обозначена частота истинно положительных результатов (чувствительность), по оси абсцисс — частота ложноположительных ре-
зультатов (1 минус специфичность) по всему диапазону точек разделения. Значения по осям соответствуют вероятностям от о до i (от о до ioo%). Для чувствительных тестов площадь кривой будет приближаться к о или 100%, а для нечувствительных — к 50%. Для выявления степени значимости лабораторных тестов использована бинарная логистическая регрессия с функцией последовательного исключения или включения признаков и оценки вклада каждого лабораторного параметра в распознавании заданного образа в парных группах «опыт — контроль». При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации ggp «Статистические принципы для клинических исследований» (ich
Guidelines // Good Clin. Pract. J. 1998. V. 5. № 4. P. 27—37).
Результаты представлены в виде среднего арифметического значения M и ошибки среднего значения m. Определялась медиана Ме с пределами колебаний 25—75%.
Результаты и обсуждение
У практически здоровых лиц, включенных в контрольную группу, средние значения гормонов соответствовали референтным уровням, рекомендованным производителями использованных для работы реагентов (« Вектор-Бест»), и были практически одинаковыми у мужчин и женщин внутри выделенных этнических групп. Однако у практически здоровых теленгитов выявлено снижение общего Т4 в сыворотке крови в i,78 раза по сравнению со здоровыми алтай-кижи и в 1,75 раза — по сравнению с жителями Кузбасса (табл. 1).
Теленгиты с патологией ЩЖ сохраняли пониженный уровень общего тироксина по сравнению с соответствующими группами алтай-кижи и славян. У теленгитов с эутиреоидным зобом уровень общего тироксина был ниже, чем у алтай-кижи, в 1,66 раза и в 1,30 раза при гипотиреоидном зобе. У славянского населения южного Кузбасса по сравнению с теленгитами при эутиреоидном зобе уровень Т4 был выше в 1,62 раза. Уровень свободного тироксина у теленгитов был также ниже и составил
(10,05 ± 0,57) пмоль/л против (17,1 ± 0,78) пмоль/
л группы алтай-кижи и (16,8 ± 0,51) пмоль/л славян.
Влияние дефицита йода на организм человека полностью подчиняется третьему закону биогеохимии [8]: биологические эффекты дефицита микроэлемента в биогеохимической пищевой цепи проявляются последовательно. В результате эволюционно выработанных механизмов адаптации 80—90% индивидуумов приспосабливаются к данному дисбалансу, и лишь 5—20% популяции не способны справиться с регуляцией метаболических процессов и развивают эндемическую патологию [1, з]. С клинической точки зрения эндемический зоб на протяжении многих лет может быть эутиреоидным, т.е. протекать без нарушения функции щитовидной железы. Уровень ТТГ крови у таких больных остается в пределах нормы, поскольку адаптация к йоддефициту приводит к установлению равновесия на новом уровне — эутиреоидное состояние сохраняется за счет увеличения объема щитовидной железы. Когда же ее компенсаторные возможности оказываются исчерпанными, развивается гипотиреоз и другие йоддефицит-ные заболевания. Субклинический гипотиреоз в подавляющем большинстве случаев вообще не имеет клинических проявлений, которые бы позволили его заподозрить, однако имеется определенная метаболическая перестройка организма. При сопоставлении этих фактов с данными многих проспективных исследований о том, что даже субклинический гипотиреоз может иметь достаточно серьезные последствия [9, 11], возникает закономерный вопрос о целесообразности скрининга гипотиреоза у взрослых в йоддефицитных регионах.
В группах пациентов с диффузным зобом (компенсированная тиромегалия) не отмечалось изменений гормонального фона, хотя у теленгитов Горного Алтая выявлены отклонения в параметрах гемограммы и в данных белкового обмена, что связано, вероятно, с включением компенсаторно-адаптационных механизмов. Логично предполагать, что экстремальные условия проживания накладывают свои особенности на фор-
мирование клинических проявлений микроэле-ментозов.
Результаты диагностической эффективности и использование метода бинарной логистической регрессии позволили выделить наиболее информативные лабораторные параметры и рассчитать их пороговые значения для лиц с диффузным эутиреоидным зобом и аутоиммун-
ным тиреоидитом с гипотиреозом. Полученные при анализе информативные лабораторные тесты сгруппированы в виде прогностических алгоритмов для оценки периферического действия гормонов щитовидной железы. Для каждого лабораторного параметра были определены пороговые интервалы значений для жителей различных районов региона (рис. 1).
Таблица 1
Уровни гипофизарно-тиреоидных гормонов в различных этнических группах, М ± т, Ме (25—75% пределы колебаний)
Высокогорный Алтай Низкогорный Алтай Южный Кузбасс
Гормон Теленгиты (27 человек) Ме (Q25—0,5) Алтай-кижи (32 человека) Ме (Q^—Q^) Славяне (44 человека) Ме (0,5—0^5)
ТТГ, мМЕ/мл Общий Тз, нмоль/ л
Общий Т„, нмоль/ л
2,08 ± 0,33 2,15 ( 1,3—2,8 )
2,17 ± 0,20 1,8 ( 1,2—2,0 )
67,03 ± 3,20
58,0 (46,0—64,0)
1,80 ± 0,30 2,27 ± 0,25
114,03 ± 5,25*
2,12 (1,3—3,1) 1,98 (1,64—2,7)
99,7 (80,5—106,3)
1,62 ± 0,42 1,64 ± 0,56
117,6 ± 4,25**
1,8 (1,2—3,1) 1,8 (1,58—2,5)
103,3 (95,6—116,5)
* Отмечены достоверные отличия алтай-кижи. ** Достоверные отличия славян от теленгитов (критери й
ДЗ эутиреоз; ТТГ менее 4,0 мМе/л
Гематологические параметры
Моноциты более
(4,71 ± 0,45)%
Белковые маркеры
a-макроглобулин менее (2,96 ± 0,15) г/л
ПАГ
(0,013
Иммуноглобулины общие
более
± 0,001) г/л
N
IgG менее
4 СО ± 0,77) г/л
IgA менее
( 2,08 ± 0,15) г/л
Ч )
igM менее
(1,58 ± 0,12) г/л
Рис. 1. Адаптированные алгоритмы при эутиреоидном зобе для теленгитов высокогорного Алтая
В табл. 2 представлены основные диагностические тесты и для всех изученных групп составлены алго-
Стьюдента, р < 0,001).
ритмы. Следует отметить присутствие для всех групп населения в числе информативных тестов до, но у жителей Алтая при эутиреоидном зобе концентрация до снижается, а у жителей Кузбасса — повышается. Если у жителей высокогорья при эутиреоидном зобе одним из наиболее информативных тестов является МАГ, то у жителей низкогорья и Кузбасса ЛФ и АТ.
Особого внимания в изучаемых этносах заслуживают изменения белков из семейства макроглобулинов. У теленгитов высокогорного Алтая при эутиреоидном зобе имеет место снижение МАГ и повышение ПАГ, тогда как у славянского населения Кузбасса более выражено увеличение концентрации ПАГ, у алтай-кижи указанные показатели не имеют статистически значимых отличий. Данная особенность, возможно, обусловлена влиянием природно-климатических условий на теленгитов и антропогенных — на славянское население Кузбасса.
При АИТ у всех обследованных лиц является информативным определение специфических антител к ЩЖ. У теленгитов по данным логистической регрессии выявлена значимая роль определения концентрации МАГ, а у алтай-кижи и жителей Кузбасса — ЛФ. У всех обследованных изменяется концентрация общих им-
муноглобулинов по сравнению с контролем (табл. з).
Таблица 2
Лабораторные тесты и пороговые значения при диффузном зобе
Теленгиты Алтай-кижи Славяне
Эутиреоз Гипотиреоз Эутиреоз Гипотиреоз Эутиреоз Гипотиреоз
МАГ > |дв > |дА МАГ (2,96 ± 0,15) г/л** 1дв (15,48 ± 0,77) г/л** |дА (2,08 ± 0,51) г/л** |дА > МАГ > |дв |дА ( 2,20 ± 0,21 ) г/л** МАГ ( 3,04 ± 0,21 ) г/л** 1дв (16,79 ± 1,35) г/л** |дв > ЛФ > |дА 1дв (14,43 ± 0,64) г/л** ЛФ (1,16 ± 0,06) мкг/мл** |дА (2,26 ± 0,18) г/л** |дв > |дА > ЛФ |дв (14,14 ± 0,60) г/л** |дА (2,34 ± 0,11) г/л ** ЛФ (1,13 ± 0,14) мкг/мл** АТ > ЛФ > |дО АТ (2,42 ± 0,08) г/л** ЛФ ( 1,54 ± 0,08 ) г/л* |дв (11,41 ± 0,38) г/л* ЛФ > АТ > |дО ЛФ (0,89 ± 0,08) мкг/мл** АТ (2,39± 0,10) г/л** |дв ( 12,43 ± 0,46) г/л*
* Повышение концентрации лабораторного теста по сравнению с группой контроля. ** Снижение концентрации лабораторного теста по сравнению с группой контроля.
Таблица з
Значимость и пороговые значения лабораторных тестов для жителей различных регионов при АИТ
Теленгиты Алтай-кижи Славяне
|дА > АТ |до > МАГ |дО > ЛФ > АТ |д М АТ ТГ > ЛФ > |дО
|дА (2,20 ± 0,21 ) г/л* |дв (15,2 ± 0,86) г/л** АТ ТГ (2 68,05 ± 77,11) ед*
АТ |дО ( 10,41 ± 1,34) кг/мл* ЛФ (0,90 ± 0,09) г/л** ЛФ (0,86 ± 0,06) г/л**
МАГ (3,19 ± 0,17) г/л** АТ |д М (4,5 ± 0,28) мкг/мл* |дв (10,1 ± 0,35) г/л*
* Повышение концентрации лабораторного теста по сравнению с группой контроля. ** Снижение концентрации лабораторного теста по сравнению с группой контроля.
При аутоиммунном процессе наработка специфических антител и запуск аутоиммунных процессов возникает вследствие нарушения ре-гуляторных механизмов, поэтому у группы представителей Кузбасса с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ дополнительно было проведено комплексное определение цитокинов, белков из семейства макроглобулинов и острофазных белков. Значимость определения цитокинов при АИТ и диффузном токсическом зобе (ДТЗ) путем построения Roc-кривой позволило выявить наибольшую чувствительность определения концентрации ИЛ-6 для лиц с АИТ по сравнению с контрольной группой в паре АИТ — контроль при анализе с последовательным включением (исключением) лабораторных параметров.
Для АИТ значимость цитокинов и специфических белков при анализе методом логистической регрессии была следующей: ИЛ-6 > ЛФ > ГБ > АТ > ФНО-а > ИФН. Для ДТЗ также в число наиболее информативных тестов вошли цитокины и белки со следующей последовательностью включения признаков в методе бинарной
логистической регрессии ФНО-а > ИФН > ИЛ-6 > АТ > ЛФ > ГБ. Таким образом, при аутоиммунной патологии ЩЖ (АИТ и ДТЗ) в число трех наиболее информативных параметров входит ИЛ-6. У больных АИТ пороговое значение для ИЛ-6 составило (28,0 ± 1,72) пг/мл, а при ДТЗ его концентрация отмечена на уровне (20,6 ± 1,18) пг/мл (р < 0,001). ФНО-а у больных с АИТ имел пороговое значение (2,4 ± 0,27) пг/мл, а с ДТЗ — (1,2 ± 0,22) пг/мл (р < 0,032); ИФН при АИТ составил (23,7 ± 4,73) пг/мл, а при ДТЗ — (16,9 ± з,60) пг/мл (р < 0,001). Таким образом, изменение цитокинового профиля при аутоиммунной патологии щитовидной железы чутко реагирует как на возникновение состояния аутоагрессии (достоверные отличия уровня цитокинов с группой контроля), так и на функциональную активность щитовидной железы при ее гипо- (АИТ) или гиперфункции (ДТЗ).
На основании полученных данных разработана схема развития аутоиммунной патологии щитовидной железы. Ключевые моменты схемы и ее отличия от уже описанных патогенетических механизмов заключаются в том, что дока-
Аутоиммунная патология ЩЖ
t>
Ф
Цитокины и макроглобулины
Морфологическа я перестройка ЩЖ
Общие и специфические антитела
зана роль белков острой фазы воспаления, в частности, макроглобулинов и их взаимодействия с интерлейкинами (особенно с ИЛ-6) при возникновении аутоагрессии. Функциональная активность ЩЖ при ее аутоиммунном поражении будет зависеть от количественного соотношения ТТГ, МАГ и ИЛ-6. На основе полученных результатов по количественному составу цито-кинов, концентрации белков-макроглобулинов, острофазных белков и клеточного состава периферической крови и щитовидной железы для жителей юга Западной Сибири установлена возможная цепочка развития аутоагрессии при патологии ЩЖ. Утрата иммунологической толерантности для щитовидной железы возможна уже при эутиреоидном зобе. При увеличении количества ИЛ-6 и образовании быстрого (fast) МАГ инициируется синтез органоспецифических антител. Появляются изменения в иммуно-компетентных клетках периферической крови ( моноцитах и лимфоцитах) и миграция их в щитовидную железу. В ЩЖ возникают морфологические признаки аутоиммунного процесса. В то же время в самой щитовидной железе могут вырабатываться биологически активные вещества, поддерживающие аутоиммунный процесс, поэтому этапы развития аутоагрессии на диаграмме представлены в виде замкнутого цикла (рис. 2).
ГЛ АО
i Иммунно- I компетентные клетки
Рис. 2. Этапы развития аутоагрессии при патологии ЩЖ
На каждый этап могут оказывать влияние внешние и внутренние факторы, особенно длительно действующие на организм человека экстремальные климатические и неблагоприятные экологические условия проживания.
Реализация многочисленных факторов экстремальных условий высоко- и низкогорья Алтая может осуществляться посредством интегрирующего влияния иммунной системы (рис. 3).
Рис. з. Участие регуляторных пептидов и белков острой фазы воспаления при аутоиммунной патологии щитовидной железы
Иммунная система имеет многочисленные двусторонние связи с другими жизнеобеспечивающими системами, и в первую очередь с ЦНС и эндокринной системой. На мембране иммунокомпетентных клеток имеются рецепторы к нейромедиаторам и гормонам, а выброс этих соединений в кровь и ткани включает ответную реакцию чувствительных к ним клеток. Провоцирующими факторами могут быть случаи возникновения ситуаций, требующих повышенного количества белков острой фазы ( например, острые воспалительные процессы). Недостаток и количественный дисбаланс регулятор-ных пептидов компенсируется продукцией их клетками фолликулярного эпителия с последующей реализацией повреждающего действия органоспецифических антител и, возможно, избытка регуляторных пептидов.
Имеющийся в настоящее время в лечебной сети арсенал лабораторных тестов используется клиницистами не в полной мере, поскольку разработаны стандарты назначения исследований, которые, с одной стороны, позволяют сэкономить время врача, но, с другой стороны, лишают его возможности иметь дополнительную информацию о состоянии организма больного
человека. Несомненно, нужен поиск дополнительных методов оценки полученной информации о функциональном состоянии организма, основанных на расчете доверительных интервалов, использовании связей между признаками, интегративных коэффициентов и индексов, или использования адаптированных диагностических алгоритмов. Реализация данных положений позволит оценивать состояние организма пациента адекватно средовым моментам с использованием объективных количественных результатов лабораторных параметров.
Выводы
В результате проведенного расследования сделаны следующие выводы:
1. Предложенные алгоритмы могут использоваться для раннего выявления метаболических нарушений при патологии щитовидной железы и своевременном назначении лечебных или профилактических мероприятий.
2. Для мониторинга аутоиммунной патологии щитовидной железы прогностическое значение имеет оценка количественного соотношения ТТГ, МАГ и ИЛ-6 в сыворотке крови.
3. При оценке периферического действия гормонов щитовидной железы следует учитывать условия проживания и исходный гомео-стаз организма человека.
Литература
1. Агаджанян Н.А., Велданова М.В., Скальный А.В. Экологический портрет человека и роль микроэлементов. М., 2001. 236 с.
2. Веке Б. Ракетный иммуноэлектрофорез // Руководство по количественному электрофорезу: Методы и применение. М.: Мир, 1977. С. 58—73.
3. Велданова М.В., Скальный А.В. Йод — знакомый и незнакомый. М., 2001. 112 с.
4. Догадин С.А. Особенности углеводного и липид-ного обменов и распространенность инсулиннеза-висимого сахарного диабета у населения севера Сибири: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1999. 37 с.
5. Зорин Н.А., Жабин С.Г., Лыкова О.Ф. и др. Белки
плазмы и сыворотки крови доноров // Клинич. лаб. диагностика. 1992. № 9—10. С. 13—15.
6. Качество клинических лабораторных исследований. Новые горизонты и ориентиры / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 2002. 147 с.
7. Квиткова Л.В. Общественное здоровье женского населения йододефицитного региона, профилактика и реабилитация его нарушений: Автореферат дис. ... д-ра мед. наук. Кемерово, 2005. 45 с.
8. Ковальский В.В. Геохимическая среда и жизнь.
М., 1982. 123 с.
9. Кнорринг Г.Ю. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотерапии // Цитокины и воспаление. 2005. № 4. С. 45—49.
10.Лознер Л.Г. Математик о границах нормы в медицинских лабораторных анализах // Клинич. лаб. диагностика. 2008. № 3. С. 20—21.
11. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. М.: РКИ Соверо пресс, 2004. 286 с.
12. Шовингер И. Медицинские лабораторные анализы. Расшифровка результатов. Патология и норма. Герцлия, 2003.
Сведения об авторах
Поступила в редакцию 11.05.200e г.
Т.В. Аппельганс — канд. мед. наук, зав. клинико-диагностической лабораторией городской клинической больницы № 1 (г. Новокузнецк).
Т.П. Маклакова — канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии и диабетологии Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей (г. Новокузнецк).
Для корреспонденции
Аппельганс Татьяна Викторовна, тел. (3843) 79-67-14, (3843) 79-67-43; e-mail: appelgans@mail.
На страницах журнала предполагается размещение рекламы о медицинских и оздоровительных организациях и учреждениях, информации о новых лекарственных препаратах, изделиях медицинской техники, продуктах здорового питания. Приглашаем вас разместить информацию о деятельности вашего учреждения на страницах журнала в виде научной статьи, доклада или в форме рекламы.
Тарифы на размещение рекламного материала
Площадь на полосе
Черно-белая печать, руб.
Полноцветная печать, руб.
1/1 210 X 280 мм (А4) 5000 15000
1/2 2500 10000
1/4 1500 5000
1/8 1000 2500
800 1000
1/16 50 руб. за 1 кв. см
Текстовая реклама
Скидки: 2 публикации — 5%, 4 публикации — 10%, 6 публикаций — 15%
