CC BY
1966
Лабораторная диагностика феохромоцитомы
Проф., зав.отд. Е.А. ТРОШИНА, д.м.н., г.н.с. Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ, М.Ю. ЮКИНА1 Laboratory diagnostics of pheochromocytoma
E.A. TROSHINA, D.G. BEL'TSEVICH, M.YU. YUKINA
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
Биохимический диагноз феохромоцитомы базируется на измерении норметанефрина и метанефрина в плазме или в суточной моче. Если концентрации метанефрина и норметанефрина в 4 раза превышают верхнюю границу нормы или уровень экскреции норметанефрина >1500 мкг/сут, а метанефрина >700 мкг/сут, то проведение дополнительных тестов нецелесообразно, дальнейшее обследование должно быть направлено на определение локализации опухоли. У пациентов с повышением данных показателей в пределах «серой зоны» необходимо исключение влияния лекарственных препаратов и проведение подтверждающего теста (тест с клонидином) и/или оценка уровня хромогранина А.
Ключевые слова: феохромоцитома, норметанефрин, метанефрин, клонидин, хромогранин А.
Biochemical diagnosis of pheochromocytoma is based on the measurement of altered levels of normetanephrine and metaneph-rine in plasma or 24-hour urine samples. Plasma normetanephrine and metanephrine levels four times the upper limit of the normal value or metanephrine and normetanephrine excretion in urine above 700 and 1500 mcg/24 hours respectively makes further testing unnecessary and subsequent examination must be focused on the determination of tumour localization. In patients presenting with the above parameters elevated within the «grey zone», effect of medicinal products needs to be excluded and the diagnosis confirmed in the clonidine test or by the measurement of chromogranin A level.
Key words: pheochromocytoma, normetanephrine, metanephrine, clonidin, chromogranin Д.
Феохромоцитома — относительно редко встречающаяся опухоль надпочечника, производящая катехоламины. Бесконтрольная (в отсутствие лечения) гормональная активность феохромоцитомы может приводить к фатальным последствиям [1]. Феохромоцитома (в том числе надпочечниковой локализации) является частным случаем парагангли-ом — опухолей, которые могут выявляться в любых местах скопления тел вторых нейронов вегетативной нервной системы (параганглиях). Параганглии бывают как паравертебральными, так и паравазаль-ными и располагаются от основания черепа до малого таза. Мозговое вещество надпочечников также по своей сути является параганглием.
Терминология в отношении этих опухолей неоднозначна. Всемирная организация здравоохранения применяет термин «феохромоцитома» исключительно к опухолям надпочечникового происхождения. Однако многие клиницисты используют термин «феохромоцитома» и для опухолей вненад-почечниковой локализации, так как традиционно феохромоцитома — катехоламинпродуцирующая вазоактивная опухоль, в отличие от параганглиомы головы и шеи — когда опухоль главным образом вызывает синдром сдавления.
Феохромоцитома/параганглиома (далее феохромоцитома) встречается у 2—5% пациентов с артериальной гипертонией или надпочечниковыми инциденталомами соответственно [2]. По данным статистики, феохромоцитома выявляется приблизи-
тельно в 0,05—0,1% всех аутопсий [3]. Определено, что почти 50% феохромоцитом прижизненно не обнаруживаются [4]. Чаще феохромоцитомы диагностируются у пациентов в возрасте от 40 до 50 лет, с очень небольшим преимуществом для лиц женского пола [5]. Для феохромоцитомы наиболее типична надпочечниковая локализация — приблизительно 85% случаев и приблизительно в 15% случаев опухоль имеет вненадпочечниковое расположение [6].
Среди пациентов с феохромоцитомой '/3 являются носителями герминальной мутации в одном из 6 (в настоящий момент описанных) генов [7] (табл. 1).
Методом выбора в лечении больных с феохромоцитомой является хирургическое (предпочтительнее эндоскопическое) удаление опухоли. В случае злокачественной феохромоцитомы после выполнения максимальной хирургической аблации применяют наиболее эффективный в настоящее время метод лечения — радионуклидную терапию. До сих пор никаких определенных методов предотвращения наследственных форм болезни нет [7]. Таким образом, ранний диагноз, индивидуализация прогноза на основании лабораторной и генетической диагностики позволяют улучшить результаты лечения.
Секреторные особенности опухоли
При феохромоцитомах возможны значительные различия по характеру секреции (преобладание одного из типов секретируемых катехоламинов),
© Коллектив авторов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
'e-mail: kuronova@yandex.ru
ОБЗОРЫ
Таблица 1. Наследственные формы феохромоцитомы/параганглиомы
Гены
№
УНЬ
Фенотип
Феохромоцитома/ параганглиома
Злокачественный потенциал
Медуллярный рак щитовидной железы (100%) Гиперпаратиреоз (тип А) Амилоидная лихенификация кожи (тип А) Болезнь Гиршпрунга (тип А)
Ганглионейроматоз слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (тип В)
Марфаноподобная внешность (тип В)
Гемангиобластомы сетчатки и центральной нервной системы Карцинома почки
Множественные кисты поджелудочной железы Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы Нейрофибромы кожи и внутренних органов, кожные изменения («кофейные» пятна) ЗБНЕ, ЗБНС, ЗБНБ Нет
50—80%
20% (2-й тип синдрома, при I типе феохро-моцитомы не выявляются)
5%
Около 100%
++
+++
+
амплитуде повышения уровня гормонов, дискретности опухолевого выброса вазоактивных фракций, внутриопухолевому метаболизму (интенсивности метилирования катехоламинов с образованием неактивных форм). В сочетании с индивидуальностью адренергического рецепторного аппарата, измененной реактивностью рецепторов при длительной ги-перкатехоламинемии, различия в симптомах заболевания являются вполне объяснимыми.
Надпочечниковая феохромоцитома может иметь различный тип секреции. Вненадпочечниковая феохромоцитома почти всегда производит преимущественно норадреналин [8]. Исключения из этого правила описаны у пациентов с рецидивированием или местным распространением первичной (производящей адреналин) опухоли надпочечниковой локализации [1].
При феохромоцитомах, которые производят главным образом адреналин, чаще встречается гипергликемия, одышка, отек легких, т.е. признаки, которые отражают специфическое воздействие адреналина на метаболизм глюкозы и физиологию легких [9]. По причине внутриопухолевого метаболизма катехоламинов и независимости этого процесса от секреции вазоактивных катехоламинов в кровяное русло уровень метанефрина и нормета-нефрина является показателем, коррелирующимся с размером опухоли и важным при оценке стадии и прогрессирования болезни [10].
Методы диагностики
Ранее основным методом диагностики фео-хромоцитом было определение экскреции с мочой катехоламинов и их метаболитов (адреналин, но-радреналин, ванилилминдальная кислота), а также использовалось измерение уровня катехоламинов в плазме [11]. Однако эти рекомендации о предпочтительных биохимических исследованиях при фео-хромоцитоме в большей степени основаны на эмпи-
рическом опыте, чем на принципах доказательной медицины. Новые технические достижения и углубление понимания метаболизма катехоламинов позволили пересмотреть рекомендации [10]. Известно, что внутриопухолевые катехоламины в различной степени метаболизируются в неактивные метилированные производные (адреналин в метанефрин, норадреналин в норметанефрин, дофамин в мето-кситирамин). Этот процесс обусловлен облигатной экспрессией в опухолевых хромаффинных клетках фермента катехоламин-О-метил-трансферазы (КОМТ), в норме метилирующего адреналин и норадреналин в синапсах и мозговом веществе надпочечников. Внутриопухолевое метилирование катехола-минов происходит постоянно, и не зависит от времени выброса кардио- и вазоактивных катехоламинов в сосудистое русло. В связи с этим «золотым стандартом» в диагностике феохромоцитомы является определение метанефрина и норметанефрина в плазме или в суточной моче. Определение в плазме свободных метанефрина и норметанефрина — наиболее чувствительный метод. По данным многочисленных исследований его чувствительность составляет почти 99%, а специфичность 85—89%. Для определения в плазме свободных метанефрина и норметанефрина чаще всего используют жидкостную хроматографию высокого разрешения ( ЖХВР) [12]. Многие специалисты используют его как тест первичной диагностики (отрицательный результат достаточен, чтобы исключить феохромоцитому) [13]. У пациентов без феохромоцитомы повышение уровня норметанеф-рина в плазме более 400 нг/л (2,2 нмоль/л) или метанефрина в плазме более 236 нг/л (1,2 нмоль/л) — чрезвычайная редкость [12].
В связи с небольшой распространенностью технологии ЖХВР в России чаще используют определение фракционированных метанефринов в суточной моче с помощью масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией [14]. При этой методике обяза-
Таблица 2. Лекарственные препараты и другие вешества, которые могут вызвать ложное изменение уровня метанефринов в плазме крови и моче (по [16])
Лекарственные препараты, другие вещества
Метилированные катехоламины
норметанефрин
метанефрин
Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, нортриптилин)
Неселективные а-адреноблокаторы (феноксибензамин) р-блокаторы (атенолол, метопролол, пропранолол, лабеталол)* Ингибиторы МАО (фенелзин, транилципромин, селегилин и др.) Симпатомиметики (эфедрин, псевдоэфедрин, амфетамин, альбутерол и др.)
Противопаркинсонические средства (леводопа, карбидопа)* Разное:
кофеин* (кофе, чай), никотин (табак), теофиллин
парацетамол* ингибиторы КОМТ
+++ +++ + +++ ++
Неизвестно (++ для норадре-налина)
+ +++ ++
Неизвестно
Неизвестно (++ для катехола- Неизвестно (++ для катехола-
минов) минов)
Неизвестно (++ для катехола- Неизвестно (++ для катехола-
минов) минов)
++
Снижение! Снижение!
Примечание. +++ — значительное увеличение; ++ — умеренное увеличение; + — незначительное увеличение; прочерк — минимальное увеличение или его отсутствие; * — вещество, которое также может вызвать прямое влияние на методику измерения. МАО — моноаминооксидаза; КОМТ — катехоламин-О-метил-трансфераза.
кокаин
тельно определяют креатинин в целях исключения ошибок при сборе анализа (у пациентов с почечной недостаточностью). Обычно 2- или 3-кратное превышение уровня верхней границы нормы позволяет с большой долей вероятности предполагать феохро-моцитому. Повышение в моче уровня норметанеф-рина более 1500 мкг/сут (8,2 мкмоль/сут) или мета-нефрина более 600 мкг/сут (3,0 мкмоль/сут) крайне редко наблюдается у пациентов без феохромоцито-мы, но отмечается приблизительно у 70% пациентов с опухолью. Следовательно, при таких значениях биохимических тестов вероятность феохромоцито-мы у пациента настолько высока, что проведение дополнительных лабораторных тестов не требуется, и следующая задача — определение местонахождения опухоли [1]. Поскольку метанефрины непрерывно вырабатываются в клетках опухоли и не связаны с выбросом активных фракций катехоламинов, мочу для определения фракционированных метанефри-нов собирают независимо от эпизодов повышения артериального давления.
Факторы, влияющие на результаты исследования метилированных катехоламинов. Ложноположитель-ные результаты могут быть обусловлены использованием лекарственных препаратов (ацетомифен, трициклические антидепрессанты, феноксибен-замин, L-ДОПА, мочегонные средства в высокой дозе), другими веществами (кофе, включая кофе без кофеина, никотин, рентгеноконтрастное вещество) или состояниями (застойная сердечная недостаточность, стресс, депрессия, панические расстройства), которые могут влиять на методику исследования катехоламинов или на их метаболизм [15]. Таким
образом, отрицательный результат исследования катехоламинов на фоне приема перечисленных препаратов, веществ и состояний является в своем роде высокоспецифичным тестом. Напротив, при приеме ингибиторов КОМТ, применяемых для лечения болезни Паркинсона, возможно получение ложно-отрицательного результата, что связано с влиянием на метаболизм катехоламинов (табл. 2).
Тест с клонидином. Проведение теста с клониди-ном (клофелин, гемитон, катапрес) целесообразно при получении результатов фракционированных метанефринов плазмы в «серой зоне» (до 2—4-кратного повышения от верхней границы нормы или для мочевых фракций менее 1500 мкг/сут норметанеф-рина и менее 600 мкг/сут метанефрина). Тест используется для повышения специфичности метода определения фракционированных метанефринов плазмы и мочи, так как с высокой вероятностью позволяет выявлять ложноположительные результаты. Центральный агонист а2-адренорецепторов понижает тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижает импульсацию в симпатической части периферической нервной системы на преси-наптическом уровне, однако неспособен подавить секрецию катехоламинов в опухоли. Согласно стандартной методике, производится базальный забор крови и через 3 ч после приема клонидина в дозе 0,3 мг примерно на 70 кг массы тела. В настоящее время нет единого диагностического критерия для оценки теста с клонидином. Группа исследователей во главе с W. Elliott [17] считают критерием для исключения феохромоцитомы снижение норметанеф-рина в плазме крови в пределах нормы, другие ис-
следователи исключают феохромоцитому при снижении уровня норметанефрина в плазме более чем на 50% от исходного или менее 0,61 нмоль/л (112 пг/ мл). Специфичность метода, по данным некоторых исследований, доходит до 100%, а чувствительность — до 98% (по данным [18], диагностическая точность данного метода 92%). Таким образом, тест с клонидином, комбинированный с измерениями уровня норметанефрина в плазме крови или моче, является эффективным и надежным методом исключения ложноположительного увеличения нор-метанефрина.
Хромогранин А. В сомнительных случаях («серая зона») можно использовать измерение уровня хро-могранина А в сыворотке крови. Данный показатель повышен у 86% пациентов с феохромоцитомой [19]. Определение уровня хромогранина А часто используется при ведении пациентов со злокачественной феохромоцитомой как маркер опухоли и прогрес-сирования болезни. Уровень более 225 нг/мл может считаться положительным. Специфичность данного метода в отношении выявления феохромоцито-мы равна 89%, чувствительность — 87%, в то время как для исследования мочевых фракционированных метанефринов — 80 и 91% соответственно [20]. Некоторые исследователи полагают, что использование сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином-123
нецелесообразно при нормальном уровне хромогранина А [21].
Интерпретация результатов
При обследовании пациентов из группы риска (с известным наследственным синдромом) возможны ложноотрицательные результаты (26—29% [18]), что бывает чаще, чем при спорадических случаях [12]. Наиболее вероятными причинами служат небольшой размер опухоли и невысокая метаболическая активность на ранней стадии манифестации, особенно при синдроме Von Hippel-Lindau (VHL-синдром) [18].
Четко отмечена взаимосвязь типа преимущественной секреции опухоли и определенным наследственным синдромом [22]. Феохромоцитома, связанная с VHL-синдромом и мутациями гена сук-цинатдегидрогеназного комплекса ( SDH), имеет преимущественный норадреналиновый тип секреции, а при синдромах множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2-го типа — адреналиновый.
Всегда необходимо иметь в виду, что на этапах этих исследований возможны ошибки. Так, ошибка при расчете, неправильном использовании консерванта и неправильном сборе мочи может составлять почти 15%. Положительный результат при определении уровня хромогранина А является не-
Рисунок.
специфическим маркером любых нейроэндокрин-ных опухолей (например, будет положительным при медуллярном раке щитовидной железы) [23]. Уровень хромогранина А может быть повышен при печеночной и почечной недостаточности или на фоне терапии ингибиторами протонного насоса. Наконец, при редких опухолях, которые изолированно синтезируют дофамин, определение метанефрина и норметанефрина приведет к диагностической ошибке [13]. Обычно это отмечается у детей грудничкового возраста, пациентов с пара-ганглиомами. В таких случаях измеряют метилированный метаболит дофамина — метокситирамин (который может быть измерен как в моче, так и в плазме) [22]. Диагностическая значимость уровня хромогранина А при этих наблюдениях является предметом исследований.
Выводы
1. Биохимический диагноз феохромоцитомы базируется на измерении норметанефрина и метанеф-рина в плазме крови или в суточной моче.
2. Если концентрации метанефрина и норме-танефрина в 4 раза превышают верхнюю границу нормы [1] или уровень экскреции норметанефрина >1500 мкг/сут, а метанефрина >700 мкг/сут, то проведение дополнительных тестов нецелесообразно, дальнейшее обследование должно быть направлено на определение локализации опухоли.
3. У пациентов с повышением данных показателей в пределах «серой зоны» необходимо исключить влияние лекарственных препаратов и провести подтверждающий тест (тест с клонидином) и/или исследование уровня хромогранина А (см. рисунок).
ЛИТЕРАТУРА
1. Pacak K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4069—4079.
2. Václavík J., Stejskal D., Lacnák B. et al. Free plasma metaneph-rines as a screening test for pheochromocytoma in low-risk patients. J Hypertens 2007; 25: 1427—1431.
3. Lo C.Y., Lam K.Y., Wat M.S., Lam K.S. Adrenal pheochromocytoma remains a frequently overlooked diagnosis. Am J Surg 2000; 179: 212—215.
4. McNeil A.R., Blok B.H., Koelmeyer T.D. et al. Phaeochromocy-tomas discovered during coronial autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Aust NZ J Med 2000; 30: 648—652.
5. Klingler H.C., Klingler P.J., Martin Jr. J.K. et al. Pheochromocytoma. Urology 2001; 57: 1025—1032.
6. Elder E.E., Elder G., Larsson C. Pheochromocytoma and functional paraganglioma syndrome: no longer the 10% tumor. J Surg Oncol 2005; 89: 193—201.
7. Zoran E., Neumann Hartmut P.H. Familial pheochromocytoma. Hormones (Athens, Greece) 2009; 8: 1: 29—38.
8. Brown W.J., Barajas L, Waisman J., De Quattro V. Ultrastructural and biochemical correlates of adrenal and extra-adrenal pheochromocytoma. Cancer 1972; 29: 744—759.
9. Aronoff S.L., Passamani E., Borowsky B.A. et al. Norepinephrine and epinephrine secretion from a clinically epinephrine-secreting pheochromocytoma. Am J Med 1980; 69: 321—324.
10. Eisenhofer G., Rivers G., Rosas A.L. et al. Adverse drug reactions in patients with phaeochromocytoma: incidence, pre-vention and management. Drug Safety 2007; 30: 1031—1062.
11. Young W.F. Jr. Management approaches to adrenal incidentalo-mas: a view from Rochester, Minnesota. Endocrin Metab Clin North Am 2000; 29: 159—185.
12. Lenders J.W., Pacak K, Walther M.M. et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 2002; 287: 1427—1434.
13. Sawka A.M., Jaeschke R, Singh R.J., Young W.F. A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination
of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 553—558.
14. Taylor R.L., Singh R.J. Validation of liquid chromatography—tan-dem mass spectrometry method for analysis of urinary conjugated metanephrine and normetanephrine for screening of pheochro-mocytoma. Clin Chem 2002; 48:533—539.
15. Manger W.M. An overview of pheochromocytoma: History, current concepts, vagaries, and diagnostic challenges. Ann N.Y. Acad Sci 2006; 1073: 1—20.
16. Pacak K, Eisenhofer G., Ahlman H. et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. October 2005. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 92—102.
17. Elliott W.J., Murphy M.B. Reduced specificity of the clonidine suppression test in patients with normal plasma catecholamine levels. Am J Med 1988; 84: 419—443.
18. Eisenhofer G., Goldstein D.S., Walther M.M. et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J.Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2656—6626.
19. Kinney M.A., Narr B.J., Warner M.A. Perioperative management of pheochromocytoma. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002; 16: 359—369.
20. Algeciras-Schimnich A., Preissner C.M., Young W.F. et al. Plasma chromogranin A or urine fractionated metanephrines follow-up testing improves the diagnostic accuracy of plasma fractionated metanephrines for pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1: 91—95.
21. Giovanella L. Serum chromogranin-A assay in differential diagnosis of incidentally discovered adrenal masses. Anticancer Res 2005; 25: 1547—1550.
22. Eisenhofer G., Lenders J.W., Pacak K. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma. Front Horm Res 2004; 31: 76—106.
23. Taupenot L, Harper K.L., O'Connor D.T. The chromogranin-se-cretogranin family. N Engl J Med 2003; 348: 1134—1149.
