Л.О. БАДАЛЯН И СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ИЗУЧЕНИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Заваденко Николай Николаевич; Влодавец Д.В.

Reviews

Заваденко Н.Н.1, Влодавец Д.В.1,2

Л.О. Бадалян и современные достижения в изучении наследственных нервно-мышечных заболеваний

'ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия;

2Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 125412, Москва, Россия

Наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ) — большая гетерогенная группа патологических состояний, характеризующихся мышечной слабостью, мышечными атрофиями, нарушениями статических и локомоторных функций. Научные исследования ННМЗ, проведенные академиком АМН СССР Л.О. Бадаляном и его учениками, положили основу для решения многих вопросов, связанных с диагностикой и лечением этих тяжелых прогрессирующих заболеваний, во многом предвосхитили современные представления об их патогенетических механизмах, которые в дальнейшем нашли подтверждение при применении современных молекулярно-генетических методов исследования. ННМЗ включают прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД), спинальные амиотрофии, невральные амиотрофии, миопатические синдромы. К наиболее распространенным ПМД относятся дистрофинопатии (ПМД Дюшенна и Бекке-ра), конечностно-поясные ПМД. В статье рассматриваются опыт и достижения в изучении ННМЗ и ПМД академиком Л.О. Бадаляном и его сотрудниками как необходимые предпосылки для создания современных подходов к генетической диагностике этих заболеваний и формирования их генетических регистров, разработки методов этиопатогене-тической терапии. Благодаря накопленному опыту и проведенным исследованиям были открыты гены, отвечающие за развитие ННМЗ, детально изучены патогенетические механизмы заболеваний, сопровождающихся гетерогенной клинической картиной. Были накоплены данные для формирования пациентских регистров, определяющих группы, для которых разрабатывается тот или иной препарат. Прогресс в генетических исследованиях позволил идентифицировать более 30 форм конечностно-поясных ПМД. Приводится новая классификация конечностно-поясных форм ПМД, в которой показана их генетическая гетерогенность, учитываются тип наследования, генетический локус мутации, дефектный белок. Перечислены перспективные современные мировые тенденции в разработке методов патогенетической терапии дистрофинопатий и конечностно-поясных форм ПМД.

Ключевые слова: наследственные нервно-мышечные заболевания; прогрессирующие мышечные дистрофии; спинальные амиотрофии; дистрофинопатии; конечностно-поясные прогрессирующие мышечные дистрофии; классификация; диагностика; патогенетическая терапия. Для цитирования: Заваденко Н.Н., Влодавец Д.В. Л.О. Бадалян и современные достижения в изучении наследственных нервно-мышечных заболеваний. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2020; 1 (1): 64-72. DOI: https://doi. org/10.17816/2686-8997-2020-1-01-64-72

Для корреспонденции: Заваденко Николай Николаевич — докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. академика Л.О. Бадаляна педиатрического факультета рНиМу им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, 117997. E-mail: [email protected] Участие авторов:

Заваденко Н.Н. - концепция, написание текста, редактирование. Влодавец Д.В. - написание текста, редактирование.

Все соавторы - утверждение окончательного варианта рукописи, ответственность за целостность всех частей рукописи. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила: 09.01.2020 Принята к печати: 17.01.2020 Опубликована: 27.03.2020

Nikolay N. Zavadenko1, Dmitry V. Vlodavets12

L.O. Badalyan and current progress in the study of hereditary neuromuscular diseases

1N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russian Federation;

2Academician Yu. E. Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 125412, Russian Federation

Hereditary neuromuscular diseases (HNMD) represent a large group of heterogenic morbid conditions, characterized by muscular weakness, muscular atrophies, disturbances of postural control and locomotor functions. Scientific research on HNMD, performed by academician L.O. Badalyan and his followers laid the background for solving many issues, regarding the diagnosis and treatment of these severe, progressive diseases. In many ways, academician L.O. Badalyan and his followers have anticipated the current understanding of pathogenic mechanisms of HNMD, which later were disclosed by means of modern molecular-genetic technologies. HNMD include progressive muscular dystrophies (PMD), spinal muscular atrophies (SMA), hereditary motor and sensory neuropathies, myopathic syndromes. The most prevalent progressive HNMDs are represented by dystrophinopathies (Duchenne PMD and Becker PMD) and limb girdle HNMD. The authors discuss experience and achievements in the studies of HNMDs and PMDs, conducted by academician L.O. Badalyan and his followers, as necessary prerequisites for the creation of modern approaches to genetic diagnostics of the diseases and forming their genetic registries, development of methods of etiopathogenetic therapy. Thanks to the accumulated experience and research there were discovered genes, which determine the HNMD development, pathogenic mechanisms of diseases with heterogenic clinical manifestations were studied. The data were accumulated for the formation of patients' registries, determining groups for which a particular drug is being developed. The progress in genetic research has made it possible to identify more than 30 forms of limb-girdle PMD. A newly published classification of limb-girdle PMD is given, illustrating their genetic heterogeneity, the type of inheritance, the genetic locus of the

Обзоры

mutation and defective protein are now taken into account. The article lists promising current global trends in the development of approaches to pathogenetic therapy of dystrophinopathies and limb-girdle PMD.

Keywords: hereditary neuromuscular diseases; progressive muscular dystrophies (PMD); spinal muscular atrophies (SMA); dystrophinopathies; limb-girdle muscular dystrophies; classification; diagnosis; pathogenetic therapy.

For citation: Zavadenko N.N., Vlodavets D.V. L.O. Badalyan and current progress in the study of hereditary neuromuscular diseases. Nevrologicheskiy Zhurnal imeni L.O. Badalyana (L.O. Badalyan Neurological Journal). 2020; 1(1): 64-72. DOI: https://doi. org/10.17816/2686-8997-2020-1-01-64-72. (In Russian)

For correspondence: Nikolay N. Zavadenko, MD, Ph.D., DSc., Professor, Head of the Academician L.O. Badalian Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Faculty of Pediatrics, N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russian Federation. E-mail: [email protected]. Information about authors:

Zavadenko N.N., https://orcid.org/0000-0003-0103-7422 Vlodavets D.V., https://orcid.org/0000-0003-2635-2752 Contribution:

Zavadenko N.N. - concept, writing the text, editing. Vlodavets D.V. - writing the text, editing.

All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of its final version.

Acknowledgment. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received: January 9, 2020 Accepted: January 17, 2020 Published: March 30, 2020

Возрождение в нашей стране в 1960-е гг. клинической генетики и ее прогресс неразрывно связаны с именем Левона Оганесовича Бадаляна. В своей книге «Лекции по клинической генетике», изданной в 1974 г., он отмечал: «Развитие клинической генетики требует создания различных специализированных клиник гередитарной (наследственной) патологии и подготовки врачей-генетиков. Но помимо этих очень важных положений огромное значение приобретает применение генетических методов в работе практического врача. Логика генетического мышления должна стать необходимым «инструментом» врача любой специальности... Сейчас уже в средней школе учащиеся получают представление об основных положениях генетики, о законах наследования. В медицинском институте эти знания значительно пополняются. На кафедре биологии студенты изучают основные положения законов наследственности и изменчивости, на кафедре микробиологии, биохимии — молекулярные аспекты генетики. На клинических кафедрах имеется возможность осветить роль наследственных факторов в происхождении различных заболеваний. И, наконец, в 1970 г. во 2-м МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова в программу введен курс практических занятий по медицинской генетике, где студенты знакомятся с основными методами клинико-генетических исследований и основными проблемами клинической генетики. В этом отношении создание специализированных клиник гередитарной патологии имеет и педагогическое значение, поскольку в этих клиниках будущие врачи и врачи-ординаторы могут приобрести необходимые практические навыки» [1].

Особым направлением на организованной в 1963 г. под руководством Л.О. Бадаляна кафедре нервных болезней педиатрического факультета 2-го МОЛГМИ (ныне — Российский национальный исследователь-

ский медицинский университет им. Н.И. Пирогова), в структуру которой через некоторое время вошла лаборатория клинической генетики, стало изучение наследственных нервно-мышечных заболеваний (ННМЗ).

ННМЗ представляют собой большую гетерогенную по патогенетическим механизмам группу патологических состояний, характеризующихся мышечной слабостью, мышечными атрофиями, нарушениями статических и локомоторных функций. Проблема ННМЗ является одной из наиболее актуальных в клинической нейрогенетике, что определяется высокой суммарной распространенностью заболеваний данной группы в популяции и, как правило, прогрессирующим течением с формированием тяжелой двигательной инвалидизации пациентов.

В 1974 г. по инициативе Л.О. Бадаляна был организован Всесоюзный центр по изучению ННМЗ, которым он руководил на протяжении 20 лет. Прием пациентов детского и взрослого возраста, а при необходимости — их госпитализация осуществлялись сотрудниками кафедры в Морозовской детской городской клинической больнице и Городской клинической больнице № 63 г. Москвы. В эти клиники обращались за помощью пациенты со всех концов Советского Союза и из-за рубежа, нередко приезжали семьи, в которых болели по несколько родственников. Практически сразу после неврологического осмотра и генеалогического анализа на амбулаторном приеме проводилось электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование.

Этот период развития клинической генетики, как нового, бурно растущего междисциплинарного направления Л.О. Бадалян характеризовал как эпоху «половодья фактов» (по выражению П.К. Анохина): «Обобщение их под клинико-генетическим углом зрения создает возможность для выработки ориги-

Reviews

нальных концепций» [1]. На основании обследования и динамического изучения большого числа больных ННМЗ и фенокопиями Л.О. Бадалян предложил классифицировать их на следующие группы [2]:

I — первичные прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД);

II — вторичные ПМД: спинальные амиотрофии, невральные амиотрофии;

III — смешанные формы;

IV — миопатические синдромы — фенокопии ПМД: при эндокринных заболеваниях, коллагенозах, нейроинфекциях, новообразованиях, паразитарных заболеваниях, применении лекарственных препаратов, некоторых редких заболеваниях (артрогрипоз, болезнь Марфана и др.).

Важным достижением работы Всесоюзного центра по изучению ННМЗ явилась новая систематизация этой группы заболеваний, которая в дальнейшем была уточнена на основании данных широкого применения ЭНМГ. В частности, были значительно пересмотрены прежние представления, согласно которым первично-мышечные и спинальные формы ННМЗ характеризуются избирательным поражением мышц проксимальных отделов конечностей, а невральные — дистальных. Для постановки клинического диагноза формы ННМЗ были предложены следующие критерии [3]:

• по возрасту первой клинической манифестации: врожденная, раннедетская, детская, юношеская, поздняя формы;

• по локализации мышечного поражения и направлению его распространения: тазовая, тазово-плечевая, плечевая, плече-лицевая, лицевая, глазная, глоточная, дистальная, смешанная, генерализованная;

• по уровню поражения двигательной единицы: первично-мышечный, невральный, переднероговой, смешанный;

• по типу наследования: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, и рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой;

• по характерным морфологическим или биохимическим признакам.

Результатом большого объема клинических и нейрофизиологических исследований стал выход в 1986 г. монографии Л.О. Бадаляна и И.А. Скворцова «Клиническая электронейромиография» [3], в которой была обоснована значимость этого метода для подтверждения диагноза ННМЗ и возможность отказа от биопсии мышц у многих пациентов. «ЭНМГ становится рутинным методом распознавания заболеваний и контроля за эффективностью лечебных мероприятий. В то же время этот метод имеет значение для теоретической неврологии, получения новых данных о структурно-функциональной организации центральной и периферической нервной системы в процессе индивидуального развития, развития теории функциональных систем в клинической неврологии. Этим определяется большое научно-практическое значение ЭНМГ» [3].

Значительный вклад в разработку и внедрение методов клинико-нейрофизиологического обследования пациентов с ННМЗ внес профессор Г.Н. Авакян, много лет возглавлявший лабораторию функциональной диагностики при Всесоюзном центре по изучению ННМЗ. В 1974 г. Г.Н. Авакян успешно защитил кандидатскую диссертацию на тему «Клинико-электро-миографический и электронейрографический анализ ПМД», а в 1985 г. — докторскую диссертацию «Структурно-функциональная характеристика двигательных нарушений при заболеваниях нервной и нервно-мышечный систем». Им впервые была осуществлена оценка двигательных нарушений на основании многоуровневого анализа функционального состояния корковых, подкорковых, стволовых, спинальных структур и нейромоторного аппарата методами регистрации вызванных потенциалов, ЭНМГ и электромиографии, что позволило определять отклонения электрофизиологических показателей, отражающие локализацию, глубину и степень поражения нервной системы.

Значение и место ЭНМГ в диагностике ННМЗ очень велико и сегодня. ЭНМГ широко применяется в большом количестве учреждений в качестве диагностического метода, позволяющего быстро оценить уровень поражения: первично-мышечный, аксональ-ный, спинальный или синаптический.

На основе всестороннего комплексного клинического обследования во Всесоюзном центре по изучению ННМЗ проводилось изучение фенотипического полиморфизма ННМЗ. «Этот полиморфизм заключается в необычайном разнообразии клинических проявлений заболевания, причем нередко — даже в пределах одной семьи. В рамках одной нозологической формы возможно существование многих клинических вариантов — по симптоматике, по течению и даже по типу наследования» [1]. «Клинико-генеалогический анализ позволил уточнить характер наследования некоторых заболеваний и показать, что фенотипически сходные формы патологии могут быть генетически, а следовательно, и патогенетически различными заболеваниями. Результаты сопоставления внутрисемейного сходства и различия в проявлении и течении наследственных болезней дали возможность диагностировать стертые, субклинические формы патологии, а также оценить роль наследственных факторов и среды в формировании отдельных патологических признаков» [4].

Известно, что наиболее распространенными ННМЗ являются псевдогипертрофические Х-сцеплен-ные ПМД, прежде всего ПМД Дюшенна. Заболеваемость ПМД Дюшенна составляет 1 на 5000 новорожденных мальчиков, ПМД Беккера — 1 на 20 000 новорожденных мальчиков [5—7].

Во Всесоюзном центре по изучению ННМЗ проведен анализ большого количества семейных и изолированных случаев ПМД Дюшенна, подтвердивший значительный межсемейный и внутрисемейный клинический полиморфизм данного заболевания [8, 9],

Обзоры

который нередко затруднял своевременную постановку диагноза. Причинами ошибочных диагнозов у мальчиков с ПМД Дюшенна нередко служили сопутствующие данному заболеванию гиперферментемия, изменения со стороны сердца, задержка психоречевого развития, контрактуры суставов. Общалось внимание на то, что диагностическим ошибкам способствует недостаточная осведомленность практических врачей-педиатров о проявлениях ПМД, а в некоторых семьях поздняя диагностика приводит к повторным рождениям больных детей [9].

Проведен детальный анализ ряда семейных случаев атипичной псевдогипертрофической проксимальной ПМД у пациентов мужского пола, которые отличались от нее более поздним дебютом, а по темпу течения миодистрофического процесса занимали промежуточное положение между ПМД Дюшенна и ПМД Беккера [10—12]. Было сформулировано предположение о том, что все эти клинические варианты детерминируются различными генами или аллелями одного мутантного гена.

В 1986 г. был картирован ген БЫБ, отвечающий за выработку белка дистрофина, мутации которого вызывают заболевание ПМД Дюшенна, после чего были разработаны методы молекулярно-генетической диагностики как самого заболевания, так и его прена-тальной диагностики и подтверждения гетерозитно-го носительства мутантного гена у женщин в семьях со случаями ПМД Дюшенна. В связи с этим впервые в нашей стране была поставлена задача создания генетического регистра ПМД Дюшенна и разработаны его основные принципы [13]. В качестве обязательных задач регистра определялись:

• профилактическая — выявление семей с отягощенной наследственностью по ПМД Дюшенна;

• терапевтическая — разработка социальных, диспансерных, лечебно-коррекционных мероприятий по помощи больным;

• научная — сбор и анализ данных о частоте заболевания в различных регионах страны, выявление мутагенных факторов, уточнение вопросов патогенеза.

Сегодня эти задачи становятся особенно актуальными в связи с совершенствованием методов генетической диагностики и появлением направленных подходов к терапии ПМД Дюшенна. Установлено, что ПМД Дюшенна (ОМ1М # 310200) и ее аллельная форма ПМД Беккера (ОМ1М # 300376) входят в группу дистрофинопатий и связаны с мутациями гена белка дистрофина [14, 15]. Ген дистрофина — один из самых крупных в геноме человека, расположен на Х-хромосоме (локус Хр21.2). При дистрофинопати-ях выявляются мутации (чаще всего делеции) одного или нескольких экзонов гена, реже точковые мутации или дупликации. Любая из этих мутаций, нарушающая рамку считывания, приводит к тому, что ген не может быть транслирован в белок, что приводит к развитию заболевания. При ПМД Дюшенна содержание дистро-

фина в пораженных мышцах не превышает 3% от нормального, а при ПМД Беккера находится в диапазоне от 3 до 20%.

В 1994 г. опубликованы результаты скрининг-диагностики у больных ПМД Дюшенна для выявления де-леций в гене дистрофина, впервые проведенной в России совместно сотрудниками кафедры Л.О. Бадаляна и Медико-генетического научного центра РАМН [16]. Из 92 обследованных мальчиков у 36 были обнаружены делеции. Делеции распределены неравномерно — наиболее часто они встречаются в 2 областях гена, это так называемые «горячие участки»: в середине гена это 45—52 экзоны и в 5'области это 3—19 экзоны. Деле-ции, затрагивающие по крайней мере 1 экзон в области экзонов 45—52 гена БЫБ, были обнаружены у 24 пациентов, что составляет 67% найденных делеций [16].

Дистрофин — белок, на долю которого в норме приходится около 0,002% массы мышечного белка, но он обеспечивает ряд важных функций, в том числе поддержание стабильности мышц во время движения [14, 15, 17]. Эта стабильность достигается за счет того, что дистрофин соединяет цитоскелет мышечных волокон сарколеммой и опосредованно с окружающим его внеклеточным матриксом. Дистрофин имеет вытянутую форму и одним своим концом крепится к актину, а другим — к мембранному дистрогликановому комплексу, также заякоренному к белку цитоскелета спектрину изнутри и белкам внеклеточного матрикса снаружи клетки. В отсутствие дистрофина комплексы ассоциированных с ним белков теряют свою стабильность. Известно, что в состав костамеров входят два белковых комплекса, вероятно имеющих сходные функции: дистрофин-гликопротеиновый и интегрин-винкулин-талиновый. Повреждения различных звеньев этой сложной и не до конца изученной системы могут приводить к различным формам ПМД [17]. Вероятно, в силу сложного строения данной системы и дублирования белками костамеров функций друг друга даже полное отсутствие экспрессии дистрофина, приводящее к ПМД Дюшенна, не нарушает полностью связь между актино-миозиновыми комплексами, мембраной и внеклеточным матриксом, но значительно ослабляет ее прочность. В результате сарколемма при мышечном сокращении подвергается механическим повреждениям. Потеря ее целостности приводит к некрозу мышечных волокон. В начале заболевания мышечные волокна сохраняют способность к регенерации за счет пула миосателлитов (относящихся к стволовым клеткам), который постепенно истощается, и патологический процесс завершается мышечной дегенерацией и фиброзом [17].

В целенаправленных исследованиях при ПМД Дюшенна не было установлено корреляций между размерами делеции и тяжестью клинических проявлений [17, 18]. Обычно к возникновению заболевания приводит сдвиг рамки считывания в гене дистрофина, вызывающий преждевременную терминацию трансляции

Reviews

и нонсенс-опосредованный распад мРНК, нонсенс-мутации, а также крупные делеции в участках гена, кодирующие N- и С-концы дистрофина, в результате чего полностью нарушается связывание либо с актином, либо с мембранным комплексом дистроглика-нов. При этом в пораженных мышцах практически полностью отсутствует белок дистрофин [17, 18].

Среднего размера делеции в середине гена, не нарушающие рамки считывания, обычно ассоциированы с ПМД Беккера, для которой характерны менее тяжелые симптомы, многие пациенты сохраняют способность к самостоятельному передвижению и в зрелом возрасте [17, 18]. Таким образом, данные современных исследований позволяют по-новому интерпретировать семейные случаи атипичной псевдогипертрофической проксимальной ПМД у пациентов мужского пола, описанные в работах Л.О. Бадаляна и соавт. [10—12].

Еще одной большой и гетерогенной группой ННМЗ являются конечностно-поясные формы ПМД (КП-ПМД), ранее рассматривавшиеся в рамках юве-нильной формы ПМД Эрба—Рота. Их клинический полиморфизм также подробно изучался Л.О. Бада-ляном и соавт. [2, 19, 20]. «Наблюдения показывают, что ПМД является заболеванием преимущественно детского возраста ... Нет оснований называть форму Эрба—Рота ювенильной, т.к. она начинается в детском возрасте. В наших наблюдениях у 66% больных заболевание проявилось в возрасте до 14 лет, причем у большей части первые признаки болезни обнаружились в возрасте от 5 до 10 лет. Мы не можем отметить, что эта форма миопатии может быть оценена прогностически как более благоприятная, чем форма Дюшен-на, хотя такое впечатление может сложиться в связи с относительно более частым возникновением первых симптомов болезни при болезни Эрба—Рота в подростковом, юношеском и даже зрелом возрасте. В тех случаях, когда тазово-плечевая миопатия Эрба—Рота возникает в раннем возрасте, течение болезни носит столь же злокачественный характер, как и при мио-патии Дюшенна, что, по-видимому, отражает общую закономерность течения патологических процессов в этом возрасте. В целом же клинический полиморфизм этих двух основных форм ПМД может быть столь значительным, что вопросы их дифференциально-диагностического разграничения в определенных случаях представляют собой сложную задачу» [2].

Данные молекулярно-генетических исследований последних лет убедительно подтвердили генетическую гетерогенность КП-ПМД и с новых позиций позволили подойти к их классификации (таблица) [21]. Благодаря прогрессу в генетических исследованиях, к настоящему времени идентифицировано более 30 форм КП-ПМД. Таким образом, существует их широкий спектр с клиническими различиями между подтипами. В 2017 г. пересмотрено определение КП-ПМД, предложена новая классификация их подтипов [21]. После аббревиатуры LGMD (Limb-Girdle Muscular

Dystrophy) необходимо добавлять цифру 1 (что означает аутосомно-доминантный тип наследования) или 2 (аутосомно-рецессивный тип наследования). После цифры приводится буква латинского алфавита, которая указывает на конкретную форму ПМД.

С 1990-х гг. проблема ННМЗ стала активно разрабатываться в отделе клинической психоневрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РСФСР (ныне — НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова), которым руководили ученики Л.О. Бадаляна — сначала профессор И.А. Скворцов, а затем — профессор П.А. Темин. В 2009 г. здесь был создан Детский научно-практический центр нервно-мышечной патологии под руководством канд. мед. наук Д.А. Харламова.

Перед сотрудниками центра были поставлены такие задачи:

• проведение анализа состояния диагностики и лечения нервно-мышечных заболеваний в Российской Федерации;

• разработка новых технологий диагностики, лечения, реабилитации детей с врожденными и приобретенными заболеваниями нервно-мышечной системы;

• координация планирования и проведения научных исследований в области нервно-мышечной патологии с профильными медицинскими учреждениями Российской Федерации;

• оказание специализированной, в том числе высокотехнологической, медицинской помощи детям, страдающими заболеваниями нервно-мышечной системы;

• обучение врачей, работающих в области нервно-мышечной патологии, посредством чтения лекций, издания методических рекомендаций, пособий и других материалов.

С 2014 г. в НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева научное руководство Детским научно-практическим центром нервно-мышечной патологии осуществляет канд. мед. наук старший научный сотрудник Д.В. Вло-давец.

Основными диагностическими методами, применяемыми в центре, являются:

• неврологический осмотр, специализированный на выявлении особенностей клинической картины у пациентов с НМЗ и проведение различных моторных шкал;

• определение активности фермента креатинин-фосфокиназы в биохимическом анализе крови;

• стимуляционная и игольчатая ЭНМГ;

• биопсия мышечной ткани с последующим морфологическим и иммуногистохимическим изучением материала;

• МРТ мышц;

• различные генетические методы диагностики: секвенирование по Сэнгеру, секвенирование нового поколения (NGS), мультиплексная лигазозависимая амплификация (MLPA) и др.

Обзоры

Современная классификация КП-ПМД

Modern classification of limb-gridle progressive muscular dystrophies (PMD)

Аутосомно-доминантные формы конечностно-поясных ПМД Autosomal dominant forms of limb-gridle PMD

Название Name Ген / локус Gene / locus Белок Protein

LGMD D1 DNAJB6 / 7q36 DNAJ / HSP40 гомолог, подсемейство B, член 6 DNAJ / HSP40 homolog, subfamily B, member 6 al, a2, a3

LGMD D2 TNPO3 / 7q32 Транспортин 3 Transportin 3

LGMD D3 HNRPDL / 4q21 Гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин D-подобн^гй белок Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D-like protein

LGMD D4 CAPN3 / 15q15 Кальпаин-3 Calpain-3

LGMD D5 Bethlem 1 COL6A1 / 21q22 COL6A2 / 21q22 COL6A3 / 2q37 Коллаген 6 субъединицы al, a2, a3 Subunits of Type 6 Collagen al, a2, a3

Аутосомно-рецессивные формы конечностно-поясных форм ПМД Autosomal recessive forms of limb-gridle PMD

Название Name Ген / локус Gene / locus Белок Protein

LGMD R1 CAPN3/15q15 Кальпаин-3 Calpain-3

LGMD R2 DYSF / 2p13 Дисферлин Dysferlin

LGMD R3 SGCA / 17q21 a-Саркогликан a-Sarcoglycan

LGMD R4 SGCB / 4q12 p-Саркогликан p-Sarcoglycan

LGMD R5 SGCG / 13q12 Y- Саркогликан Y-Sarcoglycan

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

LGMD R6 SGCD / 5q33 б- Саркогликан 6- Sarcoglycan

LGMD R7 TCAP / 17q12 Телетонин Teletonin

LGMD R8 TRIM32 / 9q33 Ген, содержащий трехчастный мотив, 32 Gene containing a three-parts motive, 32

LGMD R9 FKRP / 19q13 Фукутин-связанный протеин Fucutin-bound protein

LGMD R10 TTN / 2q24 Титин Titin

LGMD R11 POMT1 / 9q34 O-маннозил-трансфераза 1 O-mannosyl transferase 1

LGMD R12 ANO5 / 11p14 Аноктамин 5 Anoctamine 5

LGMD R13 FKTN / 9q31 Фукутин Fucutin

LGMD R14 POMT2 / 14q24 O-маннозил-трансфераза 2 O-mannosyl transferase 2

LGMD R15 POMGnT1 / 1p32 O-связанная манноза p1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза O-linked mannose p1,2-N-acetylglucosaminyl transferase

LGMD R16 DAG1 / 3p21 Дистрофин-ассоциированный гликопротеин 1 Dystrophin-associated glycoprotein 1

LGMD R17 PLEC1 / 8q24 Плектин 1 Pectin 1

LGMD R18 TRAPPC11 / 4q35 Транспортн^гй комплекс белковых частиц, субъединица 11 Subunit 11 of the transport complex of protein particles

LGMD R19 GMPPB / 3p21 Манноза-1-фосфат гуанилтрансфераза бета Mannose-1-phosphate guanyl transferase beta

LGMD R20 ISPD / 7p21 Содержащий изопреноид-синтазный домен Containing isoprenoid synthase domain

Продолжение таблицы см. на стр. 70

Reviews

Продолжение таблицы со стр. 69 Современная классификация КП-ПМД

Modern classification of limb-gridle progressive muscular dystrophies (PMD)

Aутосомно-рецессивные формы конечностно-поясных форм ПМД Autosomal recessive forms of limb-gridle PMD

Название Name Ген / локус Gene / locus Белок Protein

LGMD R21 POGLUT1 / 3q13 Протеин О-глюкозилтрансфераза 1 Protein O-giucosyl transferase 1

LGMD R22 COL6A2 / 21q22 Коллаген 6, субъединица a2 a2 Subunit of Type 6 collagen

LGMD R23 LAMA2 / 6q22 Ламинин a2 Laminin a2

LGMD R24 POMGNT2 / 3p22 Гликозилтрансферазоподобный домен, содержащий белок 2 Glycosyl transferase-like domain containing protein 2

LGMD R25 POPDC1 / 6q21 Ген, содержащий Попай-домен Gene containing Popeye domain

С 2014 г. здесь формируется регистр пациентов с ПМД Дюшенна и ПМД Беккера, основными задачами которого является составление полных списков пациентов, обеспечение проведения всем пациентам генетической диагностики [22—24].

При сборе информации о пациентах, которые включаются в базу данных, учитываются следующие показатели:

• возраст пациента;

• возраст пациента в момент постановки диагноза;

• возраст на момент генетического подтверждения;

• все проведенные генетические тесты;

• данные по биопсии мышечной ткани;

• иммуногистохимические маркеры;

• возраст на момент начала гормональной терапии;

• продолжительность приема гормонов;

• возраст пациента на момент потери способности к самостоятельному передвижению;

• возраст на момент смерти;

• тестирование пациента и родителей для определения качества жизни;

• данные о носительстве мутаций у матерей.

На текущий момент эта база данных содержит сведения о 738 пациентах (616 с фенотипом ПМД Дюшенна и 87 с фенотипом ПМД Беккера) [24]. Кроме того, выявлено 35 пациентов с другими КП-ПМД, у которых изначально предполагались ПМД Дюшенна или ПМД Беккера, но эти диагнозы не были подтверждены генетическими методами.

Проведение этим пациентам генетической диагностики организуется в молекулярно-генетических лабораториях по всему миру, в том числе по международными грантам (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», Москва, Россия; Utah Genome Center, Salt Lake City, USA; Centogene AG, Rostok, Germany (Granted by PTC Therapeutics); ООО «Научно-исследовательский Центр Генной Медицины», Москва, Россия; ООО «Геномед»,

Москва, Россия; ООО «Центр Генетики и Репродуктивной Медицины «ГЕНЕТИКО», Москва, Россия; Medical Genetics unit of UNIFE, Ferrara, Italy; ООО «Ге-нотек», Москва, Россия).

Формирование регистра пациентов с дистрофи-нопатиями имеет значение и в связи с возможностью появления новых методов их лечения. Наиболее перспективные современные мировые тенденции в разработке патогенетической терапии ПМД Дюшенна включают в себя несколько направлений [25—27]:

• применение препарата аталурен, способного работать на уровне сплайсинга пре-мРНК и позволяющего «прочитывать сквозь» точечные нонсенс-мутации в гене DMD;

• применение антисмысловых олигонуклеотидов, работающих по технологии экзон-скиппинга. Такие препараты уже разработаны для экзон-скиппин-га 51, 45 и 53 экзонов;

• редактирование генома и, в частности гена DMD, по технологии CRISP/Cas9;

• генная терапия, основанная на внедрении в геном аденоассоциированного вируса (AVV) ДНК микроди-строфина и использование вирусного вектора как доставщика в клетку;

• усиление активности работы гена утрофина (белка, выполняющего роль дистрофина в эмбриональном периоде);

• увеличение мышечной массы и силы за счет применения ингибиторов миостатина (например, фолли-статина);

• применение препаратов, противодействующих возникновению и прогрессированию фиброза (например, гивиностата);

• воздействие на хрупкость клеточных мембран мио-цитов — разработка новых глюкокортикоидных стероидных препаратов, которые были бы эффективнее, чем применяемые сейчас преднизолон и дефлазакорт (например, вамопролон).

Обзоры

Наличие собственной базы данных о пациентах с ПМД Дюшенна позволило сотрудникам Детского научно-практического центра нервно-мышечной патологии участвовать в большом количестве международных, двойных слепых, рандомизированных клинических исследований и первыми применить новые уникальные препараты для лечения пациентов с нервно-мышечными заболеваниями. Российские пациенты получили ранний доступ к самой современной разрабатываемой в мире терапии ННМЗ, а российские врачи — опыт применения самых передовых препаратов. Так, с 2018 г. сотрудники Детского научно-практического центра нервно-мышечной патологии участвуют в международных клинических исследованиях патогенетической терапии у пациентов со спинальной амиотрофией. В рамках этого проекта впервые в России были применены малые молекулы: рисдиплам и бранаплам, а 01.07.2019 осуществлено первое в России введение препарата нусинерсен (торговое название «Спинраза») в рамках программы раннего доступа пациенту со спинальной амиотрофией 1-го типа (болезнь Верднига-Гоффманна) [28, 29].

Исследования по проблеме ННМЗ, проведенные Л.О. Бадаляном и его учениками, положили основу для решения многих вопросов, связанных с диагностикой и лечением этих тяжелых, прогрессирующих заболеваний, во многом предвосхитили представления об их патогенетических механизмах, которые в последние годы нашли подтверждение при применении современных молекулярно-генетических методов.

Для многих форм ННМЗ сегодня разрабатывается этиопатогенетическое лечение, при этом применяются различные терапевтические подходы. Однако предпосылки к этому закладывались в научных исследованиях и достижениях предыдущих поколений неврологов, генетиков, биологов, благодаря которым:

• были открыты гены, отвечающие за развитие заболеваний;

• детально изучены патогенетические механизмы ННМЗ, сопровождающихся столь гетерогенной клинической картиной;

• накоплены опыт и данные для формирования па-циентских регистров, определяющих группы, для которых разрабатывается тот или иной препарат,

• для таких исследований была создана финансовая основа (в виде грантов и других источников).

Благодаря этому на современном этапе активно разрабатывается лечение для КП-ПМД, например, кальпаинопатий, дисферлинопатий, коллагенопатий, БКИР-связанной мышечной дистрофии, ламинино-патий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бадалян Л.О. Лекции по клинической генетике. М.; 1974.

2. Бадалян Л.О., ред. Наследственные болезни нервно-мышечной системы. Прогрессирующие мышечные дистрофии. М.; 1974.

3. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая электронейромиогра-

фия. М.: Медицина; 1986.

4. Бадалян Л.О. Проблемы эволюционной неврологии. Актовая речь. М.; 1981.

5. Moat S.J., Bradley D.M., Salmon R., Clarke A., Hartley L. Newborn bloodspot screening for Duchenne muscular dystrophy: 21 years experience in Wales (UK). Eur. J. Hum. Genet. 2013; 21(10): 1049-53. DOI: http://doi.org/10.1038/ejhg.2012.301

6. Mah J.K., Korngut L., Dykeman J., Day L., Pringsheim T., Jette N. A systematic review and meta-analysis on the epidemiology of Duch-enne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscul. Disord. 2014; 24(6): 482-91. DOI: http://doi.org/10.1016/j.nmd.2014.03.008

7. Romitti P.A., Zhu Y., Puzhankara S., James K.A., Nabukera S.K., Zamba G.K., et al. Prevalence of Duchenne and Becker muscular dystrophies in the United States. Pediatrics. 2015; 135(3): 513-21. DOI: http://doi.org/10.1542/peds.2014-2044

8. Бадалян Л.О., Темин П.А., Заваденко Н.Н., Каменных Л.Н., Никанорова М.Ю. Клинический полиморфизм прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1987; 87(12): 40-3.

9. Темин ПА., Заваденко Н.Н., Каменных Л.Н., Никанорова М.Ю. Особенности диагностики прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989; 89(3): 93-6.

10. Бадалян Л.О., Архипов Б.А., Темин П.А., Заваденко Н.Н., Волошина Т.Г. Псевдогипертрофические формы прогрессирующих мышечных дистрофий с дебютом в пубертатном возрасте и злокачественным течением миодистрофического процесса. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1988; 88(3): 61-4.

11. Бадалян Л.О., Темин П.А., Саидбегов Д.Г., Никитин М.В., Архипов Б.А., Заваденко Н.Н. и др. Псевдогипертрофическая проксимальная прогрессирующая мышечная дистрофия с дебютом в подростковом возрасте и злокачественным течением. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989; 89(3): 113-20.

12. Бадалян Л.О., Темин П.А., Архипов Б.А., Заваденко Н.Н., Боброва К.Ф., Лысов В.Л. Семейные случаи атипичной псевдогипертрофической проксимальной прогрессирующей мышечной дистрофии. Советская медицина. 1989; 52(9): 96-100.

13. Бадалян Л.О., Темин П.А., Архипов Б.А., Заваденко Н.Н. Генетический регистр и диспансеризация больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна. Вопросы охраны материнства и детства. 1988; 33(10): 33-9.

14. Hoffman E.P., Brown R.H., Kunkel L.M. Dystrophin: the protein product ofthe Duchenne muscular dystrophy locus. Cell. 1987; 51(6): 919-28. DOI: http://doi.org/10.1016/0092-8674(87)90579-4

15. Koenig M., Monaco A.P., Kunkel L.M. The complete sequence of dystrophin predicts a rod-shaped cytoskeletal protein. Cell. 1988; 53(2): 219-28. DOI: http://doi.org/10.1016/0092-8674(88)90383-2

16. Чухрова А.Л., Малыгина Н.А., Поляков А.В., Зайцева С.П., Ситников В.Ф., Дадали Е.Л. и др. Скрининг делеций у больных миодистрофией Дюшенна методом мультиплексной амплификации. Цитология и генетика. 1994; 28(4): 80-4.

17. Зотова Е.Д., Решетов Д.А., Жерновков В.Е., Влодавец Д.В., Димитриева Т.В., Дейкин А.В. Анализ фенотипических проявлений делеций в гене дистрофина в контексте эффективности пропуска экзонов как метода терапии наследственных дистро-финопатий. Вестник РГМУ. 2016; (3): 23-9.

18. Aartsma-Rus A., Ginj aar I.B., Bushby K. The importance of genetic diagnosis for Duchenne muscular dystrophy. J. Med. Genet. 2016; 53(3): 145-51. DOI: http://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103387

19. Бадалян Л.О., Темин П.А., Заваденко Н.Н., Волошина Т.Г., Крылова Л.Н., Лысов В.Л. Аутосомно-рецессивная форма псевдогипертрофической прогрессирующей мышечной дистрофии у детей. Вопросы охраны материнства и детства. 1990; 35(4): 72-5.

20. Бадалян Л.О., Темин П.А., Калинин В.А., Архипов Б.А., Зава-денко Н.Н., Волошина Т.Г. и др. Проксимальная миодистро-фия с контрактурами и злокачественным течением — вариант болезни Эмери-Дрейфусса? Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990; 90(3): 52-6.

21. Straub V., Murphya A., Udd B. 229th ENMC international workshop: Limb girdle muscular dystrophies - nomenclature and re-

Reviews

formed classification. Neuromuscul. Disord. 2018; 28(8): 702-10. DOI: http://doi.Org/10.1016/j.nmd.2018.05.007

22. Vlodavets D.V., Reshetov D.A., Artemieva S.B., Shulyakova I.V., Shidlovskaya O.A., Monakhova A.V., et al. DMD genetic registry in Russia. Neuromuscul. Disord. 2017; 27(Suppl. 2): S128-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j.nmd.2017.06.135

23. Vlodavets D.V., Reshetov D.A., Monakhova A.V., Artemieva S.B., Shulyakova I.V., Shidlovskaya O.A., et al. Neuromuscular genetic registry in Russia. Neuromuscul. Disord. 2018; 5(Suppl. 1): S320-1. DOI: http://doi.org/10.3233/JND-189001

24. Vlodavets D., Monakhova A., Shidlovskaya O., Shulyakova I., Artemieva S., Melnik E., et al. New advances in the Neuromuscular Diseases Registry in Russia. Neuromuscul. Disord. 2019; 29(Suppl. 1): S196. DOI: http://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.555

25. Chamberlain J.R., Chamberlain J.S. Progress toward gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. Mol. Ther. 2017; 25(5): 1125-31. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.02.019

26. Guiraud S., Davies K.E. Pharmacological advances for treatment in Duchenne muscular dystrophy. Curr. Opin. Pharmacol. 2017; 34: 3648. DOI: http://doi.org/10.1016/j.coph.2017.04.002

27. Davies K.E., Chamberlain J.S. Surrogate gene therapy for muscular dystrophy. Nat. Med. 2019; 25(10): 1473-4.

28. Vlodavets D., Servais L., Baranello G., Day J.W., Deconinck N., Mercuri E., et al. FIREFISH Part 1: Survival, ventilation and swallowing ability in infants with Type 1 spinal muscular atrophy (SMA) treated with risdiplam (RG7916). Eur. J. Neurol. 2019; 26(Suppl. 1): 310-1.

29. Peters T., Jevtic S., Carr D., Kieloch A., Valentin M.A., Dobrzycka-Ambrozevicz A., et al. Serum Neurofilament Light Chain in Type 1 Spinal Muscular Atrophy: Second Part of a Branaplam Phase II Study. Neuromuscul. Disord. 2019; 29(Suppl. 1): S147. DOI: http:// doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.387

REFERENCES

1. Badalyan L.O. Lectures on Clinical Genetics [Lektsii po klinicheskoy genetike]. Moscow; 1974. (in Russian)

2. Badalyan L.O., ed. Hereditary Neuromuscular Diseases. Progressive Muscular Dystrophies [Nasledstvennye bolezni nervno-myshechnoy sistemy. Progressiruyushchie myshechnye distrofii]. Moscow; 1974. (in Russian)

3. Badalyan L.O., Skvortsov I.A. Clinical Electroneuromyography [Klin-icheskaya elektroneyromiografiya]. Moscow: Meditsina; 1986. (in Russian)

4. Badalyan L.O. The Problems of Developmental Neurology. Assembly Speech [Problemy evolyutsionnoy nevrologii. Aktovaya rech']. Moscow; 1981. (in Russian)

5. Moat S.J., Bradley D.M., Salmon R., Clarke A., Hartley L. Newborn bloodspot screening for Duchenne muscular dystrophy: 21 years experience in Wales (UK). Eur. J. Hum. Genet. 2013; 21(10): 1049-53. DOI: http://doi.org/10.1038/ejhg.2012.301

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6. Mah J.K., Korngut L., Dykeman J., Day L., Pringsheim T., Jette N. A systematic review and meta-analysis on the epidemiology of Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscul. Disord. 2014; 24(6): 482-91. DOI: http://doi.org/10.1016/j.nmd.2014.03.008

7. Romitti P.A., Zhu Y., Puzhankara S., James K.A., Nabukera S.K., Zamba G.K., et al. Prevalence of Duchenne and Becker muscular dystrophies in the United States. Pediatrics. 2015; 135(3): 513-21. DOI: http://doi.org/10.1542/peds.2014-2044

8. Badalyan L.O., Temin P.A., Zavadenko N.N., Kamennykh L.N., Ni-kanorova M.Yu. Clinical polymorphism of the progressive Duchenne muscular dystrophy. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 1987; 87(12): 40-3. (in Russian)

9. Temin P.A., Zavadenko N.N., Kamennykh L.N., Nikanorova M.Yu. Diagnostic features of the progressive Duchenne muscular dystrophy. Zhurnal nevropatologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 1989; 89(3): 93-6. (in Russian)

10. Badalyan L.O., Arkhipov B.A., Temin P.A., Zavadenko N.N., Vo-loshina T.G. Pseudohypertrophic forms of progressive muscular dystrophies with the puberty onset and malignant course of myodys-tropic process. Zhurnal nevropatologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 1988; 88(3): 61-4. (in Russian)

11. Badalyan L.O., Temin P.A., Saidbegov D.G., Nikitin M.V., Arkhipov B.A., Zavadenko N.N., et al. Pseudohypertrophic proximal pro-

gressive muscular dystrophy with the puberty onset and malignant course. Zhurnal nevropatologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 1989; 89(3): 113-20. (in Russian)

12. Badalyan L.O., Temin P.A., Arkhipov B.A., Zavadenko N.N., Bo-brova K.F., Lysov V.L. Family cases of atypical pseudohypertrophic proximal progressive muscular dystrophy. Sovetskaya meditsina. 1989; 52(9): 96-100. (in Russian)

13. Badalyan L.O., Temin P.A., Arkhipov B.A., Zavadenko N.N. Genetic registry and clinical examination of patients with progressive Duchenne muscular dystrophy. Voprosy okhrany materinstva i detstva. 1988; 33(10): 33-9. (in Russian)

14. Hoffman E.P., Brown R.H., Kunkel L.M. Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell. 1987; 51(6): 919-28. DOI: http://doi.org/10.1016/0092-8674(87)90579-4

15. Koenig M., Monaco A.P., Kunkel L.M. The complete sequence of dystrophin predicts a rod-shaped cytoskeletal protein. Cell. 1988; 53(2): 219-28. DOI: http://doi.org/10.1016/0092-8674(88)90383-2

16. Chukhrova A.L., Malygina N.A., Polyakov A.V., Zaytseva S.P., Sit-nikov V.F., Dadali E.L., et al. Deletions screening in patients with Duchenne muscular dystrophy using the method of polymerase chain reaction. Tsitologiya igenetika. 1994; 28(4): 80-4. (in Russian)

17. Zotova E.D., Reshetov D.A., Zhernovkov V.E., Vlodavets D.V., Dimitrieva T.V., Deykin A.V. Analysis of phenotype expressions of deletions in the dystrophin gene in terms of efficiency of exon skipping as a method for treatment of hereditary dystrophinopathies. VestnikRGMU. 2016; (3): 23-9. (in Russian)

18. Aartsma-Rus A., Ginjaar I.B., Bushby K. The importance of genetic diagnosis for Duchenne muscular dystrophy. J. Med. Genet. 2016; 53(3): 145-51. DOI: http://doi.org/10.1136/ jmedgenet-2015-103387

19. Badalyan L.O., Temin P.A., Zavadenko N.N., Voloshina T.G., Kry-lova L.N., Lysov V.L. Autosomal-recessive form of pseudohypertrophic progressive muscular dystrophy in children. Voprosy okhrany materinstva i detstva. 1990; 35(4): 72-5. (in Russian)

20. Badalyan L.O., Temin P.A., Kalinin V.A., Arkhipov B.A., Zavadenko N.N., Voloshina T.G., et al. Proximal muscular dystrophy with contractures and malignant course - the variant of Emery-Dreifuss disease? Zhurnal nevropatologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 1990; 90(3): 52-6. (in Russian)

21. Straub V., Murphya A., Udd B. 229th ENMC international workshop: Limb girdle muscular dystrophies - nomenclature and reformed classification. Neuromuscul. Disord. 2018; 28(8): 702-10. DOI: http://doi.org/10.1016/j.nmd.2018.05.007