CC BY
59
раздел ХИМИЯ
ББК 24.2 УДК 547+541.128
КВАНТОВОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕОМЕТРИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ ЛИНКОМИЦИНА
Хамидуллина А.С., Вакулин И.В., Шепелевич И.С.,
Талипов Р.Ф., Гадомский Т. Я.
В приближении RHF/3-21G(d), а также с использованием полу эмпирических методов АМ1, MNDO, РМ3 рассчитано геометрическое строение линкомицина в газовой фазе. Методом изодесмических реакций вычислена энтальпия образования. Показано, что метод MNDO наилучшим образом воспроизводит результаты расчета в базисном наборе RHF/3-21G(d).
1. Введение.
Актуальными вопросами супрамолекулярной химии, на сегодняшний день, являются исследование органических молекул, которые могут образовытать комплексные соединения по типу «гость-хозяин». Эти слабые взаимодействия играют важную роль в биохимических процессах, таких как ферментативные реакции, транспорт веществ в организме, процессы1 репликации ДНК и др. [1].
В основе этих процессов лежит образование комплексов органических и неорганических молекул между собой без изменения валентных структур взаимодействующих соединений. Особенностью образования подобных комплексов является наличие механизмов узнавания, что обуславливает высокую специфичность для молекул-партнеров. Исследование комплексов, образующихся по типу «гость-хозяин» позволяет точнее определить механизмы действия биологически-активных веществ в организме [2,3]. Следует отметить, что огромное число биологически активных соединений, выщеляемых из растительного и биологического сыфья, также принадлежит к макромолекулам[4].
Одним из пер с пективных органиче ских лигандов является а -метил-6,8-дигидрокси-6-[1-метил-4-пропил-2-пирролидинкарбоксиамидо]-1^-эритро-0-галактопиранозида гидрохлорид или линкомицин (I), который широко применяется в медицине в качестве антибиотика, активного по отношению к грамположительным микробам [5].
Рис.1. Строение линкомицина.
Молекула линкомицина (I) содержит такие структурные единицы, как пиранозидное кольцо (О-галактоза) с тремя гидроксигруппами и пирролидиновый цикл, соединенные между собой пептидной связью. Для образования водородной связи в молекуле линкомицина могут быть доступны атомы азота пирролидинового цикла и аминогруппы, и
Хамидуллина Альбина Салимьяновна - аспирант 11-го года обучения химического факультета БашГУ Вакулин Ив ан Валентинович - докторант кафедры биоорганической химии химического факультета БашГУ Шепелевич Игорь Станиславович - к.х.н., доцент кафедры биоорганической химии химического факультета БашГУ Талипов Рифкат Фаатович - д.х.н., профессор; проректор по научной работе, зав едующий кафедрой биоорганической химии химического факультета БашГУ
Гадомский Тарас Ярослав ович - аспирант 111-го года обучения химического факультета БашГУ
Вестник Башкирского университета. 2004. №4.
21
атомы кислорода пиранозидного кольца и гидроксигрупп. Судя по строению молекуле линкомицина допустимо образование псевдополости, ограниченной пиранозидным кольцом, пирролидиновыш циклом и плоскостью, в которой расположена амидная группа. При этом указанные фрагменты могут изменять взаимное расположение друг относительно друга, что обеспечивает необходимую «подстройку» под реакционный центр «гостя». Изучение указанных особенностей строения молекулы линкомицина экспериментальными методами представляется сложной задачей. Однако, легко может быггь осуществлено путем квантовохимических расчетов. При этом для изучения подвижности фрагментов молекулы линкомицина друг относительно друга, размера псевдополости доступной для образования комплексов с органическими соединениями необходимо рассмотрение поверхности потенциальной энергии, путем проведения конформационного анализа.
В данной работе нами рассмотрена возможность проведения конформационного анализа в полуэмпириче-ских расчетах, в связи с тем что неэмпирические методы требуют значительных затрат машинного времени и дают при этом сравнимые по точности результаты.
2. Методика пров едения расчетов .
Имеются многочисленные примеры расчета биоорганических молекул с использованием полуэмпириче-ских методов [6]. Квантовохимические расчеты проводились в программах: HyperChem, Морас 97 и PC-Gamess v6.1, с использованием базисного набора RHF/3-21G и полуэмпирических методов в параметризации MNDO, АМ1, PM3.
Для облегчения задания z-матрицы пробная геометрия предварительно строилась в программе Hyper Chem с помощью автоматического построителя моделей. Поиск оптимальной геометрии полуэмпирическими методами проводилась в программе Морас 97 с применением процедуры BFGS с повышенной точностью.
При нахождении оптимальной геометрии в методе RHF/3-21G(d) использовалась программа PC-Gamess v6.1. Для пробной геометрии предварительно рассчитывалась матрица вторык производных энергии по степеням свободы (Hessian), которая в последующем использовалась для нахождения оптимальной геометрии.
Выбор полуэмпирического метода для последующих исследований проводился путем сравнения расчетных данных геометрического строения и энтальпии образования линкомицина.
3. Обсуждение результатов .
Нами были рассчитаны энтальпии образования линкомицина в полуэмпирических методах (АМ1, MNDO, PM3) и в неэмпирическом приближении RHF/3-21G(d). В последнем случае для нахождения энтальпии образования использовался метод изодесмических реакций [7]. Значение энтальпии образования соединения (I) рассчитывалось с поправкой на энергию нулевых колебаний (ZPE). В качестве реакции разложения линкомицина рассматривалась следующая схема:
C18H34N2O6S + 3NH3 + H2S +H2O + 24CH4 -► 14C2H6 + 5CH3NH2 + 6CH3OH +CH2O + 2CH3SH
Энтальпия образования линкомицина находилась по уравнению (1):
A Hf298= A Hf(I) + ZPE (1)
где:
A Hf(I) = 14* A Hf(C2H6) + 5* A Hf(CH3NH2) + 6* A ЩСН3ОН) + A Hf(CH20) + 2* A Hf(CH3SH) -3* A HKNH3) - A Hf(H2S) - A Hf(H20) - 24* A HKCH4) - 2626*E°tot (2)
E°tot=14*E°tot(C2H6) + 5*E°to,(CH3NH2) + 6*E°tot(CH30H) + E°tot(CH20) + 2*E°tot(CH3SH) - 3*E°tot(NH3) -E°tot(H2S) - E°tot(H20) - 24*E°to,(CH4) - E°tot(I) (3)
ZPE=14*ZPE(C2H6) + 5*ZPE(CH3NH2) + 6*ZPE(CH30H) + ZPE(CH20) + 2*ZPE(CH3SH) -3*ZPE(NH3) - ZPE(H2S) - ZPE(H20) - 24*ZPE(CH4) - ZPE(I) (4)
Таблица 1
Значения энтальпий образования, расчетные значения полных энергий и энергий нулевых колебаний использованных соединений
Соединения A Hf298 кДж/моль E0 а.е ZPE кДж/моль
(I) - -1648,120748 1494,62
NH3 -46,19 -55,858692 91,06
H2S -20,15 -396,819022 43,00
H2O -241,81 -75,463166 57,17
C H -U -74,85 -39,976876 126,03
C2H6 -84,67 -78,793809 210,17
ch3nh2 -28,03 -94,665189 174,17
CH2O -115,90 -113,206760 76,08
CH3OH -238,57 -114,396148 143,06
CH3SH -22,97 -435,629369 129,15
Расчетные значения энтальпий образования, выгчисленныге в различных методах представлены в табл. 2.
Таблица 2
Абсолютная ошибка (АО) энтальпии образования молекулы линкомицина в полуэмпирических приближе-________________________________ниях относительно КНР/3-2Ш(\).___________________________
Методы AM1 MNDO PM3
A H, кДж/моль -1234,7 -1088,3 -1104,2
АО 252,0 (25,6%) 106,0 (10,8%) 122,0 (12,4%)
Значение энтальпии образования во всех полуэмпирических методах оказывается заниженным по сравнению с данными неэмпирических расчетов, при этом наименьшее отклонение дает метод ММОО; отклонение составляет -106 кДж/моль или 10,8%
Ошибки расчета геометрических параметров молекулы линкомицина в полуэмпирических методах относительно приближения КНР/3-2Ш(\) представлены в табл. 3.
Таблица 3
Средняя абсолютная ошибка (САО) расчета длин связей, валентных углов и диэдральных углов молекулы линкомицина в полуэмпирических приближениях относительно КНР/3-2Ш(\).
Метод AM1 MNDO PM3
Длина связи, А° 0,028 (2,4%) 0,034 (2,7%) 0,028 (2,3%)
Валентный угол,0 1,7 (1,6%) 2,8 (2,5%) 2,9 (2,9%)
Диэдральный угол,0 51,4 (3,8%) 34,4 (3,4%) 48,7 (6,9%)
Практически все полуэмпирические методы в той или иной степени завышают значения длин связей, валентных углов и диэдральных углов. Метод ММОО наиболее точно отражает геометрическое строение молекулы линкомицина, особенно, взаимное расположение фрагментов, которое численно выражается значениями диэдральных углов.
Таким образом, для последующего конформационного анализа с целью детального описания поверхности потенциальной энергии целью, нами использовался метод ММОО.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы. Новосибирск: Наука, 1998. 334с.
2. Майстренко В.Н., Гусаков В.Н., Сангалов Е.Ю.// ЖАХ. 1995. Т.50. Вып.6.С.1-7.
3. Майстренко В.Н., Гусаков В.Н., Русаков И.А., Муринов Ю.И., Толстиков Г.А.//Докл. РАН. 1994. Т.335.
Вып.3. С.339-331.
4. Химия комплексов «гость-хозяин». Синтез, структуры и применения / Под ред. Ф.Фегтле, Э.Вебера. М.:
Мир, 1988, 511с.
5. Гусаков В.Н., Майстренко В.Н., Сафиуллин Р.Р.// ЖОХ. 2001. Т.71 Вып.8 С. 1382-1386.
6. A. J. Mulholland, W. G. Richards А model of the condensation step in the citrate synthase reaction //J. Mol.
Struct. (Theochem). - 1998. -№. - 427. - P.175-184.
7. Hehre W.J., Radom L., Schleyer P. V. R., Pople J. А. Ab initio Molecular Orbital Theory, Wiley-Interscience, New-York, 1985
Поступила в редакцию 14.04.04 г.
